孫正陽

哈藥集團有限公司產(chǎn)品立項部

魏利軍＊

哈藥集團有限公司產(chǎn)品立項部

陳歡

哈藥集團有限公司產(chǎn)品立項部

《藥品管理法》自1984年9月20日發(fā)布以來，經(jīng)過2013年和2015年2次修正，2001年和2019年2次修訂，現(xiàn)行《藥品管理法》于2019年12月1日正式實施。新修訂《藥品管理法》基于激勵國內藥品研發(fā)、規(guī)范制藥行業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營活動、強化藥品監(jiān)督管理、促進藥品產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展、維護公眾健康權益的頂層設計。以符合我國國情為前提，借鑒國內外藥品管理監(jiān)督有益經(jīng)驗，在理念和體制、制度和系統(tǒng)、機制和方式、戰(zhàn)略和文化等方面改革創(chuàng)新，堅持科學發(fā)展[1]。2020年和2021年，新藥品管理法對制藥行業(yè)帶來的影響已逐步顯現(xiàn)。藥品注冊管理制度的優(yōu)化，激發(fā)了國內藥品研發(fā)熱情；藥品質量管理制度的強化，提升了藥品質量水平；專利鏈接制度體系的建立，加強了藥品知識產(chǎn)權的保護；上市許可制度的確立，促進了藥品研發(fā)、生產(chǎn)資源的流轉。本文將以制藥行業(yè)從業(yè)者視角，總結歸納新修訂《藥品管理法》實施以來國內醫(yī)藥行業(yè)的變化。

一、藥品注冊監(jiān)管的變化

2019年12月新修訂《藥品管理法》實施以來，國家藥品監(jiān)督管理局著力完善藥品審評審批工作制度，新修訂了《藥品注冊管理辦法》，推進了審評審批制度改革，完成了審評審批流程的全面優(yōu)化。以臨床價值為導向，滿足日益提升的醫(yī)療需求為目標，構建了新的藥品注冊分類；優(yōu)化了監(jiān)管流程、提高監(jiān)管效率；明確了審評時限；將審評、核查及檢驗工作由原來的“串行”改變?yōu)椤安⑿小?；設立突破性治療、附條件批準、優(yōu)先審評審批、特別審批4個快速通道；確定了原料藥、藥用輔料和藥包材（即原輔包）的關聯(lián)審評政策。使國內藥品注冊管理，從制度到流程都有了較大的突破。

（一）國內藥品研發(fā)的變化

由圖1所示，自新修訂《藥品管理法》實施以來，國內藥品注冊申請數(shù)量大幅提升，2020年藥品注冊申請共計10247件，較上年同比增長26.87%。2021年藥品注冊申請達到11497件，較上年同比增長12.20%；其中，2021年化藥8147件，較上年同比增長3.38%；2021年生物制品2006件，較上年同比增長7.39%；中藥申請大幅上升，達到1317件，較上年同比增長179.03%。

圖1 2017～2021年藥品注冊申請數(shù)量

如圖2所示，近2年新藥申報數(shù)量也迅速增加，2020年較2019年化藥新藥申報數(shù)量增加47.85%；2021年較2020年增長58.09%；其中化藥1類同比增長56.10%；化藥2類（改良型新藥）同比增長65.77%。

圖2 2019～2021年化藥新藥申報同期對比

如圖3所示，在生物藥方面，2019～2021年新生物制品申報數(shù)量迅速增長，2021年較2019年總體增幅達到236.54%，其中治療用生物制品從2019年的194件增長到2021年的675件。預防用生物制品數(shù)量變化較小。

圖3 2019～2021年生物藥新藥申報數(shù)量

如圖4所示，2021年中藥新藥申報數(shù)量增長較快，新中藥申報數(shù)量從2019年的18件增長到2021年的62件，改良型中藥2021年無新申報。

圖4 2019～2021年中藥新藥申報數(shù)量

如圖5所示，在一致性評價方面：2021年一致性評價申報共計888件，較2020年的915件略有下降。而隨著一致性評價審評的加速，2021年共計已過審評1142件，相較于2020年（550件）和2019年（287件）大幅增加。

