何志翔，李偉念，蔡小燕

（廣州市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫內(nèi)科，廣東 廣州 510180）

奴卡菌病是一種慢性化膿性疾病，容易播散致全身多個(gè)臟器感染，本病主要發(fā)生于免疫低下宿主，但隨著人口老齡化、免疫抑制劑廣泛應(yīng)用等因素影響，近年來，發(fā)病率有上升趨勢(shì)[1]。奴卡菌感染引起的腦膿腫非常罕見，約占所有腦膿腫的2%[2]。奴卡菌腦膿腫的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)并無(wú)特異性，臨床診斷困難。本研究選取2018至2019年本院收治2例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并奴卡菌腦膿腫患者作為研究對(duì)象，并結(jié)合近10年相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 病例1 患者，女性，29 歲，因“右大腿紅腫熱痛伴發(fā)熱半月余，頭痛、左側(cè)肢體乏力4 d”收入院。患者因“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血”3年開始服用強(qiáng)的松龍，免疫抑制劑（硫酸羥氯喹+環(huán)孢素A）治療。半月前出現(xiàn)右大腿局部包塊，伴有皮膚發(fā)紅，皮溫升高，局部壓痛明顯，體溫高達(dá)38℃，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“丹毒”，給予克林霉素，哌拉西林治療5 d 癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。4 d 前患者出現(xiàn)頭痛，伴有左側(cè)肢體乏力，急行頭顱CT顯示大腦右側(cè)占位性病變，為進(jìn)一步治療遂來本院就診。入院查體：體溫38.1 ℃，心率102次/min，呼吸22次/min，血壓123/86 mmHg。神志清楚，精神差，急性病容。雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心腹查體無(wú)異常，右側(cè)大腿中部可觸及大小約6 cm×8 cm 腫物，表面皮溫高，壓痛明顯，有波動(dòng)感，左側(cè)肌力Ⅲ級(jí)，肌張力未見異常，右側(cè)肌力，肌張力未見異常?；?yàn)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.55×109/L、中性粒細(xì)胞分類95.2%、血紅蛋白105 g/L、血小板185×109/L、PCT 0.78 μg/L、CRP 22.7 mg/L、SAA 41.7 mg/L、ESR 78 mm/h。肝腎功能、腫瘤標(biāo)記物正常，PPD陰性，真菌G實(shí)驗(yàn)未見異常，行多次血培養(yǎng)、痰細(xì)菌+真菌培養(yǎng)均陰性，痰多，結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰性。胸部CT 提示右上肺前段可見團(tuán)片影，病變內(nèi)空洞形成。頭顱MR：大腦半球上部中線旁見大片異常信號(hào)影，以右側(cè)為主，最大層面范圍約為43 mm×55 mm。入院后考慮腦膿腫可能性大，予頭孢他腚+萬(wàn)古霉素抗感染治療。入院第5 天大腿包塊膿液培養(yǎng)提示奴卡菌，藥敏提示：美羅培南、亞胺培南、莫西沙星、利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑敏感。結(jié)合患者病史，免疫抑制狀態(tài)，考慮播散性奴卡菌感染，改復(fù)方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2次）、頭孢他啶（每次3 g，每8小時(shí)1次）抗感染治療后，患者熱退，但肢體乏力癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，住院第6 天出現(xiàn)左側(cè)肢體抽動(dòng)，考慮癥狀性癲癇，予德巴金、奧卡西平抗癲癇治療。住院第7天復(fù)查頭顱MR腦部病灶范圍無(wú)明顯變化。住院第10 天轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行右頂葉膿腫切除術(shù)，腦膿液培養(yǎng)示奴卡菌。術(shù)后繼續(xù)復(fù)方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2 次）、頭孢他啶（每次3 g，每8 小時(shí)1 次）抗感染治療3 周后好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲惡唑片1年，復(fù)查頭顱MR 提示病灶基本完全吸收。典型影像學(xué)圖片，見圖1。

