賀智杰，蔡青云

作者單位：1信陽市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河南 信陽464000；

2駐馬店市中心醫(yī)院急診科，河南 駐馬店463000

高血壓腦出血（HICH）引起的致殘率和病死率較高，是影響高血壓病人預(yù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥。血腫塊可壓迫局部腦組織，造成繼發(fā)性腦組織水腫。早期血腫擴(kuò)大是引起病情加重、預(yù)后不良的重要原因之一［1］。目前臨床對于HICH 早期血壓控制治療尚存在著一定的爭議。傳統(tǒng)觀點(diǎn)反對積極降壓，認(rèn)為HICH 發(fā)生后早期血壓升高是機(jī)體的保護(hù)性自我調(diào)節(jié)機(jī)制，降低血壓可降低腦灌注壓，加重血腫周圍腦組織缺血性損傷。而腦組織缺血狀態(tài)下可釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，加重腦組織水腫而致顱內(nèi)壓升高［2］。有研究認(rèn)為，HICH 發(fā)生后早期血腫擴(kuò)大與血壓密切相關(guān)，尤其是發(fā)病6 h 內(nèi)血壓值較高，并存在著大幅度波動［3］。而血腫擴(kuò)大可加劇腦組織水腫，血腫本身還可釋放大量的毒性代謝產(chǎn)物，進(jìn)一步加重腦組織損傷。對HICH 病人進(jìn)行早期強(qiáng)化降壓治療可有效阻止血腫擴(kuò)大，減輕神經(jīng)功能損傷［4］，但其作用機(jī)制尚不十分明確。而目前的研究普遍認(rèn)為，HICH病人血腫擴(kuò)大及神經(jīng)功能損害可能與機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)顯著相關(guān)。vWF 是由內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞合成的炎性因子，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)血小板異常黏附、聚集，促進(jìn)血栓前狀態(tài)形成［5］。NF-κB 是機(jī)體炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用［6］。HMGB-1 是一種DNA 結(jié)合蛋白，在炎性因子的作用下大量分泌，通過多種途徑激活炎癥反應(yīng)，加重腦組織損傷［7］。CRP 是急性時相反應(yīng)蛋白，可靈敏反映機(jī)體炎癥狀態(tài)［8］。本研究旨在探討強(qiáng)化降壓與常規(guī)降壓治療對HICH 病人神經(jīng)功能、炎癥反應(yīng)及預(yù)后的影響，為HICH 臨床治療及療效和預(yù)后的評價(jià)提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016 年3 月至2019 年3 月信陽市中心醫(yī)院收治的HICH 病人108 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HICH 病人的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1996 年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（2）HICH 病人在起病后6 h 內(nèi)入院，經(jīng)頭顱CT、磁共振成像（MRI）檢查，確診為幕上出血，且出血量15～30 mL；（3）病人入院時收縮壓150～220 mmHg；（4）且病人或其近親屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分<5 分；（2）惡性腫瘤病人；（3）顱內(nèi)動脈瘤破裂、腦梗死、顱腦外傷；（4）凝血功能障礙；（5）伴有活動性上消化道出血疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為強(qiáng)化組和常規(guī)組各54 例。強(qiáng)化組，年齡（65.0±8.3）歲，范圍為52～83歲；男30例、女24例；病人幕上出血量（23.0±4.1）mL，范圍為15～30 mL；入院病人收縮壓（186.9±8.2）mL。常規(guī)組，年齡（63.8±9.6）歲，范圍為50～82 歲；男28 例、女26 例；病人幕上出血量（22.4±4.8）mL，范圍為15～30 mL；入院病人收縮壓（188.2±7.0）mL。兩組病人的年齡、性別、出血量、入院時收縮壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療方法強(qiáng)化組采用早期強(qiáng)化降血壓治療，首選靜脈泵注烏拉地爾，對血壓難以控制者依次改用尼卡地平、硝普鈉，在3 h 內(nèi)將收縮壓降至140 mmHg 以下，急性期過后可改用長效口服降壓藥或維持120～140 mmHg至發(fā)病后1周，避免血壓劇烈波動。常規(guī)組對收縮壓<180 mmHg，平均動脈壓<130 mmHg 者不予積極降壓，首先嚴(yán)密監(jiān)測，給予止血、吸氧、保持安靜等治療。對收縮壓≥180 mmHg 或平均動脈壓≥130 mmHg 者，靜脈泵注烏拉地爾，對血壓難以控制者依次改用尼卡地平、硝普鈉，進(jìn)行緩慢降壓，在第1個24 h內(nèi)血壓降幅不超過20%，目標(biāo)降壓為收縮壓160～180 mmHg，平均動脈壓100～130 mmHg。所有病人在發(fā)病后6 h 內(nèi)無腦疝跡象及明顯占位效應(yīng)者不予甘露醇。

