韓壯，李襄，張勝華，徐敏，沈靜，欒云鵬，王華寧

1云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南昆明 650021；2西南林業(yè)大學(xué)綠色發(fā)展研究院/環(huán)境修復(fù)與健康研究院，云南昆明 650224

功能性消化不良（FD）是指具有上腹部飽脹感、上腹痛、早飽感等癥狀，但無法用器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病所解釋的一組臨床癥候群。羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]根據(jù)其主癥的不同又將FD分為上腹痛綜合征（EPS）和餐后不適綜合征（PDS）兩個亞型。FD的發(fā)病率，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)及年齡、性別、社會環(huán)境等不同，存在較大的差異。其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)為5%～20%，歐美等發(fā)達國家為8%～12%，而在我國消化內(nèi)科門診中有高達50%的就診患者被確診為FD[2-3]。FD發(fā)病機制的研究主要圍繞胃腸運動功能障礙、內(nèi)臟高敏感、十二指腸微炎癥、幽門螺桿菌（HP）感染、精神心理因素、腦腸肽水平異常、腸道菌群失調(diào)等[3]?，F(xiàn)將圍繞上述7點，就FD發(fā)病機制的研究進展進行綜述。

1 胃腸運動功能障礙

胃腸運動功能障礙歷來被認為是導(dǎo)致FD發(fā)生的最重要的機制之一，主要包括消化間期移行性運動復(fù)合波（MMC）異常、胃容受性舒張功能受損和胃排空延遲。臨床上約50%的FD患者存在上述表現(xiàn)[4]，故改善胃腸動力已成為治療FD的常規(guī)方案之一。

正常人在空腹?fàn)顟B(tài)下，胃和小腸自發(fā)出現(xiàn)的周期性、節(jié)律性的收縮波動稱之為MMC，共分為四個時期，其中Ⅲ期以規(guī)則的高幅度收縮為特征，是最活躍的階段。MMC通過胃、小腸及膽道的協(xié)同運動，將腸內(nèi)容物運送至消化道遠端，并促進營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，同時還對小腸細菌過度生長具有抑制作用[4-5]。TACK等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在FD患者體內(nèi)MMC時間明顯延長，而其中Ⅲ期持續(xù)時間較正常對照組縮短，且收縮強度減弱。在此基礎(chǔ)上，CARBONE等[7]發(fā)現(xiàn)MMCⅢ期收縮強度減弱的FD患者，其饑餓感減弱，飽脹感增強，這解釋了部分FD患者為何常伴有食欲不振及體質(zhì)量減輕等癥狀。

胃容受性舒張指進食過程中，食物通過刺激食管附近感受器，經(jīng)迷走神經(jīng)介導(dǎo)，使近端胃反射性擴張，以容納食物。當(dāng)迷走神經(jīng)受損時，會導(dǎo)致胃容受性舒張功能障礙，從而出現(xiàn)早飽、腹脹等癥。40%～50%的FD患者存在胃容受性舒張功能障礙[7]。為進一步研究其與FD兩個亞型之間的關(guān)系，鄧莉[8]采用恒壓器測壓法對15例PDS和15例EPS患者對比分析后，發(fā)現(xiàn)二者間的最小擴張壓力、初始感覺壓力、最大耐受壓力等各項觀察指標(biāo)均無顯著差異，這表明胃容受性舒張功能受損或許是PDS和EPS共同存在的發(fā)病基礎(chǔ)。

食物經(jīng)胃竇進入十二指腸的過程稱為胃排空，胃排空是遠端胃的重要生理功能之一。調(diào)查顯示，約40%的FD患者存在不同程度的胃排空障礙，且當(dāng)胃排空延遲時，患者更易出現(xiàn)飽脹及嘔吐等癥。然而，也有學(xué)者注意到約5%的FD患者可能存在早期胃排空加速的情況，對這部分患者使用促胃腸動力藥可能會加重其消化不良的癥狀[4，9]。

