劉心婷 耿 研 王麗昀 周新堯

干燥綜合征(sj?gren syndrome, SS)是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺，伴隨B淋巴細胞異常增殖、組織淋巴細胞浸潤為特征的彌漫性結(jié)締組織病[1]。SS常常破壞患者淚腺、唾液腺結(jié)構(gòu)，也可能累及其他外分泌腺，如胰腺等，因此在臨床中，唾液腺超聲檢查作為無創(chuàng)、低廉的檢查手段被廣泛應(yīng)用，以評估疾病發(fā)展程度，評價臨床療效。在干燥綜合征患者的唾液腺超聲檢查中，發(fā)現(xiàn)部分患者唾液腺表現(xiàn)呈現(xiàn)為囊性改變。通過檢索文獻，目前針對唾液腺囊腫的臨床研究和系統(tǒng)性綜述較少，僅有少部分的個案報道，為了進一步探索評價唾液腺囊腫的出現(xiàn)與干燥綜合征的相關(guān)性以及其臨床意義，本文將現(xiàn)有的臨床研究做一總結(jié)。

一、唾液腺的生理結(jié)構(gòu)與正常影像表現(xiàn)

大唾液腺包括腮腺、頜下腺及舌下腺各一對，腮腺及頜下腺位置表淺，易于探查，故唾液腺超聲(salivary gland ultrasound, SGUS)作為一種輔助手段被廣泛運用于臨床。正常唾液腺在超聲下形態(tài)飽滿，包膜光滑清晰呈線狀，腺體內(nèi)呈中低回聲區(qū)，回聲細密、均勻，與甲狀腺相同，稍高于周圍肌肉組織，遠場信號均勻衰減，其內(nèi)偶可見單個淋巴結(jié)，而腺體內(nèi)上皮導管在未擴張的正常腺體中不容易探查顯示[2～4]。彩色頻譜多普勒超聲下可看到腮腺及頜下腺內(nèi)幾條大血管及其分支，為其供應(yīng)血管，腺體實質(zhì)內(nèi)一般無血流信號[2]。

二、干燥綜合征相關(guān)唾液腺囊腫的分類及影像學特征

1.干燥綜合征相關(guān)唾液腺囊性占位主要包括非腫瘤性囊腫、沃辛瘤、B細胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌：2017年《頭頸腫瘤分類》根據(jù)疾病預后將唾液腺囊性病變分為3類，即非腫瘤性囊腫、具有大囊性改變的良性腫瘤(如沃辛瘤、B細胞淋巴瘤等)和具有大囊性改變的惡性腫瘤(如黏液表皮樣癌)[5]。大唾液腺囊腫根據(jù)病理結(jié)果分為單純性囊腫、淋巴上皮囊腫和表皮樣囊腫[6]。其中單純性囊腫可能與SS相關(guān)性大，此類囊腫通常為非腫瘤性囊腫。此外淋巴上皮囊腫可能也與SS有關(guān)，因其與自身免疫性疾病(主要是HIV)有關(guān)，由淋巴上皮細胞異常增生形成，大部分為非腫瘤性囊腫，少部分為良性腫瘤。SS患者診斷時常見的黏液囊腫常見于小唾液腺，主要是唇腺，在腮腺及頜下腺少見，在超聲下難以探查，因此不屬于本文探討的范圍。SS相關(guān)的腫瘤性囊性病變包括沃辛瘤、B細胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌等。本文所描述的唾液腺囊腫是指大唾液腺單純性囊腫、淋巴上皮囊腫等非腫瘤性囊腫(因其可能與自身免疫性疾病尤其是SS有關(guān))，探討唾液腺囊腫在SS患者中的臨床意義。