1.3 觀察指標(biāo)及檢查方法檢測對比兩組病人的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評分。恢復(fù)良好：恢復(fù)正常生活，盡管有輕度缺陷（5 分）；輕度殘疾但可獨(dú)立生活；能在保護(hù)下工作（4 分）。重度殘疾：清醒、殘疾，日常生活需要照料（3 分）。植物生存：僅有最小反應(yīng)（如隨著睡眠/清醒周期，眼睛能睜開）（2 分）。死亡（1 分）。5 分和4 分的病人為恢復(fù)良好。治療前后的血漿血管性假血友病因子（vWF）、核因子-κB（NF-κB）、高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腦水腫體積變化。分別于治療前、治療7 d后抽取病人外周靜脈血，血標(biāo)本以轉(zhuǎn)速3 500 r/min、離心半徑12 cm、離心時間10 min 分離血清，凍存于?70 ℃超低溫冰箱，統(tǒng)一檢測vWF、NF-κB、HMGB-1、CRP 水平，檢測方法：雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，檢測儀器：芬蘭雷勃MK3 型全自動酶標(biāo)儀，試劑盒生產(chǎn)廠家：上海酶聯(lián)生物技術(shù)有限公司。分別于治療3 d、治療7 d、治療14 d 時進(jìn)行顱腦CT 掃描，觀察腦水腫體積的變化，檢測儀器：德國西門子SO?MATOM Force螺旋CT。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，應(yīng)用成組t檢驗(yàn)分析兩組間差異，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析；應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料的組間差異。P<0.05說明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人的NIHSS 評分變化隨著治療時間的延長，兩組病人的NIHSS 評分均呈逐漸降低的趨勢，而重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，F(xiàn)組間=5.584、F時間=19.664、F交互=8.520，均P<0.001，表明治療時間與降壓方案存在交互作用，而時間因素對病人NIHSS 評分變化的作用隨降壓方案的不同而差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療7 d、14 d 時刻，強(qiáng)化組病人的NIHSS評分均低于對應(yīng)時間點(diǎn)的常規(guī)組（P<0.05），見表1。

表1 兩組高血壓腦出血病人的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分變化/（分，± s）

表1 兩組高血壓腦出血病人的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分變化/（分，± s）

注：①與同組治療前比較，P<0.05。②與同組治療7 d 比較，P<0.05。

治療14 d 5.08±1.30①②3.89±1.04①②5.25<0.001組別常規(guī)組強(qiáng)化組t值P值例數(shù)54 54治療前15.20±4.81 14.63±4.25 0.65 0.515治療7 d 7.64±2.39①6.11±2.50①3.25 0.002

2.2 兩組病人的腦水腫體積變化兩組病人腦水腫體積均呈先升高后降低趨勢，而重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，F(xiàn)組間=6.201、F時間=22.504、F交互=11.395，均P<0.001，表明治療時間與降壓方案存在交互作用，而時間因素對腦水腫體積變化的作用隨降壓方案的不同而差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療7 d 時，兩組病人的腦水腫體積較治療3 d 時均有所增大，在治療14 d 時，兩組病人的腦水腫體積均顯著縮?。≒<0.05），且強(qiáng)化組的腦水腫體積均小于常規(guī)組（均P<0.05），見表2。