此外，眾多研究中還涉及胃電活動異常、胃腸失協(xié)調(diào)運動、餐后胃內(nèi)食物分布異常及胃竇運動功能障礙在FD發(fā)生發(fā)展中的作用，但這些機制與FD癥狀之間是否存在相應(yīng)的關(guān)系還有待進一步考證。

2 內(nèi)臟高敏感

內(nèi)臟高敏感是指患者胃腸道黏膜對各種刺激的敏感性增加，這是導(dǎo)致一系列消化不良癥狀，尤其是疼痛產(chǎn)生的重要原因。35%～50%的FD患者存在內(nèi)臟高敏感，且患者癥狀的嚴重程度與內(nèi)臟敏感性呈正比關(guān)系[10]。

VANDENBERGHE等[11]采用球囊擴張法對受試者進行內(nèi)臟敏感性試驗，結(jié)果顯示，與健康對照者相比，F(xiàn)D患者在較低壓力值下即可產(chǎn)生疼痛等不適反應(yīng)。STEFANO等[12]采用胃電子恒壓器評估110例受試者胃機械感覺功能，得到了相同的結(jié)果。二者均說明FD患者對機械性刺激存在高敏感性。

化學(xué)性刺激也是內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生的主要原因之一。動物實驗表明，辣椒素可明顯降低大鼠的疼痛閾值[13]。HAMMER[14]將辣椒素膠囊分別給予FD患者及健康對照者口服，結(jié)果顯示，與對照者相比，F(xiàn)D患者更易出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心等癥狀。將鹽酸灌注FD患者十二指腸，誘導(dǎo)十二指腸酸化，以增強胃腸敏感性，可加重患者消化道癥狀，但這與十二指腸酸化是否存在直接關(guān)系還有待考證。由此可知，內(nèi)臟高敏感與FD患者癥狀的產(chǎn)生密切相關(guān)，去除刺激敏感性增強的因素可為FD的治療提供新的思路。

3 十二指腸微炎癥

近年來，大量研究表明十二指腸功能紊亂可能參與到FD的發(fā)病中，包含餐后十二指腸運動增強、十二指腸蠕動障礙、十二指腸對酸或脂質(zhì)敏感性的改變、十二指腸黏膜屏障受損及十二指腸黏膜微炎癥等。其中，以十二指腸局部免疫激活，引起以嗜酸性粒細胞（EOS）和肥大細胞（MC）活化為主的局部黏膜微炎癥，被認為是FD發(fā)生的重要原因之一[15]。EOS脫顆粒所釋放的主要堿性蛋白（MBP）、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細胞過氧化物酶等活性物質(zhì)可以刺激局部胃腸神經(jīng)，引起平滑肌收縮紊亂，使患者產(chǎn)生早飽感、腹痛、腹脹等一系列消化道癥狀。MC大量分布于胃腸道中，并與胃腸神經(jīng)關(guān)系密切，各種刺激因素激活MC后，其脫顆粒可釋放多種介質(zhì)，如5-羥色胺（5-HT）、血管活性腸肽（VIP）、類胰蛋白酶等，來影響胃腸道運動及內(nèi)臟感覺。嗜酸性粒細胞—肥大細胞—神經(jīng)之間的相互作用在FD的發(fā)病中起到重要作用[15-17]。

FD患者存在以EOS浸潤為表現(xiàn)的十二指腸微炎癥，這一報告首次見于2007年TALLEY等[18]的研究中，研究結(jié)果顯示，與對照組相比，F(xiàn)D患者十二指腸球部和降部的EOS計數(shù)明顯升高，而其胃部EOS計數(shù)與對照組則無顯著差異。此外，研究者還利用免疫熒光染色法觀察活檢標(biāo)本中MBP的表達情況，證實了FD患者十二指腸黏膜內(nèi)存在EOS脫顆?，F(xiàn)象。此后，愈多的研究支持FD患者體內(nèi)十二指腸微炎癥的存在。