圖5 2019～2021年一致性評價申報情況

綜上，在新修訂《藥品管理法》及配套政策的支持下，我國醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)活力較好，在新藥申報方面2020年至2021年均有大幅增加。

（二）“加速通道”制度

新修訂《藥品管理法》及《藥品注冊管理辦法》在加速審批相關制度上作了較大的調整，鼓勵研究和創(chuàng)新藥、鼓勵兒童用藥的研制和創(chuàng)新、鼓勵短缺藥品的研制和生產(chǎn)，新增了突破性治療藥物和附條件批準兩條程序，調整了優(yōu)先納入范圍，明確了審評時限。突出了鼓勵“具有臨床價值”藥品開發(fā)，早期介入，有效溝通，并確定在提出上市許可申請時可一并提出優(yōu)先審評申請。

加速通道包括突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批、特別審批。新的優(yōu)先審評審批程序中將審評時限確定為130日，將臨床急需、境外已上市而境內未上市罕見病藥品的審評時限確定為70日；在審評階段，可在溝通交流確認后補充提交技術資料，核查、檢驗以及通用名稱核準等程序一并予以優(yōu)先安排。見表1。

表1 加速通道適用范圍、適用階段及政策優(yōu)勢

我國的藥品加速通道立足于國情，又參考國際藥品快速注冊制度經(jīng)驗。在國際上，美國FDA最早在1983年開始使用孤兒藥法案，用來鼓勵、加速罕見病的上市，在1988年啟動了快速通道機制以加速藥物臨床評估進程，而后在1992年和2012年分別設立了加速審批路徑和突破性療法認證。美國FDA在罕見病、嚴重疾病的治療藥物和治療方法的快速審批方面都具有成熟的經(jīng)驗。在國內，2005年發(fā)布實施了針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急所需藥品加快審評審批的程序，后續(xù)在

2016年對優(yōu)先審評審批的范圍、程序和工作要求作出規(guī)定，而2017年和2018年分別對創(chuàng)新藥、臨床急需的境外藥品的優(yōu)先審評審批制定了相應的工作程序；在新修訂的《藥品管理法》中積極借鑒了美國FDA突破性療法認證程序，延續(xù)了我國原有的藥品特別審批程序，優(yōu)化調整了優(yōu)先審評審批程序。與美國FDA的快速通道政策相比，主要有4點差異：①在通道數(shù)量上：我國的藥品加快上市注冊程序未單獨設立快速通道。②在納入程序上：我國附條件批準程序中監(jiān)管部門會對試驗設計及所附條件等進行技術指導，而美國FDA的加速審批無資格認定程序。③在提出時間上：我國突破性治療是在藥品臨床試驗獲得批準后提出，而美國FDA的突破性療法可在提交臨床試驗申請的同時提交，也可在之后提交。④在適用范圍上：在各項加速審評通道的適用范圍上有差異，使其更貼近我國的臨床需求、患者自身特點、流行病學情況以及藥品監(jiān)管的需要[2]。

在快速通道下審評審批的藥品上市周期大幅縮減，首個國產(chǎn)口服酪氨酸激酶（BTK）抑制劑藥物奧布替尼片，是用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）的1類新藥，在2020年3月提交新藥注冊申請，在優(yōu)先審評通道下歷時9個月，即在2020年12月獲批生產(chǎn)。同樣，用于治療攜帶FLT3突變的復發(fā)性或難治性急性髓性白血?。ˋML）成人患者的富馬酸吉瑞替尼片在2020年4月提交新藥申請（NDA）進口申請，在優(yōu)先審評通道下，也是歷時9個月在2021年1月獲批進口。由此可見，加速通道的政策大大提高了重大疾病、罕見病藥物的上市速度。

