王鑫，楊萍，李關(guān)羽，史方海

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院暨?？谑腥嗣襻t(yī)院老年病科，海南?？?570208；2山東省榮軍總醫(yī)院老年病科，山東濟南 250000

心力衰竭（簡稱心衰）是由多種疾病導(dǎo)致臨床心功能不全的復(fù)雜綜合征的終末期表現(xiàn)，其病理生理發(fā)生發(fā)展常常伴隨血液中多種生物指標的變化。老年慢性心衰是心衰人群中治療的難點，具有易復(fù)發(fā)、不可逆轉(zhuǎn)和病死率高的臨床特點。目前與老年心衰心臟特異性最強，且關(guān)系最密切的常用蛋白標志物有N末端B型利鈉肽（NT-proBNP）、肌鈣蛋白?？扇苄源碳どL因子基因表達2蛋白（sST2）是國際心衰研究發(fā)現(xiàn)的最新生物標志物，被認為與心肌牽拉、心肌重塑密切相關(guān)[1]。研究表明，利鈉肽與sST2均在心臟負荷增加的情況下通過調(diào)控基因表達增加血中標志物水平[2-3]。國內(nèi)外多項研究表明，聯(lián)合這兩種標志物可提高認識老年高危心衰患者的能力[3-4]。然而目前尚缺少針對國內(nèi)人群的進一步量化分析。心衰患者臨床檢測時也會出現(xiàn)兩種標志物水平變化不一致的情況，這常會給臨床醫(yī)師帶來困惑。為此，本研究比較了血清不同水平的NT-proBNP、sST2在老年心衰患者臨床聯(lián)合檢測中不同危險因素的臨床特點，以及兩者聯(lián)合檢測對心衰住院患者的住院死亡風(fēng)險評估，為臨床精準盡早診斷老年心衰提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2020年10月在我院因心衰住院的160例老年患者為研究對象。其中男106例、女54例，年齡（68.7±9.6）歲。根據(jù)紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級，Ⅳ級患者46例。主要合并癥為冠心?。?7例）、糖尿病（42例）、心房顫動（44例）、肺部感染（39例）。入選標準：①心臟病基礎(chǔ)病因，具有呼吸困難、運動耐力明顯下降和（或）水腫等癥狀，結(jié)合病因、查體、超聲心動圖及胸片明確診斷為心衰的患者[5]。②性別不限，年齡＞60歲。排除標準：入院時確診為急性冠狀動脈綜合征、腫瘤及肺動脈栓塞、下肢嚴重靜脈病變的患者。多次入院的患者以第一次入院情況為準。本研究通過我院倫理委員會批準，所有研究患者簽署知情同意書。

1.2 血清NT-proBNP和sST2測定及分組 入院12 h內(nèi)留取研究對象靜脈血3 mL并離心，乙二胺四乙酸抗凝后于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用美國美艾利爾公司NT-proBNP試劑盒，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定血清NT-proBNP。采用美國Critical Diagnostics公司sST2試劑盒，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清sST2。根據(jù)研究對象NT-proBNP與sST2中位數(shù)水平（NT-proBNP為 1 557 ng/L，sST2為 37.09 μg/L），將患者分為4組：A組（NT-proBNP＜1 557 ng/L+sST2＜37.09 μg/L）53 例 、B 組（NT-proBNP≥1 557 ng/L+sST2＜37.09 μg/L）26例、C組（NT-proBNP＜1 557 ng/L+sST2≥37.09 μg/L）27例、D組（NT-proBNP≥1 557 ng/L+sST2≥37.09 μg/L）54例。

1.3 觀察指標 于入院時收集并記錄研究對象的人口學(xué)資料（年齡、性別、血壓、NYHA分級）、實驗室檢查指標[白細胞計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、直接膽紅素、血鈉、估算腎小球濾過率（eGFR）]、伴隨疾病（冠心病、糖尿病、心房顫動、肺部感染）等情況。入院48 h內(nèi)對研究對象行超聲心動圖檢查，評價左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左心室射血分數(shù)（LVEF）。同時統(tǒng)計在研究期間患者住院自然日發(fā)生死亡的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。所有連續(xù)性變量的正態(tài)性分布采用Kolmogorov-Smironov檢驗，符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量以±s表示，多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)及范圍表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數(shù)資料采用例及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni校正；采用多因素Cox回歸分析各組患者住院死亡風(fēng)險。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清不同水平NT-proBNP與sST2老年心衰患者臨床基線資料比較 4組臨床基線資料除性別、糖尿病例數(shù)外，其他指標比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。為了進一步分析sST2與NT-proBNP不同水平分組患者臨床特點的差異，行兩兩比較，B組與C組相比，B組年齡、eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）比例、白細胞計數(shù)及LVEF、LVEDD、血紅蛋白、血鈉水平增高（校正P均＜0.05），心房顫動發(fā)生比例、肺感染發(fā)生比例減少（校正P均＜0.05）。見表1。