YUAN等[19]通過對48例FD患者和21例健康對照者十二指腸黏膜活檢并計數(shù)MC和脫顆粒MC，發(fā)現(xiàn)FD患者十二指腸黏膜內(nèi)MC和脫顆粒MC計數(shù)較健康對照者顯著增加，指出FD患者不僅存在EOS計數(shù)增高，還存在MC的增高。亦有研究表明，在FD患者十二指腸黏膜內(nèi)同時存在EOS和MC的雙重升高[20]。CIRILLO等[21]選取18例FD患者和20例胃鏡下無病變的非FD對照者，采用免疫熒光染色觀察其十二指腸活檢標(biāo)本中MBP和類胰蛋白酶的表達情況，發(fā)現(xiàn)FD患者僅僅表現(xiàn)為這二者的升高，而其他如上皮內(nèi)淋巴細胞、腸嗜鉻細胞計數(shù)等與對照者則無明顯差異。這些研究均提示了十二指腸局部EOS和MC的增高與FD相關(guān)聯(lián)。

4 HP感染

HP是一種革蘭陰性細菌，它廣泛存在于胃及十二指腸內(nèi)，大部分感染者無臨床癥狀。HP感染率在發(fā)達國家較低，約為34.7%，發(fā)展中國家約為50.8%[22]。我國屬HP感染高發(fā)國家，自然人群HP感染率約為55%[3]。HP可刺激患者胃泌素的釋放，使感染者胃酸分泌量高出健康對照者2.5～6.0倍。此外，HP感染后還可引起降鈣素、VIP、P物質(zhì)等胃腸激素水平升高，影響胃排空，從而產(chǎn)生胃腸道癥狀[22]。數(shù)據(jù)顯示，在FD患者中HP檢測陽性率約為50%，且伴HP感染的FD患者更易出現(xiàn)早飽、惡心、嘔吐、體質(zhì)量減輕等癥[23]。

馬冰芬等[24]將72例伴HP感染的FD患者平均分為兩組，分別采用根除HP治療法與質(zhì)子泵抑制劑治療法進行干預(yù)治療，結(jié)果顯示，使用根除HP治療組的FD患者，HP清除率可達91.67%，同時該組患者早飽及腹痛等癥得到明顯緩解，治療有效率可達80%，較質(zhì)子泵抑制劑治療組效果更佳。多數(shù)學(xué)者同樣證實了對伴HP感染的FD患者采用根除HP治療可得到更好的療效，并可加速其不適癥狀的緩解，有效控制病情的進展[22-23]。此外，付偉等[25]對接受根除HP治療后的受試者進行為期1年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)根除HP后的FD患者，其不適癥狀不僅得到明顯的改善，且復(fù)發(fā)率較質(zhì)子泵抑制劑治療組顯著降低?；贖P感染與FD癥狀之間的關(guān)聯(lián)，盡早對伴HP感染的FD患者行HP根除治療，能有效減輕患者臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率。

5 精神心理因素

隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)向“生理—心理—社會”模式的轉(zhuǎn)變，心理治療越來越受到臨床的重視，關(guān)于FD與精神心理因素的聯(lián)系也被大量證實。研究發(fā)現(xiàn)，約有80%的FD患者伴有精神狀態(tài)異常，其中伴有焦慮癥狀者占33.2%，抑郁癥狀者占45.3%，兩癥狀共同存在者占25.6%，且12.4%的FD患者已因精神心理狀態(tài)嚴重影響其正常生活。另有學(xué)者深入研究了FD兩個亞型與精神心理因素之間的相互關(guān)系，指出EPS多以焦慮為主，PDS則多以抑郁為主[26-27]。

胃腸道由中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）和腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）共同支配。腦—腸軸是CNS與ANS和ENS之間形成的雙向信息通道，它通過神經(jīng)系統(tǒng)及一些肽類物質(zhì)、細胞因子將大腦與胃腸道緊密聯(lián)系在一起[4]。當(dāng)患者長期處于壓力、應(yīng)激或精神心理障礙時，會出現(xiàn)胃腸道收縮頻率和傳導(dǎo)速度的減慢，產(chǎn)生消化不良的癥狀。這或許是由于大腦邊緣系統(tǒng)與下丘腦之間的平衡被打破，通過腦—腸軸的雙向調(diào)節(jié)作用影響ANS與ENS，使迷走神經(jīng)張力和環(huán)形肌收縮力降低，繼而減弱胃腸運動[27]。