（三）臨床試驗指南逐步與國際接軌

新修訂《藥品管理法》及《新藥品注冊管理辦法》實施后，國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)出臺了數(shù)十個關于藥物和醫(yī)療器械的臨床試驗的指導原則和規(guī)范。涵蓋了化藥、生物藥、中藥和醫(yī)療器械等產(chǎn)品類別，涉及腫瘤、皮膚和尿路感染、脂質代謝紊亂等多種疾病，覆蓋到臨床設計及臨床試驗管理等多個環(huán)節(jié)。此外，還出臺了多個生物類似物品種臨床試驗指導原則。

隨著國內的臨床試驗指南及指導原則逐步與國際接軌，我國制藥企業(yè)在藥品臨床試驗及注冊技術要求的理解方面逐步貼近國際化要求，提高國內藥品向國際拓展的成功率，為中國制藥企業(yè)向跨國藥企邁進打下堅實的基礎[3]。使得國內外臨床試驗數(shù)據(jù)能夠無障礙橋接，為國外已獲批的新藥快速進入中國打下基礎。而國際型藥企的研發(fā)模式和研發(fā)經(jīng)驗在國內可得到有效的橋接，進一步強化創(chuàng)新合作，并有意愿將更多的新藥開發(fā)工作在我國進行，更有利于創(chuàng)新藥在國內的落地。

知屋漏者在宇下，作為制藥行業(yè)從業(yè)者，筆者在藥品研發(fā)過程中仍會遇到如有些國外已上市的非處方藥品無法以國內現(xiàn)行藥品注冊路徑進行申報的情況，也希望未來藥品監(jiān)管部門能夠推進相應技術指導原則的落實，以期將更多的具有確切療效的非處方藥品引入國內。

（四）審評審批信息公開管理

新修訂《藥品管理法》要求批準上市藥品的審評結論和依據(jù)應當依法公開，接受社會監(jiān)督。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在2020年12月31日發(fā)布的《藥品審評審批信息公開管理辦法》，已于2021年6月1日開始實施。該辦法明確了受理信息、審評審批信息、審評審批結果信息、臨床試驗基本信息、技術審評報告、藥品說明書、原輔包信息以及申請人反饋，以及審評過程中匯總的共性問題等的公開范圍。此項政策的出臺提高了藥品審評審批工作的透明度，使得藥品監(jiān)管部門對藥品注冊申請人的引導作用得到提高，并可及時消除因技術評價標準不明確、指導原則未規(guī)定而產(chǎn)生的共性問題、疑難問題的不利影響。

（五）逐步構建“三結合”中藥審評證據(jù)體系

2021年6月24日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關于實施中國藥品監(jiān)管科學行動計劃第二批重點項目的通知》[4]，將加快推進中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗、臨床試驗三結合審評證據(jù)體系的構建納入重點項目，從根本上解決中藥臨床療效評價的難題，從而大幅提升中藥審評審批速度，在這樣政策利好的情況下，2021年度中藥新藥申報數(shù)量大幅提升。但由于國內的中藥研發(fā)力度積弱已久，目前中藥新藥的總體申報數(shù)量與化藥和生物藥相比仍有較大的差距，未來增長空間較大。如果未來中藥新藥申報數(shù)量達到目前化藥和生物藥水平，以目前中藥審評審批來看，將會是一個挑戰(zhàn)。

二、具有“中國特色”的藥品質量管理

新修訂《藥品管理法》在立法過程中全面貫徹了藥品安全“四個最嚴”要求。積極借鑒當今國內外藥品監(jiān)管的有益經(jīng)驗，藥品風險管理的最新實踐成果，并立足國情，充分考慮當前我國藥品產(chǎn)業(yè)特點、藥品監(jiān)管體制、社會治理文化等因素。

（一）動態(tài)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(GMP)監(jiān)管取代GMP認證制度