圖1 病例1 MR影像結(jié)果

1.2 病例2 患者，男性，36歲，因“全身多發(fā)腫塊1月余，頭暈1周”收入院?；颊咭颉跋到y(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎Ⅳ型”10個(gè)月前曾予甲潑尼龍500 mg沖擊治療3 d，后服用甲潑尼龍，免疫抑制劑（硫酸羥氯喹+嗎替麥考酚酸脂）治療。1 個(gè)月前患者開始出現(xiàn)頸部、左手包塊，伴有皮膚局部紅腫、疼痛，體溫高達(dá)39 ℃。1 周前出現(xiàn)頭暈、頭痛、左側(cè)肢體乏力，為進(jìn)一步治療遂來本院就診。入院查體：體溫38.9℃，心率122 次/min，呼吸24 次/min，血壓150/90 mmHg。神志清楚，精神差，急性病容。雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心腹查體無(wú)異常，左前臂外側(cè)可見一約2 cm×2 cm 大小包塊，左肘關(guān)節(jié)外側(cè)可見一約4 cm×3 cm 大小包塊，左上臂可見一約10 cm×3 cm 大小包塊，邊界不清，質(zhì)軟，有壓痛，有波動(dòng)感，左側(cè)肌力Ⅳ級(jí)，肌張力未見異常，右側(cè)肌力、肌張力未見異常，雙下肢輕度浮腫?；?yàn)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)27.04×109/L、中性粒細(xì)胞分類93.8%、血紅蛋白110 g/L、血小板118×109/L、PCT 2.52 μg/L、CRP 38.36 mg/L、SAA 175.3 mg/L、ESR 95 mm/h，血清白蛋白22 g/L，24 h 尿蛋白1.8 g/d。肝腎功能正常，PPD 陰性，多次血培養(yǎng)、痰細(xì)菌+真菌培養(yǎng)均陰性，痰多，結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰性，包塊膿液培養(yǎng)陰性。胸部CT 提示雙肺感染，并右肺多發(fā)小膿腫形成。頭顱MR：右側(cè)顳枕葉見大片異常信號(hào)影，最大層面范圍約為45 mm×38 mm。入院后考慮腦膿腫可能性大，予頭孢他啶+萬(wàn)古霉素抗感染。入院第6天膿液二代測(cè)序提示皮疽奴卡菌。結(jié)合患者病史，免疫抑制狀態(tài)，考慮播散性奴卡菌感染，改復(fù)方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2 次）、頭孢他啶（每次3 g，每8 小時(shí)1次）抗感染治療后，患者熱退，一般狀況好轉(zhuǎn)，住院第9天轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行右顳枕葉膿腫切除術(shù)。術(shù)后繼續(xù)復(fù)方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2次）、頭孢他啶（每次3 g，每8小時(shí)1次）抗感染治療3周后好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲惡唑片1年，復(fù)查頭顱MR 病灶基本完全吸收。典型影像學(xué)圖片，見圖2。

圖2 病例2 MR影像結(jié)果

2 討論

奴卡菌是一種革蘭染色陽(yáng)性的需氧菌，屬于放線菌屬，廣泛存在于腐爛動(dòng)、植物，泥土，空氣的周圍環(huán)境中。目前報(bào)道發(fā)現(xiàn)奴卡菌分型有50余種，其致病菌主要有豚鼠奴卡菌、巴西奴卡菌、星形奴卡菌、鼻疽奴卡菌和南非奴卡菌。奴卡菌是一種條件致病菌，感染好發(fā)于免疫功能缺陷的患者，如艾滋病、糖尿病、器官移植后、惡性腫瘤等，而應(yīng)用化療藥物，免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等降低機(jī)體免疫力的藥物亦會(huì)導(dǎo)致其發(fā)病率增加。Li等[3]回顧性分析了1990至2012年在北京協(xié)和醫(yī)院發(fā)生的52例因諾卡菌病住院的患者，其中24 例有自身免疫性疾病，最常見是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）8例，占33.3%。

奴卡菌可經(jīng)過皮膚傷口，消化道或呼吸道侵入人體。文獻(xiàn)報(bào)道約70%的患者可出現(xiàn)肺部病變，其臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、咳嗽、咳痰，影像學(xué)表現(xiàn)可見空洞、結(jié)節(jié)、斑片影、磨玻璃影、團(tuán)塊影等多種形態(tài)，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，診斷困難[4]。皮膚奴卡菌病與葡萄球菌或鏈球菌感染類似，多表現(xiàn)為皮膚淺表潰瘍、局部膿腫或蜂窩組織炎，容易誤診，如病例1 患者發(fā)病初考慮金黃色葡萄球菌感染，先后予克林霉素、哌拉西林、萬(wàn)古霉素均未見好轉(zhuǎn)。對(duì)于免疫功能低下或者免疫缺陷患者，奴卡菌容易經(jīng)血行播散致全身臟器感染，最常合并有皮膚軟組織膿腫、肺膿腫和腦膿腫。因此，當(dāng)免疫功能低下的患者肺部膿腫或皮膚膿腫反復(fù)發(fā)作，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療效果不佳，病灶遷延不愈時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕合并奴卡菌感染可能，盡快完善病原學(xué)檢測(cè)、明確診斷、調(diào)整抗感染治療方案，必要時(shí)行膿腫清創(chuàng)治療[5]。

