楊濤，張丹丹，胡強(qiáng)，金曉峰，王楚云，王藝璇

1.鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院放療中心，湖北黃石 435000；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心（華南腫瘤學(xué)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室/腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心）放療科，廣東廣州 510060

前言

肺癌是目前臨床上最常見的惡性腫瘤，具有很高的發(fā)病率及死亡率［1-2］，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占85%以上，且大部分患者就診時(shí)已屬晚期［3］。放射治療是NSCLC 重要的局部治療手段之一，對(duì)部分不宜手術(shù)的肺癌患者，放射治療是有效且較為安全的治療方法［4-6］。但放療后可能會(huì)出現(xiàn)一些放射性肺損傷（Radiation-Induced Lung Injury,RILI），主要表現(xiàn)為放射性肺炎（Radiation Pneumonitis,RP）。如何控制和減少放射性肺炎的發(fā)生是NSCLC放療極其重要的工作［7-10］。近年來，有研究提示適當(dāng)降低靶區(qū)的劑量分布均勻性有助于降低肺部V20、V5［11-12］。而肺部V20、V5是評(píng)估患者放射性肺損傷發(fā)生的重要指標(biāo)［13-14］。又有研究指出腫瘤體積大小是影響NSCLC 放療預(yù)后的重要因素［15-18］。本文結(jié)合降低靶區(qū)均勻性改善肺部劑量的手段及靶區(qū)大小影響放療預(yù)后的研究，數(shù)據(jù)分析靶區(qū)大小是否能夠影響降低靶區(qū)均勻性改善肺部劑量手段的適用性。因此，本研究將通過分析真實(shí)的NSCLC 患者VMAT 腫瘤體積大小對(duì)肺劑量學(xué)參數(shù)的影響，提出兩個(gè)參考指標(biāo)，以期能為臨床工作提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以2017年1月～11月在中山大學(xué)附屬腫瘤防治中心行容積調(diào)強(qiáng)（VMAT）放療的NSCLC 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)明確病理確診的NSCLC患者；②同一教授組勾畫靶區(qū)且同一物理師制作計(jì)劃；③包括腫瘤區(qū)和亞臨床病灶。共32 例NSCLC 病例符合條件入組，年齡41～71 歲，男性28 例、女性4 例，中位年齡59歲；肺部體積1 814.6～4 785.0 cm3，平均體積3137.4 cm3；臨床分期II 期9 例，III 期19 例，IV 期4例；原發(fā)腫瘤體積≤300 cm3和≥300 cm3各16例。

1.2 計(jì)劃優(yōu)化

選用醫(yī)科達(dá)Monaco5.1治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)的勾畫與設(shè)計(jì)，治療機(jī)選擇醫(yī)科達(dá)Synergy直線加速器。腫瘤體積（GTV）為自由呼吸CT圖像上所見的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（CTV）為亞臨床病灶范圍，在GTV的基礎(chǔ)上外放3～10 mm；考慮腫瘤運(yùn)動(dòng)及治療擺位誤差，分別將GTV和CTV外擴(kuò)3 mm，從而得到最終的計(jì)劃靶區(qū)（PTV），分別命名為PTV1和PTV2。所有患者均采用6 MV-X線VMAT 360°全弧治療，計(jì)算網(wǎng)格和控制點(diǎn)分別設(shè)定為3 mm和150個(gè)。PTV1、PTV2處方劑量分別為50.83 Gy（2.99 Gy/次，共17 次）和44.2 Gy（2.6 Gy/次，共17次）。將原來計(jì)劃設(shè)定為A組，靶區(qū)高量限制條件為56 Gy；改變A組計(jì)劃靶區(qū)中全局高量限制條件為60 Gy，取消靶區(qū)高劑量罰分，其他條件不變，進(jìn)行優(yōu)化獲得B組。VMAT計(jì)劃的相關(guān)參數(shù)設(shè)置如表1所示，身體內(nèi)分別限制PTV2 外環(huán)3 mm 內(nèi)4420 cGy、外環(huán)9 mm內(nèi)3000 cGy的劑量分布以及外環(huán)21 mm內(nèi)的高點(diǎn)不超過4420 cGy。根據(jù)ICRU 83號(hào)報(bào)告及實(shí)踐指南［19］，要求95%以上PTV達(dá)到處方劑量，危及器官限量如下：脊髓接受最大點(diǎn)劑量（Dmax）≤45 Gy，食管V50＜50%，心臟V40＜30%，V30＜40%，雙肺V20＜30%。

表1 初始優(yōu)化參數(shù)設(shè)置Table 1 Objective settings for the initial optimization

