馮海瓊，汪 蓉，趙順春，羅秀珍

動脈粥樣硬化是血管病中常見的一種，尤其是冠狀動脈出現(xiàn)粥樣硬化，可導(dǎo)致心肌缺血改變，如不能采取有效治療，冠狀動脈粥樣斑塊極易破裂和導(dǎo)致血栓形成，引起急性心血管事件發(fā)生[1]。對于此類病理變化，采取積極的預(yù)防和治療措施十分重要。他汀類藥物是臨床最常用的治療藥物，除了調(diào)脂作用以外，因其抗炎、延緩動脈粥樣硬化及改善血管內(nèi)皮等多種機(jī)制，有助于降低冠狀動脈粥樣硬化病人心、腦血管事件的發(fā)生率，改善預(yù)后[2]。隨著臨床實(shí)踐的深入，有學(xué)者[3]發(fā)現(xiàn)不同劑量的他汀類藥物對于冠狀動脈粥樣硬化病人的治療效果存在差異，在保證安全的前提下，可通過加大藥物劑量來提高動脈粥樣硬化治療效果。瑞舒伐他汀是最新的他汀類藥物之一，傳統(tǒng)臨床多采用小劑量10 mg治療，雖然延緩斑塊和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的效果尚可，但部分病人長期應(yīng)用的敏感性不斷降低，治療效果欠佳[4]。臨床尚缺少不同劑量瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化斑塊及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能影響的研究報(bào)道，因此，本研究采用硬化斑塊及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能作為觀察指標(biāo)，探討10 mg/d瑞舒伐他汀和20 mg/d瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的治療作用?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月至2019年11月我院門診或住院治療的冠狀動脈粥樣硬化病人114例，均已明確診斷，其中28例因不符合要求剔除觀察試驗(yàn)，共計(jì)86例病人順利完成治療及檢查過程。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為冠狀動脈粥樣硬化，冠狀動脈造影提示至少1條以上50%～70%狹窄冠狀動脈；(2)病人或家屬對研究內(nèi)容已經(jīng)明確，簽署治療同意書；(3)病人基礎(chǔ)資料完全，治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝、腎功能重度不全；(2)重度房顫、急性心急梗死，或血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；(3)存在嚴(yán)重感染、膿毒血癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征病人；(4)既往胸部或心臟手術(shù)史；(5)既往1月內(nèi)曾采用他汀類藥物治療者；(6)特殊人群，如妊娠和哺乳期女性、精神病者；(7)曾參與或正在參與其他研究者；(8)治療期間中斷治療、失隨病例，或療效評價(jià)不準(zhǔn)確者。其中男53例，女33例；年齡45～67歲；高血壓史37例，吸煙史29例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各43例，2組性別、年齡、高血壓史和吸煙史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組病人基本資料[n；百分率(%)]

1.2 方法 病人入院后即納入研究，2組病人基礎(chǔ)治療、用藥及護(hù)理措施均相同，包括β受體拮抗劑、ACE-I、降脂、降壓、改善微循環(huán)、抗血小板聚集藥物，根據(jù)病人具體情況選擇治療藥物及用量。對照組采用小劑量瑞舒伐他汀治療，瑞舒伐他汀鈣片(阿斯利康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170008)10 mg睡前口服，每天1次；觀察組采用大劑量瑞舒伐他汀治療，瑞舒伐他汀鈣片20 mg睡前口服，每天1次。持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血管內(nèi)超聲檢查 所有病人行冠狀動脈造影以明確狹窄50%～70%病變區(qū)血管，儀器由Boston公司提供，在導(dǎo)絲和IVUS導(dǎo)管進(jìn)入前預(yù)注射肝素(避免血栓形成)，在成像前冠狀動脈注射硝酸甘油(避免血管痙攣)，在導(dǎo)絲上前推IVUS超聲導(dǎo)管到病變區(qū)血管，確保IVUS超聲導(dǎo)管的探頭在病變區(qū)血管遠(yuǎn)端(通過冠狀動脈造影來界定)，保持IVUS超聲導(dǎo)管和導(dǎo)絲固定不動，按IMAGE鍵啟動馬達(dá)并核對圖像，以與自動回撤相似的慢速(0.5 mm/s)回撤導(dǎo)管，直至冠狀動脈近端起始處，獲取橫截面及矢狀二維重建圖像，在造影顯示器上顯示IVUS圖像。選取靶病變血管連續(xù)10幀圖像，取平均值，采用冠狀動脈的軸向標(biāo)志，使IVUS分析位置相同，測定指標(biāo)包括血管體積、管腔體積及斑塊體積等。

