韓天勇 程 濤 何亞榮 劉伯夫 谷志寒 廖 葉 曹 鈺

膿毒癥(spesis)是機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的多臟器功能障礙，是危重癥患者死亡的重要原因之一[1～3]。而超過(guò)60%的膿毒癥發(fā)生在老年人中，同時(shí)老年患者由于機(jī)體衰老退化，免疫功能受損，又常合并多種慢性疾病，其復(fù)雜的生理病理狀態(tài)導(dǎo)致老年膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于年輕患者[4,5]。因此對(duì)于老年膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期預(yù)警具有重要意義。目前，已有多種評(píng)分系統(tǒng)可對(duì)膿毒癥患者嚴(yán)重程度和預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，常用的主要有以下4種：急性生理學(xué)評(píng)分(acute physiological score，APS)Ⅲ、簡(jiǎn)化急性生理學(xué)評(píng)分Ⅱ(simplified acute physiology scoreⅡ，SAPSⅡ)、全身炎癥反應(yīng)綜合征評(píng)分(systemic inflammatory response syndrome score，SIRS)和Logistic器官功能障礙系統(tǒng)評(píng)分(Logisticorgan dysfunction score，LODS)[6～10]。但這4種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)老年膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性如何尚不得而知。本研究旨在探討上述4種評(píng)分系統(tǒng)與ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡直接的關(guān)系，以確定何種評(píng)分系統(tǒng)能較好地應(yīng)用于臨床。

對(duì)象與方法

1.研究方案: 本研究基于貝斯以色列迪康醫(yī)學(xué)中心重癥監(jiān)護(hù)室數(shù)據(jù)庫(kù)(MIMIC-Ⅳ)中2008～2019年符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)的老年膿毒癥患者臨床大數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，探討評(píng)價(jià)APSⅢ、SAPSⅡ、LODS及SIRS 4種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能[2]。

2.研究對(duì)象: 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲；②符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)，即可疑感染且SOFA≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次住院病例(指在數(shù)據(jù)庫(kù)及電子病歷系統(tǒng)中有多次住院記錄且非第1次住院記錄)；②ICU住院時(shí)間<24h；③關(guān)鍵臨床資料指標(biāo)缺失病例。

3.人口學(xué)特征：年齡、性別、體重、總住院時(shí)長(zhǎng)、ICU住院時(shí)長(zhǎng)。入ICU 24h內(nèi)的檢測(cè)指標(biāo)：呼吸頻率、心率、平均動(dòng)脈壓、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、APSⅢ、SAPSⅡ、LODS及SIRS評(píng)分，若同一變量在入院當(dāng)天24h內(nèi)有多個(gè)取值記錄，則取其最差值。終點(diǎn)指標(biāo)：院內(nèi)死亡作為研究結(jié)局終點(diǎn)指標(biāo)。MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)中研究對(duì)象臨床資料的提取使用Google Cloud BigQuery和PostgreSQL(v12.0)中的SQL語(yǔ)言(Structure query language)完成。用于提取數(shù)據(jù)的SQL腳本均從 GitHub 網(wǎng)站(https:∥github.com/MIT-LCP/mimic-iv)中獲取。本研究對(duì)MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)的訪問(wèn)及數(shù)據(jù)的獲取均得到貝斯以色列迪康醫(yī)療中心和麻省理工學(xué)院附屬機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)(No.9967206)。MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)中患者均為匿名，以MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相關(guān)研究無(wú)需獲得知情同意。

結(jié) 果

1.患者基線資料比較: 本研究最終納入MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)中15917例年齡≥65歲老年膿毒癥患者，其中男性8670例(54.5%)，中位年齡為77(70，84)歲；院內(nèi)死亡患者3149例(19.8%)。死亡組患者年齡、心率、呼吸頻率、ICU住院時(shí)長(zhǎng)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿素氮、肌酐、APSⅢ、SAPSⅡ、LODS及SIRS評(píng)分均明顯高于存活組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，死亡組患者體重、總住院時(shí)長(zhǎng)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)均明顯低于存活組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 不同預(yù)后患者基線資料比較[n(%), M(Q1,Q3)]

