邱永龍 郭衛(wèi)春 李 威

人體退變、創(chuàng)傷、感染及腫瘤等原因使骨缺損成為一種常見的臨床現(xiàn)象，骨填充材料的選取一直以來都是困擾臨床醫(yī)師及科研工作者們的棘手難題之一。自體骨是目前最理想的骨填充材料，但常需“二次手術”來獲取；同種異體骨資源有限，同時也存在傳播疾病的風險及費用昂貴等弊端[1]；異種骨移植至今也無法解決免疫排斥。臨床應用最廣泛的聚甲基丙烯酸甲酯，在降解性及成骨活性等方面存在著巨大的缺陷；磷酸鈣骨水泥雖然擁有良好的生物活性，但初始力學性能較差、降解慢[2]。MPCs以初始強度高、凝固時間快、降解速度適中等優(yōu)點在骨再生領域備受關注[3]。

一、MPCs機械強度的臨床意義

MPCs進入人體后分布至骨缺損部位的松質骨中，起著穩(wěn)定骨折部位的骨小梁及分擔松質骨負荷作用；并為成骨細胞提供初始支持及三維多孔結構進行骨重塑。機械強度在調(diào)節(jié)骨再生的同時也影響骨水泥的降解。MPCs的強度過高將導致應力屏蔽、降解緩慢等問題，強度不足將會引發(fā)骨折愈合不良及二次骨折等不良后果。作為衡量MPCs植入后負載能力的標準，合適的強度是骨水泥能夠在臨床上廣泛開展和應用的一個重要前提[3]。目前絕大多數(shù)MPCs的機械強度仍遠低于人體骨，作為FDA唯一批準應用于臨床的MPC也由于其機械強度的限制而只能僅限用于人體非承重部位[4]。

二、MPCs機械強度的影響因素

MPCs是由氧化鎂和磷酸鹽通過酸堿反應而形成的固體多孔材料，因此原料的組成及性質、反應過程以及最終產(chǎn)物的結構均可影響其機械強度。研究表明，影響MPCs的機械強度主要因素有燒結參數(shù)、粉末顆粒的大小和形狀、陶瓷鹽比(Mg/P)、粉末與液體比率(PLR)和孔隙率等[5]。

1.燒結：通過影響MPCs的微觀結構(顆粒大小、形狀、孔隙率、孔徑等)和化學成分(顆粒和晶界)，從而控制其機械強度和生物學行為[6]?？煽氐臒Y變量主要包括燒結溫度及方式。通常在較高溫度下燒結的氧化鎂表面形成高結晶度的羥基磷灰石(HA)越多、微觀結構越致密。700～1000℃下煅燒氧化鎂過于活潑，目前使用最多的煅燒溫度通常為1500℃以上[7]。燒結方式包括常規(guī)燒結及非常規(guī)燒結技術(二步燒結、液相燒結、微波和放電等)，常規(guī)燒結的成品存在著穩(wěn)定性差、脆性大及強度不足等缺陷，非常規(guī)燒結正在展示著其巨大優(yōu)勢[6]。

2.粉末顆粒的大小和形狀：研究發(fā)現(xiàn)，當MPCs樣品表面積比從81.19m2/g減小到0.65m2/g時抗壓強度可提高15倍左右[8]。較小的粒徑及近似球體的外形可以增加反應表面積，使反應更加充分有效；目前應用最多的通常為5～100μm。

3.Mg/P：過量的MgO在提供更多的反應物的同時也填充水化物間隙從而提高機械強度，但它緩慢降解過程中形成的Mg(OH)2卻又增加了裂紋數(shù)量。適量的磷酸鹽可以為反應提供及維持必要的酸性環(huán)境而利于形成高度結晶的顆粒[9]。目前大多數(shù)MPCs研究使用的Mg/P初級比例為3.4∶1到4∶1[10]。

4.粉末與液體比率(PLR)：液體作為重要反應物之一，量過少時將導致反應不充分而產(chǎn)生分離粉狀結構；相反，過量的液體將會覆蓋前驅體粉末而阻止離子擴散從而析出致密程度較低的結構。通常PLR的增加可以促進移動酸-基礎反應進行，當它較低時將導致反應不徹底。Kanter等[11]研究發(fā)現(xiàn)，當PLR從2.0g/ml增加到3.0g/ml時，MPC的抗壓強度從58MPa增加到66MPa，現(xiàn)有的大部分骨水泥制備方法中PLR通常在3∶1以上。

5.孔隙率：是設計骨水泥時必須考慮的另一個參數(shù)，通常孔隙率越低的MPCs內(nèi)部結構越致密、強度隨之越高，然而一定的孔隙率在維持材料生物活性方面起著重要作用。MPCs應該表現(xiàn)出微孔和大孔的組合，人體皮質骨的孔隙率為5%～13%、松質骨為30%～90%，MPCs的孔隙率通常為5%～25%[8]。