1.3 計(jì)劃評(píng)估

通過劑量-體積直方圖（DVH）對(duì)A、B 兩組計(jì)劃的靶區(qū)和危及器官受量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)的參數(shù)包括：靶區(qū)的平均劑量（Dmean）和均勻性指數(shù)（Homogeneity Index, HI）, 靶區(qū)的適形度指數(shù)（Conformity Index, CI）及兩組計(jì)劃的脊髓Dmax，食管D1cc的劑量，心臟V40、V30體積，雙肺的V20、V5等參數(shù)。同時(shí)統(tǒng)計(jì)胸部受照部分的靶區(qū)體積，肺內(nèi)的靶區(qū)體積，分別計(jì)算出肺體積與其的比值，分別為肺體積與胸部受照射部分靶區(qū)體積之比LTR（The Ratio of the Lung Volume to the PTV Volume）和肺體積與肺內(nèi)靶區(qū)體積之比LTOR（The Ratio of the Lung Volume to the Volume that PTV Overlap Lung）。相關(guān)公式如下：

其中，TV 是靶區(qū)體積，VRI是95%處方劑量包括的全部體積，TVRI是覆蓋95%處方劑量的靶區(qū)體積；D2、D98分別指靶區(qū)2%和98%體積的劑量，Dp為處方劑量，CI 越趨近1 表示靶區(qū)劑量適形性越好；HI 越趨近0則表示靶區(qū)劑量均勻性越好；VLung為肺體積，VPTV是靶區(qū)體積，VPIVoverlap為肺內(nèi)靶區(qū)體積。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量分布

兩組計(jì)劃均能很好地滿足臨床覆蓋要求，A、B兩組計(jì)劃間的PTV1 的CI、HI 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PTV2 的CI 幾乎一致，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但PTV2 的HI 差異較為明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B 組計(jì)劃PTV1、PTV2 的HI 均要差于A 組（P＜0.05）；B 組計(jì)劃PTV1、PTV2 的Dmean均優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2；圖1顯示B組計(jì)劃的靶區(qū)Dmean要高于A組計(jì)劃。

圖1 A組（a、b、c）和B組（d、e、f）的等劑量線分布Figure 1 Isodose distributions of groups A(a,b,c)and B(d,e,f)

表2 兩組計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)對(duì)比Table 2 Comparison of dosimetric parameters of target areas between two groups

2.2 危及器官劑量參數(shù)比較

圖2為兩組計(jì)劃靶區(qū)和危及器官的DVH 對(duì)比圖，顯示兩組計(jì)劃均能很好地滿足RTOG危及器官限量標(biāo)準(zhǔn)，其中B組計(jì)劃肺V5、V20相較A 組計(jì)劃分別平均降低1.02%、1.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而其他危及器官的劑量學(xué)參數(shù)兩組比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 A組和B組危及器官的劑量學(xué)參數(shù)對(duì)比Table 3 Comparison of dosimetric parameters of organs-at-risk between groups A and B

圖2 A組和B組計(jì)劃的PTV1、PTV2、肺、心臟、食管、脊髓的劑量體積圖Figure 2 Dose-volume histogram of PTV1,PTV2,lungs,heart,esophagus,spinal cord in groups A and B

2.3 靶區(qū)體積的影響

將患者肺部體積與胸部PTV1、PTV2 及肺內(nèi)PTV1 和PTV2 的體積之比LTR1、LTR2、LTOR1 及LTOR2作為X軸；對(duì)應(yīng)的B組計(jì)劃肺部劑量V20、V5與A 組計(jì)劃的比值，設(shè)為Y 軸；使用Origin9.1 軟件做出散點(diǎn)圖如圖3所示，肺部V5、V20的相對(duì)值隨著LTR 和LTOR 值的增加呈現(xiàn)一致下降的趨勢(shì)；圖3a、圖3b 中當(dāng)肺體積與靶區(qū)PTV1、PTV2 的體積比值LTR1 和LTR2 分別高于數(shù)值11、6 時(shí)，B 組V20相對(duì)A 組隨著LTR 變化呈一致性下降；而當(dāng)腫瘤體積比低于11和6時(shí)，肺V5、肺V5、V20相對(duì)比值隨LTR 變化呈不規(guī)律變化；肺體積與肺內(nèi)靶區(qū)的比值LTOR，見圖3c、圖3d。當(dāng)LTOR1 小于30，LTOR2 小于19 時(shí)，降低患者的肺部V5、V20的效應(yīng)不明確，而大于這兩個(gè)值時(shí)則能收到較好的肺部劑量改善（V20B組/V20A組＜1且V5B組/V5A組＜1）。

圖3 A、B兩組計(jì)劃肺部V20、V5劑量變化與肺內(nèi)靶區(qū)占比的關(guān)系圖Figure 3 Relationships between the intergroup differences in lung V20 and V5 and the proportions of intrapulmonary target areas