在一項關(guān)于FD心理治療的研究中，研究者將180例FD患者隨機均分為兩組，對照組予常規(guī)藥物治療，試驗組予常規(guī)藥物合并4周心理疏導(dǎo)治療，結(jié)果顯示，試驗組治療有效率可達90%，而對照組則為68.9%，這說明在常規(guī)抗FD治療的基礎(chǔ)上合并心理治療可有效提高療效[28]。馮晨晨等[29]將抗焦慮、抑郁的組合劑黛力新聯(lián)合常規(guī)藥物用于FD患者的治療，發(fā)現(xiàn)較僅使用常規(guī)藥物治療的患者，黛力新聯(lián)合常規(guī)藥物治療效果更佳，且患者滿意度更高。通過改善或糾正FD患者異常心理狀態(tài)，對FD的治療具有積極作用，因此也逐漸成為治療的重要手段。

6 腦腸肽水平異常

腦腸肽是雙重分布于胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的肽類物質(zhì)，包括胃腸激素、胃腸神經(jīng)肽、神經(jīng)肽3類。多項研究證實，腦腸肽通過影響胃腸動力及內(nèi)臟敏感性，來調(diào)節(jié)胃腸道的感覺、運動和激素分泌功能[5]。目前研究已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽多達60余種，與FD相關(guān)的就有10余種。腦腸肽與FD的關(guān)系已逐漸成為研究的熱點，其中又以胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）、膽囊收縮素（CCK）、促生長素（Ghrelin）、瘦素（Leptin）等被研究的較多。

MTL由Mo細胞所分泌，并廣泛分布于小腸內(nèi)，通過參與MMCⅢ期收縮，促進胃腸運動，加速胃排空。動物實驗顯示，在胃排空延遲的FD模型大鼠中，血漿MTL含量較正常對照組大鼠低，當(dāng)升高血漿MTL水平后可明顯增加FD模型大鼠胃腸動力[30]。相似的結(jié)果同樣在人體內(nèi)被證實，F(xiàn)D患者血漿MTL水平遠低于健康人群[31]。MTL水平降低主要影響FD患者餐后胃松弛能力，使患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化不良的癥狀[30]。

GAS主要由胃竇及十二指腸黏膜內(nèi)的G細胞所釋放，可以刺激胃酸及胃蛋白酶原分泌，促進細胞生長。研究發(fā)現(xiàn)，較健康人群相比，F(xiàn)D患者血漿GAS水平明顯升高，且存在胃排空障礙的FD患者，其餐后血漿GAS水平更高[32]。

CCK是一種飽腹激素，它主要于進食脂質(zhì)、蛋白質(zhì)類食物后刺激小腸Ⅰ型細胞及神經(jīng)元所分泌，能抑制攝食、促進膽囊收縮、延緩胃排空、誘發(fā)飽脹等。FD患者空腹血漿CCK水平遠高于健康人群。CCK水平的升高可刺激FD患者胃腸道黏膜敏感性增加，誘導(dǎo)患者產(chǎn)生惡心、嘔吐、飽腹感等癥狀[30-31]。

Ghrelin是目前發(fā)現(xiàn)的生長激素促分泌素受體唯一的內(nèi)源性配體，具有刺激生長激素分泌、調(diào)節(jié)胃腸道運動、促進能量代謝等作用。Ghrelin存在?；腿ヵ；瘍煞N形式，?；疓hrelin在調(diào)節(jié)胃腸道運動和胃酸分泌中起重要作用，其能加速小腸推進運動，縮短小腸MMC周期，促使MMCⅢ期提前出現(xiàn)，使胃和十二指腸運動加快[33]。目前主要認為，?；疓hrelin與FD的關(guān)系較為密切，而去?；疓hrelin與FD的相關(guān)性尚不明確。研究顯示，F(xiàn)D患者體內(nèi)?；疓hrelin水平明顯低于健康對照組，這可能影響患者胃腸動力，促使患者出現(xiàn)消化不良的癥狀[33-34]。此外，通過調(diào)控酰基化Ghrelin的水平，可以使受試者出現(xiàn)明顯的饑餓感[34]。