2.干燥綜合征相關(guān)唾液腺囊腫影像學表現(xiàn)：唾液腺囊腫內(nèi)部為液性物質(zhì)，MRI顯示與SS相關(guān)的囊腫最小可達1mm，主要見于SS早期，這一階段SS診斷多不明確。隨著病程進展，腺體被進一步破壞，病灶直徑擴大，當病灶直徑>3mm時才可在超聲下探查到[7]。SS相關(guān)唾液腺囊性占位在超聲下的影像特征具有相似性，因此，一些現(xiàn)有文獻報道對超聲下的囊性占位也并未嚴格加以區(qū)分。單純性囊腫和淋巴上皮囊腫在超聲下表現(xiàn)為圓形或類圓形的均勻低回聲區(qū)，發(fā)生在一側(cè)或兩側(cè)腺體，邊界清晰，包膜光滑而完整，后方有點狀或條狀回聲增強，信號的增強與囊腫內(nèi)液體能加強超聲傳輸有關(guān)。腫瘤性囊性病變常難以與非腫瘤性囊腫進行區(qū)分，沃辛瘤與B細胞淋巴瘤為單側(cè)或雙側(cè)發(fā)病，形態(tài)呈圓形或橢圓形，邊界清晰，包膜光滑完整，內(nèi)部回聲呈單房的無回聲區(qū)或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，后方回聲可無變化或輕度增強；黏液表皮樣癌與非腫瘤性囊腫超聲下表現(xiàn)有一些不同之處，多發(fā)生于單側(cè)，呈分葉狀或不規(guī)則形，邊界清晰，內(nèi)部均勻低回聲或無回聲，后方回聲增強，因超聲檢查的限制，明確鑒別仍有困難[8]。彩色頻譜多普勒超聲下腺體內(nèi)見隨機點狀血流信號，在囊性病變處血流信號最豐富。因唾液腺囊性占位在超聲下的鑒別有一定困難，通常需要通過組織學檢查進行確診，臨床上常常會將沃辛瘤、B細胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌等腫瘤性囊性病變誤診為非腫瘤性囊腫。

三、唾液腺囊腫與干燥綜合征的相關(guān)性

通過PubMed數(shù)據(jù)庫檢索文獻發(fā)現(xiàn)，以干燥綜合征+囊腫為關(guān)鍵詞檢索出文獻 101篇，以干燥綜合征+唾液腺+囊腫為關(guān)鍵詞檢索出文獻42篇。相關(guān)研究顯示，SS相關(guān)唾液腺囊腫發(fā)生率總體低于SS相關(guān)肺囊腫，SS相關(guān)肺囊腫的發(fā)生率為7.4%～46.2%。然而目前SS相關(guān)唾液腺囊腫多見于病例報道，尚無系統(tǒng)的唾液腺囊腫流行病學的調(diào)查，缺乏針對SS相關(guān)唾液腺囊腫的全面的流行病學資料[9]。唾液腺作為SS最常見的外分泌腺靶器官，其囊腫發(fā)生的病因與病理機制與SS的內(nèi)在聯(lián)系一直是學界關(guān)注和研究的熱點[1]。目前針對SS及與其相關(guān)的唾液腺囊腫研究尚不明確，筆者只能在現(xiàn)有的科學研究基礎(chǔ)之上提出觀點假設(shè)，其臨床適應(yīng)性尚需進一步證實。

1.唾液腺囊腫的形成與干燥綜合征引起的炎性反應(yīng)有關(guān)：目前，針對SS相關(guān)肺囊腫的研究提出，肺囊腫的形成與細末支氣管周圍淋巴細胞浸潤導致的炎癥破壞和(或)淀粉樣蛋白沉積相關(guān)，但目前沒有關(guān)于唾液腺的淀粉樣蛋白沉積疾病的個案報道[10，11]。因此，筆者認為，唾液腺囊腫的形成與SS引起的炎性反應(yīng)有關(guān)。