3 討論

Zhang 等［16］采用仿真人體模型研究了腫瘤大小和部位對(duì)肺癌正常肺劑量學(xué)參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小和部位對(duì)正常肺劑量參數(shù)有顯著影響（P＜0.05），隨著腫瘤直徑的增大，肺的劑量和劑量-體積參數(shù)增加且右肺中葉腫瘤位置的腫瘤更難達(dá)到目標(biāo)約束。Lei等［15］在2017年研究中發(fā)現(xiàn)LTR 值在NSCLC 的放療中是非常值得關(guān)注的一個(gè)指數(shù)，能夠有效為肺癌的臨床放射治療提供幫助。因此，靶區(qū)均勻性因素和腫瘤體積因素都是制約NSCLC患者放射治療肺部受照劑量的重要因素，但二者相關(guān)的文獻(xiàn)較少，有必要對(duì)此進(jìn)行研究。

本研究采用臨床實(shí)際32 例VMAT 計(jì)劃，所有計(jì)劃靶區(qū)均包含PTV1 和PTV2，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)降低靶區(qū)的均勻性指數(shù)，能夠較為有效地降低NSCLC 患者的肺部照射劑量，這與Miao 等［11］研究結(jié)果一致。但是Miao等［11］研究?jī)H僅是針對(duì)單一靶區(qū)和單一劑量的探討，忽略了在實(shí)際治療過程中存在亞臨床計(jì)劃靶區(qū)，或存在患者腫瘤體積大小不一的情況。

本研究通過對(duì)32 例NSCLC 患者的兩組不同技術(shù)下的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩組治療計(jì)劃都能很好地滿足臨床所需要的靶區(qū)覆蓋要求。B 組計(jì)劃靶區(qū)PTV1、PTV2的均勻性HI與A 組差異較為明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。采取降低靶區(qū)均勻性的手段，確實(shí)降低了大部分患者的肺部V20、V5劑量，提升了腫瘤區(qū)的平均劑量，但仍然有少部分患者即使改變了靶區(qū)的均勻性，肺部劑量也沒有明顯改善，甚至變得更差。分析原因，在PTV 中不僅包含了肺內(nèi)靶區(qū)，也包含了因肺部腫瘤進(jìn)展而侵犯到胸部縱隔的區(qū)域，而這一區(qū)域的劑量分布也會(huì)帶來肺部劑量的變化，單一指標(biāo)評(píng)價(jià)不能有效解釋這一現(xiàn)象，因此需要同時(shí)考慮LTOR和LTR兩個(gè)指標(biāo)。

當(dāng)LTOR 或者LTR 值較大時(shí)，說明腫瘤相對(duì)肺部體積較小，正常肺體積較大，靶區(qū)均勻性降低對(duì)肺劑量帶來的貢獻(xiàn)要強(qiáng)于腫瘤區(qū)平均劑量上升帶來的負(fù)面效應(yīng)。而當(dāng)LTOR 或LTR 值較小時(shí)，說明腫瘤相對(duì)肺部體積較大，正常肺體積較小，靶區(qū)均勻性降低對(duì)肺劑量帶來的貢獻(xiàn)要低于腫瘤區(qū)平均劑量上升帶來的負(fù)面效應(yīng)。Zhang等［16］和Vinogradskiy等［20］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤所在位置也可能會(huì)影響肺部劑量的約束，而腫瘤占比較大時(shí)，這種影響或許更加明顯。從本研究的結(jié)果可以看出腫瘤體積和交疊部分體積都相對(duì)肺體積較小時(shí)，適當(dāng)降低靶區(qū)的均勻性指數(shù)，能夠較為有效地降低患者的肺部V5、V20。而腫瘤體積或交疊部分體積相對(duì)肺體積較大時(shí)，存在不確定性因素，采取降低靶區(qū)均勻性的技術(shù)時(shí)，需要慎重考慮。受限于本隨機(jī)抽樣研究病例數(shù)較少和臨床處方劑量的單一性，臨床實(shí)際推廣應(yīng)用建議考慮不同處方劑量的影響，采用本研究方法增加病例數(shù)，深入分析當(dāng)采用降低肺部靶區(qū)的均勻性指數(shù)來減少肺照射劑量策略時(shí)的LTR 或LTOR 指標(biāo)臨界值，為臨床NSCLC 患者的計(jì)劃設(shè)計(jì)提供有效的理論數(shù)據(jù)支持。

4 結(jié)論

綜上所述，本文結(jié)合降低靶區(qū)均勻性改善肺部劑量的策略，通過實(shí)際NSCLC 患者的兩組VMAT 數(shù)據(jù)對(duì)比評(píng)估靶區(qū)大小是否能夠影響該策略的適用性，且提出兩個(gè)參考指標(biāo)LTR 和LTOR，建議當(dāng)LTR和LTOR 高于特定臨界值時(shí)可采用降低靶區(qū)均勻性的策略改善患者肺部V5、V20劑量，從而減少放射性肺炎的發(fā)生率。