三、MPCs機械強度的改性策略

影響MPCs機械強度因素的多樣性使改變其力學性能途徑也有很多，目前常用的方法主要有改善煅燒工藝、摻雜或復合活性離子、復合體系及納米材料的應用等。

1.微波燒結：微波加工在學術界及工業(yè)中已經(jīng)實踐了30多年，近年來微波輔助合成的多功能生物材料引發(fā)關注。Kanter等[12]研究發(fā)現(xiàn)，微波燒結的MPC裂紋及粗大的晶體明顯減少，機械強度也顯著提升。Sikder等[6]分析微波改善MPCs強度的原因有：①提高了原位溫度使磷酸鹽粉末可以在接近理論密度的地方燒結;②分子水平上直接加熱及極性水分子的相互作用，使加熱快速可控同時能耗較低低;③更多離子在初級溶液中的反應形成了豐富的原子核及納米結構的結晶體。與傳統(tǒng)的燒結方式比較，微波燒結的MPC具有更好的結晶度和更多的HA顆粒，燒結的骨水泥致密化效果顯著、抗壓強度可提高46%～69%[1]。

2.離子摻雜：許多微量元素如鈣、鍶等在人體骨代謝中起著重要的作用，這為改良MPCs的機械強度提供了一條思路。人體骨Ca2+含量的減少將導致骨量減少，Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Ca4(PO4)2的加入可以導致MPC主要水化產(chǎn)物的減少并且消耗部分磷酸鹽，當Ca4(PO4)2為8wt%時，凝結7天后的骨水泥抗壓強度可達到69.0±2.4MPa。Ewald等[14]等將不同化學計量比的摻鈣磷酸鎂水泥粉末和磷酸銨及磷酸鉀水溶液混合時發(fā)現(xiàn)，低鈣時的水泥漿體表現(xiàn)出較高的機械穩(wěn)定性。Meininger等[15]研究鍶改性MPC發(fā)現(xiàn)，顯微計算機斷層掃描下改性骨水泥存在高度互連的多孔結構；同時其機械性也大幅提高至36.7MPa。離子摻雜改性MPCs強度的方法雖然簡單有效，但其在改善生物活性方面有限；另一種方法是將合適的材料與MPCs復合，從而獲得更加出色的力學和生物學性質的復合骨水泥。

3.復合系統(tǒng)：通過復合材料的加入并將其優(yōu)良的性能整合MPCs中，這一方案近年來引起科研工作者極大的興趣。常用復合材料包括生物玻璃、金屬復合材料以及人工可降解聚合物或天然生物聚合物等。

(1)磷酸鎂-硼硅酸鹽玻璃骨水泥(MPC-BG)：生物玻璃最早應用于牙科、顱骨和頜面骨的骨修復，具有良好的物理性能及生物學活性。硼硅酸鹽玻璃(BG)是近年來興起的一種新型生物活性玻璃，具有良好的生物相容性和成骨誘導性。Li等[16]將BG摻入MPC中發(fā)現(xiàn)當MPC/BG為3∶1時，抗壓強度可達13.5MPa。雖然MPC-BG具有良好的理化性能、生物相容性及可注射性，但其機械強度還遠遠低于人體的皮質骨，同時MPC的加入對生物玻璃的本身的影響也將是未來一個研究的方向。

(2)硅酸三鈣/磷酸鎂復合骨水泥(C3S/MPC)：硅在人體結締組織及軟骨形成等生理過程中起著重要作用，并且參與骨鈣化的初始階段。硅酸鈣骨水泥(csc)多年來一直被視作活體牙髓治療及根管治療的良好材料之一。Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當C3S與MPC比為1∶3時，復合骨水泥的抗壓強度接近人體椎體皮質骨達到87MPa；動物實驗也表明其較高的機械強度具有改善椎體骨質疏松的優(yōu)點。Niu等[18]也研究發(fā)現(xiàn)，硅酸鈣絮體可以包裹鳥糞石顆粒而提高鍶磷酸鎂/硅酸鈣復合支架的強度及韌性。目前C3S/MPC的機械強度雖然令人驚喜，但還停留在體外實驗研究層面，未來還需要開展大量研究來實現(xiàn)其臨床推廣。

(3)羧甲基殼聚糖磷酸鎂骨水泥(CMPC)：傳統(tǒng)的MPC主要由裂紋較多、孔隙率較大的KMgPO4·6H2O晶體組成，這極大的影響其機械強度。羧甲基殼聚糖(CMC)作為一種水溶性聚合物可以填充晶體的裂紋及吸附液相中的去離子水，在水泥表面形成一層高黏性膜結構，而使復合骨水泥的微觀結構更加致密、強度更高。Yu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在CMC濃度為5%時復合骨水泥的機械強度達到最大值(55.7MPa)。Gong等[19]將氧羧甲基殼聚糖(O-CMC)與磷酸鉀鎂水泥混合時也得到同樣的結論，當O-CMC 2.5wt%時其孔隙率最低為13.8%，抗壓強度可達33.8MPa。目前CMPC已表現(xiàn)出了令人滿意的優(yōu)勢，但進步提高其機械強度及保留更優(yōu)良的孔隙還有很大的改良空間。