唾液腺病理結(jié)果證實，唾液腺囊腫周圍有持續(xù)性及局灶性單核細胞浸潤，并在導管周圍聚集，導致唾液腺實質(zhì)腺泡細胞被破壞，導管被炎性物質(zhì)阻塞形成導管擴張[12]。故在疾病進展期唾液腺囊腫可能主要是因炎性破壞導管阻塞形成的非腫瘤性阻塞性囊腫[13，14]。這些單核細胞主要由 CD4+T細胞和B淋巴細胞組成，在多因素相互作用下，T淋巴細胞和B淋巴細胞區(qū)域分開分布，組織成異位的淋巴樣結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)包含生發(fā)中心，促進自身抗原特異性B細胞的局部擴增。異位生發(fā)中心的形成，突顯了B淋巴細胞過度活躍在SS發(fā)病機制中的重要作用，這一過程與Th17、IL-17、IL-22、CXCL12、CXCL13等炎性細胞因子有關(guān)[15，16]。淋巴細胞增殖失衡，B淋巴細胞還進一步分化為漿細胞并產(chǎn)生大量免疫球蛋白及自身抗體，同時自然殺傷細胞功能下降，導致機體細胞免疫和體液免疫的異常應(yīng)答，這個過程涉及到淋巴、內(nèi)皮和腺上皮細胞之間廣泛而又復雜的相互作用[17]。Voulgarelis等[13]研究認為在遺傳易感人群中，暴露自體抗原的腺上皮細胞活化或凋亡后發(fā)生的免疫攻擊可能導致免疫介導的組織損傷。疾病發(fā)展晚期，腺體內(nèi)淋巴細胞嚴重積聚, 腺葉結(jié)構(gòu)畸變,纖維化程度加重,超聲下表現(xiàn)為雙側(cè)腺內(nèi)復合性多個囊腫，囊腫體積較大，可能是由破壞的腺實質(zhì)與淋巴細胞積聚形成的固體樣成分的非腫瘤性真性囊腫[14，18]。

總之，外分泌腺的炎癥在唾液腺腺囊腫的形成過程中發(fā)揮重要的作用，然而目前研究尚未完全闡釋SS導致對自身免疫性攻擊的原因，仍缺乏對炎性介導唾液腺疾病病理過程的因素的分子認識[19]。

2.唾液腺囊腫可能是干燥綜合征發(fā)展為淋巴瘤的危險因素：普遍認為，SS患者易并發(fā)腫瘤。有研究表明，SS患者罹患淋巴瘤的風險較正常人高出44倍，而外分泌腺的影像學檢查有助于監(jiān)測感染及淋巴瘤的發(fā)生[7，20]。大部分唾液腺淋巴瘤起源于腮腺周圍淋巴結(jié)，或來自腺體內(nèi)其他病理狀態(tài)的淋巴樣成分如唾液腺囊腫周圍的淋巴細胞浸潤區(qū)，因此，SS并發(fā)的淋巴瘤多為低級B細胞非霍奇金淋巴瘤，主要是黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤[21]。通常來說，SS患者外分泌腺內(nèi)B淋巴細胞過度活躍進行增殖，在病灶內(nèi)形成生發(fā)中心，類風濕因子的存在以及以補體的消耗為特征的免疫復合物的沉積可能會導致冷球蛋白性血管炎，冷球蛋白性血管炎已被證實是發(fā)展為淋巴瘤的危險因素。

Dutton 等[22]研究認為，在患有慢性自身免疫性疾病的患者中，淚腺眶葉囊腫可能與MALT有關(guān)。4例病例中有2例患者患有SS，并在其中1例患者的囊腫壁中發(fā)現(xiàn)了MALT淋巴瘤。Theander等[23]研究提出,超聲下唾液腺異常的SS患者疾病活動度更高，出現(xiàn)淋巴瘤發(fā)展的標志更加頻繁，例如唾液腺腫脹，皮膚血管炎，唾液腺生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)，以及CD4細胞減少癥。Coiffier等[24]研究認為，SS患者中超聲下唾液腺異常改變是發(fā)展為B細胞淋巴瘤或冷球蛋白性血管炎的危險因素。在這項研究中，所有患有淋巴瘤或冷球蛋白性血管炎的患者，其唾液腺超聲均為異常的，主要表現(xiàn)為異質(zhì)性實質(zhì)中包含許多囊性病變，而SGUS正常的患者未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤或冷球蛋白性血管炎。因此，唾液腺囊腫可能是SS患者發(fā)展為B細胞淋巴瘤(或MALT淋巴瘤)的危險因素，然而目前這一結(jié)論是否成立還需開展進一步臨床研究。