2.4種不同評(píng)分系統(tǒng)對(duì)ICU老年膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警效能：APSⅢ、SAPSⅡ、LODS、SIRS預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)ROC曲線下面積(AUC)分別為0.779(0.770～0.788)、0.713(0.703～0.723)、0.763(0.753～0.772)、0.587(0.576～0.598)，詳見(jiàn)表2。將4種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡的AUC值進(jìn)行差異性分析(z檢驗(yàn))，結(jié)果顯示，APSⅢ評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡AUC值最大，明顯高于SAPSⅡ、LODS及SIRS評(píng)分(P<0.05)；SIRS評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但其AUC值較小，相對(duì)于另外3種評(píng)分預(yù)測(cè)效能有限(P<0.05)。

表2 4種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警效能

3.4種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)DCA曲線的比較：將4種評(píng)分系統(tǒng)作為臨床決策輔助工具，進(jìn)行DCA分析。以凈獲益率為縱坐標(biāo)，高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，繪制DCA曲線(圖1)，其中高風(fēng)險(xiǎn)閾值設(shè)為(0，1)。決策分析曲線結(jié)果顯示，凈效益范圍由高到低依次為APSⅢ、LODS、SAPSⅡ、SIRS，即APSⅢ 在4種評(píng)分系統(tǒng)中最優(yōu)(圖1)。

圖1 4種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)DCA分析all.代表所有患者給予緊急干預(yù)，患者的凈受益；none.所有患者均不給予緊急干預(yù)，此時(shí)凈受益為0

討 論

2016年“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”(surviving sepsis campaign，SSC)提出了膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)即機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而引起危及生命的器官功能障礙[2]。膿毒癥進(jìn)一步惡化會(huì)導(dǎo)致膿毒性休克，病死率極高，有報(bào)道顯示接近40%[11]。因此早期識(shí)別感染較為嚴(yán)重、存在較高死亡風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者，分配適當(dāng)?shù)尼t(yī)療資源，并積極采取有效合理干預(yù)，探尋相應(yīng)的預(yù)防措施，可有效降低病死率[12]。老年患者由于機(jī)體機(jī)能下降，免疫功能容易受損，自我調(diào)節(jié)能力較差，合并基礎(chǔ)疾病較多，發(fā)生感染時(shí)容易導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生，同時(shí)老年患者往往表現(xiàn)出非典型、非特異性癥狀，導(dǎo)致診治延誤，病死率更高，因此早期對(duì)老年膿毒癥患者的病情評(píng)估更為重要[13]。迄今為止，已有多種評(píng)分系統(tǒng)用于評(píng)估預(yù)測(cè)膿毒癥患者的疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后，但針對(duì)各種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能的研究較少，凈效益仍然不確定。因此，本研究遵循膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于最新的MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)的更新版本——MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行大樣本回顧性隊(duì)列研究，探討比較APSⅢ、SAPSⅡ、LODS和SIRS評(píng)分對(duì)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能，為后期臨床應(yīng)用提供一定的依據(jù)[14]。

通過(guò)ROC曲線和AUC值比較，本研究發(fā)現(xiàn),APSⅢ、SAPSⅡ以及LODS評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)具有良好的性能，而SIRS評(píng)分預(yù)測(cè)效能有限。可能原因是由于SIRS評(píng)分是一種簡(jiǎn)易評(píng)分工具，其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括體溫、心率、呼吸和白細(xì)胞計(jì)數(shù)4項(xiàng)，評(píng)估參數(shù)少，且均為臨床診斷感染最基本指標(biāo)[6,15]。同時(shí)，SIRS評(píng)分系統(tǒng)指標(biāo)未能體現(xiàn)器官功能障礙，以至其不足以識(shí)別發(fā)展為器官功能障礙具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者[16]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，SIRS評(píng)分特異性明顯低于其他評(píng)分。SIRS綜合征不僅是由感染引起的，如創(chuàng)傷、嚴(yán)重急性胰腺炎和休克都可導(dǎo)致SIRS，這可能是SIRS標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性的根本原因。由此可見(jiàn)，SIRS評(píng)分難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)，需結(jié)合其他指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)以提高預(yù)測(cè)效能。