奴卡菌病病理特點(diǎn)是病變組織膿腫形成，伴有液化壞死，實(shí)驗(yàn)室檢查一般無(wú)特異性，常出現(xiàn)血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP及血沉升高，符合化膿性感染病變表現(xiàn)。奴卡菌病確診有賴于患者組織或體液分泌物培養(yǎng)出奴卡菌，但奴卡菌生長(zhǎng)緩慢，需氧培養(yǎng)下多數(shù)需5～7 d，某些菌屬需培養(yǎng)至數(shù)周。近年來，隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，利用奴卡菌16sRNA 基因序列進(jìn)行奴卡菌的鑒定和分型，具有特異性高、快速、重復(fù)性好優(yōu)點(diǎn)[6]，病例2 因血液、痰液、膿液培養(yǎng)均陰性，于是進(jìn)一步行基因測(cè)序明確診斷，但由于基因測(cè)序?qū)嶒?yàn)條件要求高，一般實(shí)驗(yàn)室目前暫無(wú)法開展，難以廣泛推廣。

一直以來，根據(jù)體外細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果，磺胺類藥物是治療奴卡菌病一線藥物，但近年來耐藥率有所增加，美國(guó)Uhde 等收集奴卡菌病感染765 株，顯示磺胺甲惡唑和甲氧芐啶-磺胺甲惡唑的耐藥率分 別 為61%和42%[7]。但Yi 等[8]對(duì)2017 至2019年中國(guó)煙臺(tái)收集19株非重復(fù)諾卡菌，發(fā)現(xiàn)所有菌株對(duì)甲氧芐氨嘧啶和阿米卡星敏感，其次是利奈唑胺和替格環(huán)素（敏感性均為94.5%）。另外Wei 等[9]分離的28株諾卡菌，藥敏顯示甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、利奈唑胺、阿米卡星、亞胺培南、妥布霉素、頭孢曲松和頭孢噻肟的藥敏率分別為100.0%、100.0%、92.9%、75.0%、67.9%、67.9%和64.3%，對(duì)環(huán)丙沙星和克拉霉素的耐藥率為71.4%，兩個(gè)研究均顯示磺胺類藥物可作為我國(guó)諾卡菌感染治療的首選。臨床上考慮到容易合并其他細(xì)菌感染、細(xì)菌耐藥及磺胺過敏等原因，多采取聯(lián)合用藥治療，其中多選擇氨基糖苷類（阿米卡星）、碳青酶烯類（亞胺培南、美羅培南）、三代頭孢（頭孢哌酮，頭孢他啶）、喹諾酮類（莫西沙星、左氧氟沙星）、利奈唑胺等藥物2～3種聯(lián)用[10]。當(dāng)出現(xiàn)敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等重癥播散型感染情況，以三代頭孢或碳青酶烯類聯(lián)合利奈唑胺對(duì)奴卡菌活性最好，使用時(shí)間需2～3 周，用藥期間需注意其骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。本研究中2 例腦膿腫患者，均選擇聯(lián)用頭孢他啶和利奈唑胺對(duì)血腦屏障通透性高的藥物，對(duì)于已形成局限性膿腫患者，應(yīng)抗感染基礎(chǔ)上積極清創(chuàng)排膿，2 例患者均行腦膿腫清創(chuàng)手術(shù)后肢體乏力癥狀好轉(zhuǎn)，顱內(nèi)病灶吸收。對(duì)于播散型感染、免疫缺陷患者，奴卡菌感染容易復(fù)發(fā)，臨床癥狀緩解后建議使用復(fù)方磺胺甲惡唑單藥維持治療?？垢腥局委煏r(shí)間取決于感染的嚴(yán)重性，免疫抑制條件判定，目前還沒有明確共識(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道推薦若存在免疫抑制，推薦使用6～12 個(gè)月，而免疫功能正常并感染局限者，則建議使用3 個(gè)月，以減少疾病復(fù)發(fā)率[11]。奴卡菌腦膿腫一般預(yù)后差，病死率高，本組2 例患者早期積極明確病原菌，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用抗菌素及行外科清創(chuàng)治療，病情好轉(zhuǎn)，隨訪1年未見復(fù)發(fā)，提示早期明確診斷、外科清創(chuàng)治療、合理的抗感染治療是治療奴卡菌腦膿腫的關(guān)鍵。