在新修訂《藥品管理法》實施后，國家藥品監(jiān)督管理局加大了對藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營全過程的監(jiān)管力度，以動態(tài)監(jiān)管替代既往的GMP/藥品經(jīng)營質量管理規(guī)范（GSP）等相關認證制度，藥品監(jiān)管工作重點由事前許可向事中、事后監(jiān)管轉變[5]。除許可檢查、常規(guī)檢查和有因檢查等監(jiān)督檢查工作外，針對原輔包的延伸檢查也被納入省級藥監(jiān)部門的檢查范圍，并引入了告誡信制度作為監(jiān)管新措施[6]。制藥企業(yè)在藥品監(jiān)管部門動態(tài)監(jiān)管的影響下，逐步從硬件型驗證向藥品生產(chǎn)全過程的質量控制轉變。

（二）中國特色的藥物警戒制度

新修訂《藥品管理法》提出：“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制?！边@標志著我國正式引入了藥物警戒制度，明確了在藥品上市許可持有人（MAH）制度下，持有人在不良反應監(jiān)測報告與處理、風險識別與評估、上市后安全性研究、藥品安全風險控制等方面所擔負的法律責任。

2021年12月1日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥物警戒質量管理規(guī)范》正式實施[7]，在借鑒國際先進藥物警戒管理經(jīng)驗同時，創(chuàng)新提出了具有中國特色的中藥、民族藥管理要求。同時《藥物警戒檢查指導原則（征求意見稿）》[8]也于當日公開征求意見，作為《藥物警戒質量管理規(guī)范》的重要支撐。該指導原則的出臺，對藥品上市許可人在藥物警戒體系的構建及完善起到了重要指導作用。

由于我國的藥物警戒制度剛剛確立，與國際先進的藥物警戒體系相比，我國的藥物警戒制度處在起步階段。因此，對國外先進理念和措施的借鑒必不可少[4]。在最近2年中，國內制藥企業(yè)積極與藥品監(jiān)管部門、行業(yè)內先驅者等溝通交流，逐步建立符合中國國情的藥物警戒體系[9]。

（三）最嚴格的藥品質量責任管理

新修訂《藥品管理法》首次在信用管理方面引入了聯(lián)合懲戒制度，國家藥品監(jiān)管部門負責建立藥品安全信用檔案，包含記錄許可頒發(fā)、日常監(jiān)督檢查結果、違法行為查處等信息，對有不良信用記錄的增加監(jiān)督檢查頻次，并可按照國家規(guī)定實施聯(lián)合懲戒[10-11]。

新修訂《藥品管理法》還引入了管理者處罰到人的機制，將企業(yè)的主體責任與管理者擔責相結合，綜合運用了警告、罰款、沒收、停產(chǎn)停業(yè)、吊銷許可證、禁止從業(yè)等多種處罰方式，大幅提高處罰力度，并單獨設定了刑事處罰。

三、專利鏈接制度體系的建立

在國內創(chuàng)新藥和仿制藥產(chǎn)業(yè)加速發(fā)展的形勢下，如何做好原研藥品和仿制藥品生產(chǎn)企業(yè)之間的利益關系的平衡、如何在鼓勵創(chuàng)新的前提下避免對專利權的濫用、如何完成符合中國國情的專利鏈接制度的構建，一直是國家藥品監(jiān)督管理局與國家知識產(chǎn)權局對國家藥品監(jiān)管和專利保護政策研究的重要議題。藥品專利鏈接相關法律法規(guī)不斷出臺，中國的專利鏈接制度逐步形成體系。

2021年6月1日，《專利法》修訂案[12]正式施行。修改后的《專利法》規(guī)定了在專利授權過程中的不合理延遲，以及在新藥上市審評審批占用時間的專利期限補償，并對藥品專利糾紛早期解決機制進行規(guī)定，在藥品行政審批與專利保護之間進行了有效鏈接。