表2 兩組高血壓腦出血病人的腦水腫體積變化/（mL，± s）

表2 兩組高血壓腦出血病人的腦水腫體積變化/（mL，± s）

注：①與同組治療3 d比較，P<0.05。②與同組治療7 d比較，P<0.05。

治療14 d 11.66±4.10①②9.30±3.75①②3.12 0.002組別常規(guī)組強(qiáng)化組t值P值例數(shù)54 54治療3 d 22.50±4.85 19.64±5.52 2.86 0.005治療7 d 30.20±5.84①27.55±6.20①2.29 0.024

2.3 兩組病人的治療前后的各炎癥反應(yīng)因子比較治療前，兩組病人的血漿vWF、NF-κB、HMGB-1、CRP 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療7 d后，強(qiáng)化組的血漿vWF、NF-κB、HMGB-1、CRP 水平均低于常規(guī)組（P<0.05），且強(qiáng)化組各指標(biāo)變化更為顯著（P<0.05），見表3。

表3 兩組高血壓腦出血病人的治療前后的各炎癥反應(yīng)因子比較/± s

表3 兩組高血壓腦出血病人的治療前后的各炎癥反應(yīng)因子比較/± s

注：vWF為血管性假血友病因子，NF-κB為核因子-κB，HMGB-1為高遷移率族蛋白-1，CRP為C反應(yīng)蛋白。①與同組治療前比較，P<0.05。

組別常規(guī)組強(qiáng)化組t值P值組別常規(guī)組強(qiáng)化組t值P值vWF/（μg/L）治療前197.2±31.3 200.6±29.5 0.58 0.563 HMGB-1/（mg/L）治療前7.18±1.90 7.36±1.85 0.50 0.619 NF-κB/（μg/L）治療前1 238.1±188.7 1 266.5±208.4 0.74 0.460 CRP/（mg/L）治療前26.8±7.0 27.5±6.3 0.55 0.586治療前后差值311.6±53.0 415.4±78.1 8.08<0.001治療前后差值17.3±1.8 20.3±2.1 7.97<0.001例數(shù)54 54治療7 d 115.0±19.4①96.3±14.2①5.72<0.001治療7 d 926.5±143.0①851.1±133.2①2.84 0.005治療7 d 2.33±0.86①1.64±0.62①4.78<0.001治療前后差值82.2±12.7 104.3±18.0 7.37<0.001治療前后差值4.85±1.29 5.72±1.33 3.45 0.001治療7 d 9.5±2.8①7.2±2.1①4.83<0.001

