張春蕾，陳艷梅，趙洪煥，徐進(jìn)霞，韓素桂，李 濤，孫 星，龔振英

隨著我國(guó)婦女孕期保健規(guī)范化，越來越多的卵巢腫瘤在產(chǎn)科檢查中被發(fā)現(xiàn)，由于妊娠期的特殊性，妊娠合并卵巢癌的診療需要綜合考慮孕周、母體、胎兒、腫瘤類型、分期等多方面情況，診斷及治療難度明顯提高[1-2]。目前，血清腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤診斷中展現(xiàn)出良好前景[3-4]。糖類抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，被證實(shí)在卵巢癌、結(jié)直腸癌等病人血清中呈高表達(dá)狀態(tài)，對(duì)腫瘤的診斷具有較高敏感性[5-6]。人附睪分泌蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)同樣在卵巢癌病人體內(nèi)呈現(xiàn)較高表達(dá)，有研究[7-8]證實(shí)其診斷卵巢癌的特異性高達(dá)95%?；诖?，本研究探討血清CA724、HE4檢測(cè)對(duì)妊娠合并卵巢癌病人診斷價(jià)值，并分析其與超聲造影參數(shù)的相關(guān)性，旨在為臨床診斷、治療妊娠合并卵巢癌提供依據(jù)?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年5月唐山市人民醫(yī)院妊娠合并卵巢癌病人68例作為觀察組，年齡25～38歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20.5～26.3 kg/m2；同期選取正常妊娠孕婦200名作為對(duì)照組，年齡22～37歲，BMI 20.7～26.8 kg/m2。2組年齡、經(jīng)產(chǎn)情況、BMI、孕期、戶籍地差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

(1)觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然受孕；②妊娠期首次檢出卵巢癌，符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；③認(rèn)知功能良好，無溝通交流障礙；④病人及家屬知曉本研究，已簽署同意書。(2)對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然受孕；②無妊娠期合并癥；③認(rèn)知功能良好，無溝通交流障礙；④孕婦及家屬知曉本研究，已簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)人工受孕者；(3)血液系統(tǒng)疾病病人；(4)心腦血管疾病病人；(5)肺肝腎等臟器功能不全者；(6)傳染性疾病病人；(7)嚴(yán)重感染性疾病病人；(8)自身免疫性疾病病人。

1.2 方法 血清指標(biāo)檢測(cè)：入組當(dāng)天，采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速、8 cm半徑離心處理10 min，取血清置于-80 ℃冷藏室保存。選用羅氏Cobase 602型電化學(xué)發(fā)光分析儀(德國(guó))及配套羅氏診斷公司試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA724、HE4水平，采用抗體夾心法檢測(cè)。操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書完成。

表12組一般資料比較[n；百分率(%)]

超聲檢查：觀察組病人均于妊娠終止后1周內(nèi)行超聲造影檢查，采用美國(guó)GELOGIQ E9型彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)，探頭頻率6.0～7.5 MHz，囑咐病人適度充盈膀胱，檢查時(shí)病人取截石位，探頭常規(guī)套安全套、涂抹耦合劑，置入病人陰道內(nèi)，緊貼陰道穹隆掃描，首先采用二維超聲進(jìn)行常規(guī)檢查，探測(cè)卵巢位置、大小、形態(tài)、回聲等情況，完成后切換至CDFI模式，將Sono Vue超聲造影劑經(jīng)肘正中靜脈快速團(tuán)注至受檢者體內(nèi)，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察卵巢腫瘤內(nèi)造影劑的灌注情況，儲(chǔ)存動(dòng)態(tài)圖像，獲取時(shí)間-強(qiáng)度曲線，計(jì)算達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TTP)、增強(qiáng)強(qiáng)度(enhanced intensity，EI)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較2組CA724、HE4水平；比較觀察組不同臨床病理特征病人血清CA724、HE4及妊娠終止后超聲造影參數(shù)，臨床病理特征包括年齡、孕期、病理類型、FIGO分期、分化程度、浸潤(rùn)深度，其中病理類型、FIGO分期、分化程度、浸潤(rùn)深度均參照相關(guān)指南[10]進(jìn)行判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Ridit檢驗(yàn)、方差分析、q檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)分析、受試者工作特征(ROC)曲線分析和De Long檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組血清CA724、HE4水平比較 觀察組血清CA724、HE4水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)(見表2)。

表2 2組血清CA724、HE4水平比較

2.2 血清CA724、HE4對(duì)妊娠合并卵巢癌診斷價(jià)值 繪制血清CA724、HE4診斷妊娠合并卵巢癌的ROC曲線，結(jié)果顯示，二者聯(lián)合診斷的AUC最大，為0.940，最佳診斷敏感度、特異度分別為88.24%、92.00%(P<0.01)(見圖1、表3)。

表3 血清CA724、HE4對(duì)妊娠合并卵巢癌診斷價(jià)值

2.3 不同臨床特征觀察組病人血清CA724、HE4水平及妊娠終止后超聲造影參數(shù)比較 不同年齡、孕期、病理類型觀察組病人的CA724、HE4、EI、TTP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不同F(xiàn)IGO分期、分化程度、浸潤(rùn)深度病人CA724、HE4、EI、TTP差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表4)。