專利鏈接相關法規(guī)實施后，使原研藥品專利的作用在現(xiàn)有基礎上得到進一步的發(fā)揮，原研藥企業(yè)也會選擇合理的專利策略進一步延長產(chǎn)品的生命周期。同時，仿制藥立項之初就會對原研藥的專利布局和穩(wěn)定性進行深入研究，以保證項目順利推進。能否通過專利挑戰(zhàn)獲得首仿藥的市場獨占期，以及能否將首仿藥的市場獨占期與集采窗口期有效結合，可能會成為未來化藥仿制藥項目成敗的關鍵。

四、藥品上市許可的變化

新修訂《藥品管理法》確立了藥品上市許可持有人制度，對藥品上市許可持有人的權利、義務、責任進行了明確劃分，從原來只有藥品生產(chǎn)企業(yè)可以進行藥品注冊申請，轉變?yōu)槿〉盟幤纷宰C書的企業(yè)或者藥品研制機構等均可成為藥品上市許可持有人，其他的相關政策也激發(fā)了制藥行業(yè)藥品開發(fā)的積極性。

（一）激活批準文號內涵價值

新修訂《藥品管理法》明確了經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準，藥品上市許可持有人可以轉讓藥品上市許可（藥品批準文號），改變了以往只能技術轉讓，無法進行批準文號轉讓的情況。這促進了藥品上市許可在市場上流轉，持有人為其付出的時間、資金、技術、智慧，乃至藥品監(jiān)管部門的審評審批工作成果等也可以通過市場流轉實現(xiàn)其價值。

（二）上市許可、生產(chǎn)許可分離，激活研發(fā)能動性

新修訂《藥品管理法》上市許可持有人制度解除了生產(chǎn)許可和上市許可之間的綁定，改變了以往國內研發(fā)機構在不進行投資建廠的條件下，無法將新藥研發(fā)成果轉化，無法形成良性循環(huán)的矛盾。使得藥品研發(fā)機構（CDMO）將藥品生產(chǎn)委托給藥品合同生產(chǎn)企業(yè)（CMO）或具有閑置產(chǎn)能的藥品生產(chǎn)企業(yè)，從而集中資金、技術和人力進行藥品的持續(xù)研究和新藥品的開發(fā)。

（三）優(yōu)化國內醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結構

新修訂《藥品管理法》上市許可持有人制度實施前，藥品批文無法流轉，新藥研發(fā)難以落地，市場空間大的藥品批文成為各藥品生產(chǎn)企業(yè)競逐利潤的基礎，可能會有盲目擴大生產(chǎn)以降低生產(chǎn)成本提高產(chǎn)品競爭力的情況發(fā)生，造成生產(chǎn)資源重復或空置浪費[13-15]。在上市許可持有人制度落實后，允許CMO或具有閑置生產(chǎn)資源的藥品生產(chǎn)企業(yè)進行藥品生產(chǎn)承接，進而達成國內藥品生產(chǎn)資源的合理調配；使得研發(fā)型企業(yè)和生產(chǎn)型企業(yè)能夠各司其職，促進國內藥品產(chǎn)業(yè)結構的調整和升級。

目前，國內已有多家基于藥品上市許可持有人政策的信息平臺上線，以找品種、找廠家、找服務為基礎，為合同研究組織(CRO)公司、CMO公司、研發(fā)機構、生產(chǎn)企業(yè)進行服務推動資源整合和規(guī)?；s化生產(chǎn)。

五、總結和展望

新修訂《藥品管理法》實施的2年以來，從各方面已經(jīng)表現(xiàn)出國內藥政改革的決心，相關配套規(guī)章制度也陸續(xù)出臺，優(yōu)化了國內藥品監(jiān)管體系，激發(fā)了國內藥品研發(fā)活力，強化了藥品知識產(chǎn)權管理，促進了國內醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)優(yōu)化整合，提升了藥品全生命周期質量管理理念。隨著新修訂《藥品管理法》的配套措施的不斷完善，我國的藥事活動正在逐步走向現(xiàn)代化和國際化?？梢灶A見的是，隨著新規(guī)章、新制度的不斷實施，新臨床指南、新指導原則的持續(xù)引領，我國的制藥行業(yè)將很快走進新的時代。

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