2.4 兩組病人預(yù)后比較治療3 個月后，強(qiáng)化組病人的預(yù)后良好率高于常規(guī)組的（P<0.05），見表4。

表4 兩組高血壓腦出血病人格拉斯哥預(yù)后量表評分比較

3 討論

HICH 是臨床常見的危急重癥之一，長期高血壓狀態(tài)下腦動脈管壁硬化、變薄，彈性下降，當(dāng)血壓急劇升高時可導(dǎo)致腦破裂、出血。血腫占位效應(yīng)導(dǎo)致腦組織繼發(fā)性損傷，血腫擴(kuò)大往往預(yù)示著HICH病人預(yù)后不良［10］。目前臨床對于HICH 發(fā)生后血腫擴(kuò)大的機(jī)制并不肯定，可能與多重因素有關(guān)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血腫擴(kuò)大與血壓關(guān)系密切相關(guān)，建議在發(fā)病早期進(jìn)行有效的降壓治療，但對降壓治療目標(biāo)尚未達(dá)成統(tǒng)一意見［11］。有研究認(rèn)為，HICH 急性期機(jī)體血壓調(diào)節(jié)機(jī)制失控，血壓升高的原因比較復(fù)雜，并不是由顱內(nèi)壓升高這一單一因素引起，應(yīng)激反應(yīng)、尿潴留等也可能引起血壓升高［12］。過度降低血壓可導(dǎo)致腦灌注壓降低，加重腦組織缺血而引起水腫，建議降壓目標(biāo)為收縮壓160～180 mmHg，平均動脈壓100～130 mmHg［13］。也有學(xué)者提出，血壓劇烈波動可損傷血管內(nèi)皮、破壞血腦屏障，甚至可能引起再出血或持續(xù)出血，導(dǎo)致HICH 進(jìn)行性發(fā)展，最終導(dǎo)致病人死亡，因此建議在短時間內(nèi)將收縮壓下降至140 mmHg以下，并維持120～140 mmHg［14］。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療時間與降壓方案存在交互作用，而時間因素對病人NIHSS 評分變化的作用隨降壓方案的不同而差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在治療7 d、14 d 時刻，采用強(qiáng)化降壓治療者的NIHSS 評分均低于對應(yīng)時間點(diǎn)的采用常規(guī)降壓治療者，提示HICH 早期采用強(qiáng)化降壓治療可更好地促進(jìn)病人神經(jīng)功能恢復(fù)。與王鋒等［15］的研究結(jié)果基本一致?？赡苡捎谘杆俳祲嚎蓽p少血管內(nèi)壓力，防止原破裂血管持續(xù)出血或再出血，更快地阻止病情進(jìn)展。血腫的占位效應(yīng)可導(dǎo)致其周圍的腦組織發(fā)生水腫、壞死，增加繼發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)。因此可以認(rèn)為腦水腫的是腦出血后最嚴(yán)重的二次損傷，也是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要原因［16］。本研究還發(fā)現(xiàn)，時間因素對腦水腫體積變化的作用隨降壓方案的不同而差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療7 d 時兩組病人的腦水腫體積較治療3 d 時均有所增大，在治療14 d 時刻，兩組病人的腦水腫體積均顯著縮小，采用強(qiáng)化降壓治療者的腦水腫體積小于采用常規(guī)降壓治療者。這一結(jié)果提示，在腦出血早期腦水腫逐漸加重，隨著治療后病情的控制，水腫程度逐漸減輕。HICH 早期采用強(qiáng)化降壓治療可更好地阻止腦水腫體積擴(kuò)大，并促進(jìn)腦水腫減輕。鐘國富等［5］的研究也得到了類似的結(jié)論，這可能與強(qiáng)化降壓治療可阻止血腫擴(kuò)大、阻斷血腫占位效應(yīng)。

另外，已有研究發(fā)現(xiàn)，HICH 發(fā)生后的神經(jīng)功能損傷與局部炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮受損有關(guān)［17］。血壓升高，尤其是收縮壓升高，易致ICH 后血腫面積擴(kuò)大，加重神經(jīng)功能損傷程度。vWF 可反映血管損傷中程度，NF-κB 可參與炎癥反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等，兩者在腦出血發(fā)生中起重要參與作用［18］。多項(xiàng)研究顯示，HMGB-1、CRP對急性腦出血病人炎癥反應(yīng)和腦組織水腫的發(fā)生和發(fā)展起著重要的作用［19-20］。本研究中采用強(qiáng)化降壓治療者治療7 d 后的血漿vWF、NF-κB、HMGB-1、CRP 水平均低于采用常規(guī)降壓治療者，且治療后改善程度明顯高于常規(guī)降壓者，而治療后隨訪3個月發(fā)現(xiàn)，采用強(qiáng)化降壓治療者的預(yù)后良好率高于采用常規(guī)降壓治療者，提示HICH 病人早期采用強(qiáng)化降壓治療更有助于減輕炎癥反應(yīng)程度并改善預(yù)后，與何曉飛等［21］、章陳晨［22］的研究結(jié)果基本一致，這可能與強(qiáng)化降壓治療可通過阻斷經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑而減少炎性因子釋放，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，防止發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，從而更好地減輕腦水腫程度、保護(hù)神經(jīng)功能有關(guān)。

綜上所述，幕上少量出血的HICH 病人早期采用強(qiáng)化降壓治療對于減輕腦水腫程度、促進(jìn)病人神經(jīng)功能恢復(fù)、改善預(yù)后具有一定的積極意義。