Leptin是近年被研究證實與FD相關(guān)的一種腦腸肽，由下丘腦和胃黏膜的主細胞分泌，通過與其他腦腸肽彼此間的相互作用，調(diào)節(jié)機體攝食行為及形成飽腹感。空腹?fàn)顟B(tài)下，正常人體內(nèi)Leptin水平很低，當(dāng)進食后會出現(xiàn)Leptin迅速升高的現(xiàn)象，這表明Leptin是參與消化期胃腸運動的激素之一[35]。陳瑩等[36]通過研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者在進食后均出現(xiàn)Leptin水平下降及胃動力減弱的現(xiàn)象，且PDS比EPS下降更為明顯。因此，對Leptin的檢測或許能為FD的臨床分型提供參考。

7 腸道菌群失調(diào)

腸道菌群與人體相互依存，它們的數(shù)量和種類維持在相對平衡的狀態(tài)。腸道菌群失調(diào)可通過改變胃腸運動、影響腦—腸軸或誘導(dǎo)胃腸黏膜炎癥等，引發(fā)機體功能紊亂和疾病的產(chǎn)生。FD患者的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)在腸道菌群種類的變化及小腸細菌過度生長兩個方面[37]。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FD患者胃腸運動異常，會導(dǎo)致患者小腸細菌向胃反流，同時胃排空延遲使小腸細菌長時間停留于胃中，引起胃內(nèi)菌群失調(diào)。在服用腸道益生菌，如含有乳酸桿菌的酸奶后，能恢復(fù)胃液菌群的穩(wěn)態(tài)，促進胃排空，在一定程度上改善FD患者的不適癥狀[5]。通過對比FD患者與健康人群胃液、十二指腸腸液及黏膜組織等標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者十二指腸黏膜上的鏈球菌數(shù)量較多，且黏膜上觀察到了健康人群所沒有的棒狀桿菌和肉桿菌[38]。普氏菌與FD的癥狀，尤其是疼痛的產(chǎn)生有關(guān)，在FD患者體內(nèi)不僅存在高于常人數(shù)量的普氏菌，且菌群數(shù)量與FD患者癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)[38]。

COSTA等[39]采用乳果糖氫呼氣試驗對比檢測FD患者與健康人群小腸細菌數(shù)量，結(jié)果顯示，F(xiàn)D患者小腸細菌過度生長發(fā)生的概率遠大于健康人群，且經(jīng)質(zhì)子泵抑制劑治療后的FD患者，發(fā)生小腸細菌過度生長的概率更大。另有研究指出，F(xiàn)D合并HP感染的患者經(jīng)抗生素治療后，其臨床癥狀的改善不僅與抗HP有關(guān)，且與腸道內(nèi)其他細菌存在一定的關(guān)系[22]。

此外，腸道菌群或其代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)患者胃腸免疫激活，釋放MBP、5-HT等炎癥因子，使患者胃腸黏膜處于微炎癥狀態(tài)，促使消化道癥狀的產(chǎn)生[24]。近幾年的研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過腦—腸軸影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放，以及下丘腦垂體腎上腺軸的發(fā)育，影響CNS生理功能，使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良精神狀態(tài)，從而加重患者FD癥狀[4]。KELLY等[40]將嚴重抑郁患者的糞便移植到無菌大鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生快感缺乏和焦慮樣行為等一系列抑郁表現(xiàn)。

雖然上述試驗均提示腸道菌群種類或數(shù)量改變與FD之間的相關(guān)性，但其研究領(lǐng)域還處于探索階段，研究基礎(chǔ)及樣本數(shù)據(jù)相對較少，因此，更大樣本量的研究，對指導(dǎo)臨床治療具有長遠意義。

綜上所述，引起FD的因素多種多樣，從而造就了FD病因及發(fā)病機制的復(fù)雜性，但各種機制之間并不是獨立的，可能存在相互交織的現(xiàn)象。相信隨著對FD研究的深入，勢必會給防治FD提供更多的治療選擇。