3.干燥綜合征患者唾液腺低回聲區(qū)與囊腫的關(guān)系：臨床上醫(yī)生常觀察到SS患者唾液腺超聲下的低回聲區(qū)，其與唾液腺囊腫超聲下表現(xiàn)有一定相似性，均表現(xiàn)為圓形或類圓形的均勻低回聲病灶，但在鑒別上并不困難，單純的低回聲區(qū)病灶后方無點狀或條狀回聲增強。筆者在臨床中觀察到，SS患者唾液腺低回聲區(qū)較唾液腺囊腫發(fā)生率高。有文獻顯示，唾液腺低回聲區(qū)可見于大部分SS患者，甚至有相當一部分無明顯癥狀的未診斷患者也可表現(xiàn)為腺體破壞，這對SS疾病早期具有較大的診斷價值。目前臨床常使用唾液腺半定量評分系統(tǒng)對唾液腺的均一性進行評分，其中就包括對低回聲區(qū)的評價[25，26]。

有研究表明，腺體中低回聲區(qū)的數(shù)量反映腺體結(jié)構(gòu)的破壞程度，因此除了早期診斷，超聲下低回聲區(qū)的觀察也用于對SS患者疾病進展程度的評估[27，28]。其形成原因是由于SS的炎性細胞因子在唾液腺的聚集導致慢性炎性破壞引起，隨著疾病進展，就可能導致導管阻塞形成唾液腺囊腫，因此唾液腺囊腫的早期表現(xiàn)也通常表現(xiàn)為低回聲區(qū)，但并非所有的超聲下低回聲區(qū)都會發(fā)展為唾液腺囊腫。目前尚無唾液腺低回聲區(qū)發(fā)展為唾液腺囊腫的臨床病例觀察及發(fā)生率數(shù)據(jù)，這一變化過程還有許多問題需要進一步探索。

四、總結(jié)與展望

SS相關(guān)的唾液腺超聲下囊性占位包括非腫瘤性囊腫、沃辛瘤、B細胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌。其中非腫瘤性囊腫中的單純性囊腫、淋巴上皮囊腫等屬于本文探討范圍內(nèi)的唾液腺囊腫，其發(fā)生均可能與SS相關(guān)。而腫瘤性囊腫的沃辛瘤、B細胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌為SS相關(guān)的囊性病變，可能在SS患者晚期出現(xiàn)。臨床中，因在超聲下難以對唾液腺囊腫和沃辛瘤、B細胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌等SS相關(guān)囊性病變進行鑒別，故當患者出現(xiàn)超聲下唾液腺囊性占位并高度懷疑腫瘤時應(yīng)行組織病理學檢查明確病變性質(zhì)。

唾液腺囊腫的形成與SS引起的炎性反應(yīng)有關(guān)，早期的炎性破壞常常形成腺體低回聲區(qū)，隨著疾病進展，炎性細胞因子及破裂的腺泡阻塞導管，可能會進一步發(fā)展為唾液腺囊腫。關(guān)于SS為何會對自身免疫性攻擊的原因尚未完全研究清楚，因此目前仍缺乏對炎性介導唾液腺疾病病理過程的分子機制研究。唾液腺囊腫可能是SS發(fā)展為B細胞淋巴瘤或MALT淋巴瘤的危險因素，唾液腺超聲下病理改變對淋巴瘤的早期預測和評估具有意義，然而目前這一結(jié)論是否成立還需開展深入的臨床研究予以證實。