SAPSⅡ評(píng)分最初由Jean-Roger等于1993年提出，在既往回顧性研究中SAPSⅡ被證明可以有效地評(píng)估危重癥患者的預(yù)后[17～19]。鄒琳琳等[20]基于MIMIC-Ⅲ公共數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)價(jià)不同重癥評(píng)分系統(tǒng)對(duì)呼吸重癥監(jiān)護(hù)患者ICU死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)預(yù)測(cè)呼吸重癥監(jiān)護(hù)患者ICU死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，SAPSⅡ評(píng)分的AUC略高于LODS評(píng)分、APSⅢ評(píng)分、OASIS評(píng)分、SOFA評(píng)分以及SIRS 評(píng)分，具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。LODS評(píng)分于1996年提出，每個(gè)變量都是經(jīng)過(guò)Logistic回歸篩選與計(jì)算權(quán)重，主要用于評(píng)價(jià)器官功能狀態(tài)[21]。Wang等[22]通過(guò)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，LODS在預(yù)測(cè)ICU嚴(yán)重膿毒癥患者住院病死率方面具有良好表現(xiàn)。但既往相關(guān)研究中研究人群并非ICU老年膿毒癥患者,關(guān)于預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)研究甚少。筆者基于MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的研究結(jié)果顯示，SAPSⅡ和LODS在預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)方面較APSⅢ評(píng)分并無(wú)優(yōu)先權(quán)，APSⅢ評(píng)分預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC值高于SAPSⅡ和LODS評(píng)分，且其敏感度和特異性分別為71.32%和67.54%，不低于其他評(píng)分系統(tǒng)。由于ICU老年膿毒癥患者往往病情復(fù)雜，合并全身多系統(tǒng)功能損傷，對(duì)預(yù)后影響較大，而APSⅢ評(píng)分作為APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)的一部分，評(píng)價(jià)系統(tǒng)涉及患者主要體征、生理指標(biāo)等多項(xiàng)相關(guān)危險(xiǎn)因素，可以反映機(jī)體的綜合情況，從而提高評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力。雖然臨床醫(yī)生可能更傾向于使用相對(duì)簡(jiǎn)易評(píng)分，但APSⅢ評(píng)分中所包含的這些項(xiàng)目在ICU中很容易獲取，所以APSⅢ的復(fù)雜性可能不會(huì)影響其臨床應(yīng)用。

即使各種評(píng)分系統(tǒng)在臨床應(yīng)用過(guò)程中具有較高的準(zhǔn)確性，但患者并非能一定從中獲益。通過(guò)R語(yǔ)言繪制的決策曲線是一種廣泛使用的方法來(lái)衡量一個(gè)特定模型的臨床效用，可以比較直觀地評(píng)估幾種評(píng)分系統(tǒng)的臨床獲益優(yōu)劣。因此，本研究引入決策曲線分析這一評(píng)價(jià)方法對(duì)上訴4種評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行臨床實(shí)用性評(píng)估。本研究決策分析曲線結(jié)果分析顯示，與AUC值由高到低排序相同，凈效益范圍由高到低同樣依次為APSⅢ、LODS、SAPSⅡ、SIRS。APSⅢ評(píng)分作為臨床決策輔助工具，在預(yù)測(cè)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，凈獲益均高于其余3種評(píng)分系統(tǒng)，即APSⅢ在4種評(píng)分系統(tǒng)中最優(yōu)，再次證實(shí)了APSⅢ評(píng)分系統(tǒng)的優(yōu)越性。因此，從總體水平上分析，APSⅢ評(píng)分系統(tǒng)使用價(jià)值較優(yōu)。

但是，以上評(píng)分仍存在對(duì)ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值偏低問(wèn)題。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)，有助于臨床更加快速準(zhǔn)確地評(píng)估患者的不良預(yù)后，后期可以嘗試聯(lián)合使用多項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)提高其預(yù)測(cè)能力。同時(shí)，隨著信息技術(shù)的不斷發(fā)展，以機(jī)器學(xué)習(xí)為手段的智慧醫(yī)療或?qū)⒊蔀榭焖贉?zhǔn)確預(yù)測(cè)方法之一，期待后續(xù)更多相關(guān)研究[23]。

同時(shí)，本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，不能完全除外未被考慮的潛在的混雜因素的影響；其次，本研究未能區(qū)分不同感染部位的老年膿毒癥患者，不同的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)可能存在偏差；最后，本研究未能分析各項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化，而其動(dòng)態(tài)變化可能對(duì)老年膿毒癥患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

綜上所述，預(yù)警ICU老年膿毒癥患者院內(nèi)死亡時(shí)，APSⅢ評(píng)分均優(yōu)于SAPSⅡ、LODS、及SIRS評(píng)分，建議優(yōu)先選用APSⅢ評(píng)分。此外，由于ICU老年膿毒癥患者病情多較為危重，進(jìn)展迅速，制定準(zhǔn)確并且客觀預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)是非常重要的，期待后續(xù)開展更多相關(guān)研究，開發(fā)出更為便捷、準(zhǔn)確的評(píng)分系統(tǒng)。