(4)鎂鈣磷酸鹽水泥(MCPC)：檸檬酸(CA)是動植物體內(nèi)的一種重要的三羧酸類有機酸，研究發(fā)現(xiàn)，CA可以穩(wěn)定納米晶體的尺寸[20]。CA可以降低混合液pH值及減緩水合反應、從而影響骨水泥的強度。Yu等[3]通過電鏡研究發(fā)現(xiàn)，CA可以使MCPC的裂紋明顯變少；CA濃度為0.03g/ml的MCPC抗壓強度可達到比MPC高147%的51MPa。有研究認為，加入的CA通過與Ca2+的螯合及配位作用、延緩凝結時間、降低放熱比及溫度應力等途徑來提高骨水泥的強度。Wang等[21]也研究發(fā)現(xiàn)，當CA加入量為2wt%時，MCPC抗壓強度可達到76MPa。CA主要是通過減少復合物的裂紋來提高機械強度，這將勢必影響其孔隙率從而降低生物學活性；如何能讓加入CA在提高強度的同時也不至于過大的影響孔隙率將是接下來要解決的難題。

4.納米材料：較傳統(tǒng)材料具有更大的表面積，這一優(yōu)勢可以使反應更充分有效。隨著納米技術的日漸成熟，它在骨水泥改性方面研究也越來越受到重視。碳納米管因可以減少凝膠的網(wǎng)孔尺寸及增強MPC抗剪切拉伸力，而被用于改善MPCs的強度[22]。Esnaashary等[23]通過添加羧化單壁碳納米管來評價MPC的抗壓強度時發(fā)現(xiàn)，它可以保持鳥糞石的沉淀速率及提供持久穩(wěn)定的離子擴散環(huán)境；摻入0.2wt%羧化單壁碳納米管時，MPC最致密均勻，其抗壓強度也明顯升高。目前納米材料在改善骨水泥強度方面的研究雖取得了不少成績?nèi)源嬖诓簧匐y題及挑戰(zhàn)，纖維的橫截面面積、長度、特定的順序及其在高溫熱處理過程中的生長等方面仍未得到完美的解決方案。

四、MPCs機械強度未來發(fā)展方向

骨水泥植入體內(nèi)后將承受各個方向外力，保持其完整性并穩(wěn)定與周圍組織的連接非常重要；MPCs最理想的強度應與人體骨相匹配。提升MPCs的強度仍是未來一段時間內(nèi)一個重要的熱門研究方向。筆者認為MPCs強度研究還需重點解決以下問題：(1)機械強度與生物活性的平衡：MPCs在人體內(nèi)不僅要承擔著物理支持及填充作用，還要滿足設計所需要的成骨、抗腫瘤及抗炎等生物學作用；然而一些影響力學性能的指標(孔隙率等)常與生物學性能相沖突，所以未來的設計及研究必須要很好地平衡這些因素的關系。(2)植入部位對機械強度要求不同：MPCs應用于人體不同的部位其設計的強度也應有所區(qū)別，在頜面部及口腔等非承重部位，生活學活性往往比機械強度更容易引起醫(yī)師的興趣；而在下肢、脊柱等負重為主的部位更好的強度則是首要考慮的因素。(3)機械強度與其他物理學特性的關系：MPCs除了要求良好的機械強度及生物學性能外，還需要合適的凝固時間、降解期限及脆性；這樣特性往往和強度有著一定的關聯(lián)，未來的配方必須綜合考慮這些問題。(4)大量的人體實驗及臨床數(shù)據(jù)來支撐：目前MPCs的研究主要集中在大量的實驗室研究及少量的動物實驗，人體環(huán)境與其他動物及體外環(huán)境有著極其特異的區(qū)別，這就需要更多的長期活體研究和更大的樣本量和適當?shù)呐R床環(huán)境來證實這些制備工藝及配方在人體內(nèi)的有效性。

綜上所述，MPCs作為一種新型骨填充材料雖然目前有些性能仍不盡完善，但其所展示出的比傳統(tǒng)骨填充材料有著更好的強度、成骨性等優(yōu)勢的已讓人們對其未來前景充滿希望。相信隨著生產(chǎn)工藝不斷改進、復合體系研究的不斷深入以及新型高分子及納米技術的發(fā)展，未來會研發(fā)出一種具有著優(yōu)良生物活性、強度可調(diào)可控的MPCs廣泛應用于臨床。