表1 血清不同水平NT-proBNP與sST2老年心衰患者臨床基線資料比較

2.2 血清NT-proBNP與sST2水平與老年心衰患者住院死亡發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系 住院期間160例老年心衰患者中11例死亡，其中A組1例、B組1例、C組3例、D組6例。組間比較，D組患者住院病死率最高（P＜0.001），其余三組病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。采用多因素Cox回歸模型分析各組患者不同臨床基線資料與住院死亡風(fēng)險的關(guān)系，在校正了性別、年齡、收縮壓、NYHAⅣ級、冠心病、心房顫動、肺部感染、LVEDD、LVEF、血紅蛋白、白蛋白、直接膽紅素、血鈉及eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）后，D組患者住院死亡發(fā)生風(fēng)險是A組患者的5.141 倍（HR=5.141，95%CI：1.298～15.703，P=0.018）。見表2。

表2 血清NT-proBNP與sST2水平與老年心衰患者住院死亡關(guān)系的多因素Cox回歸分析

3 討論

心衰作為一種復(fù)雜的臨床綜合征，其發(fā)生發(fā)展常伴隨多種病理生理改變。BNP主要存在于心室肌細胞中，其分泌不但依賴于心室的容積擴張和壓力負荷增加，還獨立于血流動力學(xué)因素，受心動過速、激素及血管活性肽（如內(nèi)皮素及血管緊張素Ⅱ）的調(diào)節(jié)[6-7]。ST2作為IL-1受體家族成員，主要包括跨膜型ST2（ST2L）和sST2兩種異構(gòu)體，ST2不但可以由巨噬細胞或CD4+T輔助淋巴細胞釋放并參與炎癥和免疫反應(yīng)，還存在于心肌細胞及心臟成纖維細胞中，通過IL-33/ST2L信號通路參與抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑。sST2通過和ST2L競爭與IL-33的結(jié)合位點，從而參與心肌重塑。既往動物模型證實，結(jié)扎動物主動脈后NT-proBNP與sST2表達均呈明顯升高[8]，同時，體外細胞研究表明，機械牽拉心肌細胞亦可增加NT-proBNP與sST2的表達[9-10]。雖然這兩種類型標志物的生成機制類似但卻反映心衰不同的病理生理機制，NT-proBNP主要參與調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)容量及壓力，sST2主要參與心肌重塑過程[11-12]，因此同一患者兩指標可能存在差異。

本研究通過檢測老年心衰住院患者血清NT-proBNP、sST2并進行不同水平分層發(fā)現(xiàn)，4組臨床基線資料除性別、糖尿病例數(shù)外，其他指標比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，B組較C組年齡、eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）比例、LVEDD及血鈉水平增高，這可能源于腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的激活，出現(xiàn)腎灌注不足和血鈉吸收增加。C組心房顫動、肺部感染發(fā)生比例較B組高，而白細胞計數(shù)及血紅蛋白水平降低，提示老年心衰患者伴發(fā)上述危險因素可能影響血清sST2水平，發(fā)生心律失常和炎癥感染的比例增加。本研究結(jié)果顯示，血清NT-proBNP（≥1 557 ng/L）及sST2（≥37.09 μg/L）水平同時升高的D組患者住院病死率最高，其余三組病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Cox回歸分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，D組患者住院死亡發(fā)生風(fēng)險是NT-proBNP及sST2水平同處于低水平A組患者的5.141倍，臨床結(jié)局與本文研究結(jié)果一致。

綜上所述，NT-proBNP和sST2雖然產(chǎn)生機制相近但具有各自的病理生理機制，聯(lián)合檢測可以更好理解心衰發(fā)生發(fā)展機制的綜合與復(fù)雜性[[13-17]。血清NT-proBNP與sST2聯(lián)合檢測有利于臨床及早診斷伴發(fā)不同危險因素的老年心衰患者，且兩者均升高的老年心衰患者的住院死亡風(fēng)險最高。本研究樣本與觀察時間有限，期待更多心衰生物指標檢測的研究，為臨床應(yīng)用提供更廣闊的前景。