表4 觀察組不同臨床特征病人血清CA724、HE4及妊娠終止后超聲造影參數(shù)比較

2.4 觀察組病人血清CA724、HE4水平與超聲造影參數(shù)的相關(guān)性 觀察組病人血清CA724、HE4水平與EI均呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.938、0.883，P<0.05)，與TTP均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.849、-0.816，P<0.05)(見圖2)。

2.5 觀察組病人CA724、HE4和EI、TTP與臨床病理特征的相關(guān)性 觀察組病人CA724、HE4、EI與FIGO分期、浸潤(rùn)深度均呈明顯正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，與分化程度均呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)；TTP與FIGO分期、浸潤(rùn)深度均呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，與分化程度呈明顯正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)(見表5)。

表5 血清CA724、HE4、超聲造影參數(shù)與妊娠合并卵巢癌臨床病理特征關(guān)聯(lián)性(r)

3 討論

卵巢腫瘤為婦科常見疾病之一，資料顯示，妊娠期卵巢腫瘤的發(fā)生率為0.3%～5.4%，其中絕大多數(shù)病人為卵巢良性腫瘤，但也有少數(shù)病人為卵巢癌，其發(fā)病率為0.075%～0.110%[11-13]。近年，隨著女性生育年齡的推遲和腫瘤發(fā)病的年輕化，妊娠合并卵巢癌的發(fā)病率逐年升高[14-15]。妊娠合并卵巢癌病人早期多無明顯癥狀，同時(shí)妊娠期特有的生理變化，可掩蓋卵巢癌部分特征，導(dǎo)致診斷延誤，多數(shù)病人確診時(shí)間多為孕中、晚期或產(chǎn)后[16]。積極探尋妊娠合并卵巢癌早期診斷的敏感性、特異性指標(biāo)，對(duì)疾病的早期檢出和治療具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并卵巢癌病人的血清CA724、HE4水平均明顯高于正常妊娠孕婦，提示血清CA724、HE4可能參與卵巢癌的發(fā)生。CA724是一種糖蛋白抗原，目前多用于卵巢癌及胃癌診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)[17-18]。國(guó)外研究[19]發(fā)現(xiàn)，64%的進(jìn)展期卵巢癌病人伴有CA724高表達(dá)。胡薇等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CA724診斷卵巢癌AUC為0.845，診斷敏感度、特異度均達(dá)到70%以上，具有較高診斷效能。HE4是一種Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，在正常人血清中無明顯變化，但在卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌病人血清中明顯升高，被認(rèn)為是卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物[21]。高全霞等[22]研究證實(shí)，HE4在卵巢癌診斷方面具有較高的敏感度和特異度，是早期篩查卵巢癌最具潛力的標(biāo)志物。但目前血清CA724、HE4在妊娠合并卵巢癌診斷方面的價(jià)值尚無研究報(bào)道。本研究中，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)血清CA724、HE4及二者聯(lián)合檢測(cè)診斷妊娠合并卵巢癌的AUC均在0.83以上，具有良好診斷效能，尤其是二者聯(lián)合診斷的AUC高達(dá)0.940，診斷敏感度為88.24%，特異度提高至92.00%，可為妊娠合并卵巢癌的早期診斷提供更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)支持。

超聲造影是評(píng)價(jià)卵巢癌惡性程度的重要方法，該技術(shù)將超聲與造影技術(shù)相結(jié)合，利用造影微泡在血流中強(qiáng)散射作用，可清晰顯示腫瘤內(nèi)較深部位腫瘤內(nèi)血流的特征，且能良好顯示微小血管和低速血流，能更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)腫瘤的血流灌注情況[23-24]。新近研究[25]指出，超聲造影可量化評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)血管的豐富程度及灌注模式，準(zhǔn)確辨別病灶與周圍組織間的細(xì)微差別，同時(shí)能減少主觀因素對(duì)診斷結(jié)果的影響，在惡性腫瘤診斷方面具有較高應(yīng)用價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，觀察組病人血清CA724、HE4與EI呈正相關(guān)關(guān)系，與TTP呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。EI、TTP是超聲造影檢查的主要參數(shù)，卵巢癌病灶組織內(nèi)新生血管數(shù)量較多，且分布密集，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)血流阻力降低、流速進(jìn)一步增大，超聲造影特征為EI升高、TTP降低[26-27]。由此可見，血清CA724、HE4水平與妊娠合并卵巢癌病人超聲造影參數(shù)存在密切關(guān)系，可在一定程度上反映腫瘤組織內(nèi)血流灌注情況。且本研究結(jié)果顯示，觀察組病人血清CA724、HE4、EI、TTP與FIGO分期、浸潤(rùn)深度、分化程度均存在相關(guān)性。提示早期行超聲造影檢查和檢測(cè)血清CA724、HE4水平可輔助臨床評(píng)估妊娠合并卵巢癌惡性生物學(xué)行為。

綜上，CA724、HE4在妊娠合并卵巢癌病人血清中呈明顯高表達(dá)狀態(tài)，早期明確二者表達(dá)水平可輔助臨床診斷妊娠合并卵巢癌，且各指標(biāo)水平可在一定程度上反映腫瘤組織內(nèi)血流灌注情況，與卵巢癌分期、浸潤(rùn)深度及分化程度密切相關(guān)，具有較高應(yīng)用價(jià)值。本研究仍存在一定不足，如未探究終止妊娠前后各指標(biāo)的變化對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的影響，有待后續(xù)研究中進(jìn)一步探討。