1.3.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 采用Philips ATL5000型多普勒超聲測定病人血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，包括肱動脈血流介導(dǎo)的舒張功能(flow-mediated vasodilation,FMD)、硝酸甘油介導(dǎo)的舒張功能(nitroglycerine-mediated vasodilation,NMD)；同時(shí)治療前后抽血5 mL，經(jīng)充分離心后分離血清，及時(shí)送檢我院檢驗(yàn)科，采用硝酸還原酶法測定外周血一氧化氮(nitric oxide,NO)含量，試劑盒來自上海斯信生物科技有限公司，參照試劑盒要求進(jìn)行操作。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄并比較2組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)比較治療前后病人肌酸激酶(creatine kinase,CK)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人血管內(nèi)超聲檢查結(jié)果比較 2組病人治療前血管體積、管腔體積和斑塊體積差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組病人血管體積、管腔體積及斑塊體積均較治療前減小(P<0.05)，且血管體積、管腔體積及斑塊體積均小于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 2組病人治療前后血管內(nèi)超聲檢查結(jié)果比較

2.2 2組病人血管內(nèi)皮細(xì)胞功能比較 2組病人治療前FMD、NMD和NO差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組病人FMD、NMD和NO均較治療前升高，且觀察組FMD、NMD和NO均明顯高于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組病人治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能比較

2.3 2組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組病人治療期間均未出現(xiàn)急性心血管事件。對照組發(fā)生惡心嘔吐2例，腹部不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.98%(3/43)；觀察組發(fā)生惡心嘔吐3例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.30%(4/43)，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.16，P>0.05)。2組病人治療前后的CK和GPT水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 2組病人治療前后CK和GPT水平比較

3 討論

目前，隨著膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，人們更多接受高脂、高碳水化合物飲食，吸煙、飲酒和熬夜等不良方式加重了動脈粥樣硬化進(jìn)程[6]。動脈粥樣硬化可發(fā)生于人體內(nèi)重要的臟器部位，以冠狀動脈粥樣硬化較為常見，粥樣化一旦發(fā)生，隨著年齡增長而冠狀動脈損傷條數(shù)增多，管腔呈不同程度的狹窄狀態(tài)，并發(fā)血栓形成，導(dǎo)致血液循環(huán)障礙[7]。其發(fā)病機(jī)制未完全明確[8]，對已發(fā)生的冠狀動脈粥樣硬化，需積極治療，防止斑塊進(jìn)展并爭取其逆轉(zhuǎn)。對于50%～70%冠狀動脈狹窄，介入治療的利弊值得商榷。他汀類是冠心病一級和二級預(yù)防的基礎(chǔ)用藥，應(yīng)用他汀類藥物可使病人受益。實(shí)踐顯示，他汀類藥物不僅降低三酰甘油和總膽固醇含量，還可預(yù)防心血管事件的發(fā)生[9-10]。另外，他汀類還具有抗炎和抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、改善內(nèi)皮細(xì)胞等活性，對冠狀動脈粥樣硬化斑塊有穩(wěn)定和/或逆轉(zhuǎn)作用[11]。近年來臨床研究[12]發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀在超過20 mg/d劑量時(shí)，使外周血LDL含量降低超過40%，高劑量瑞舒伐他汀的降脂效果明顯高于低劑量。因此,通過上調(diào)瑞舒伐他汀的劑量，進(jìn)一步提高冠狀動脈粥樣硬化的治療效果，穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)硬化斑塊，成為臨床研究的熱點(diǎn)。

冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展至冠心病的病理過程中，涉及到斑塊聚集增生、斑塊破裂等進(jìn)程，斑塊增多造成管腔狹窄是冠心病和心肌缺血的發(fā)病基礎(chǔ)[13]。穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊是粥樣硬化斑塊存在的兩種狀態(tài)。有研究表明[14]，50%左右不穩(wěn)定心絞痛病人存在鈣化，在出現(xiàn)的急性心血管事件中，約70%以上為破裂斑塊。在血管內(nèi)超聲技術(shù)出現(xiàn)后，大量研究將其作為研究冠狀動脈內(nèi)斑塊的重要工具，尤其近年來，系列血管內(nèi)超聲檢查已成為研究他汀類藥物對冠狀動脈粥樣硬化斑塊作用的主要工具[15]，因此本次研究采用血管內(nèi)超聲檢查來評估他汀類藥物對冠狀動脈粥樣硬化斑塊作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系研究較多，研究[16]發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展過程中，均存在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。目前超聲檢查已成為評價(jià)血管內(nèi)皮功能的最常用的無創(chuàng)方法，可以反映冠狀動脈的內(nèi)皮功能[17]。而NO是血管內(nèi)皮損傷的血清學(xué)標(biāo)志物，在缺血缺氧、機(jī)械損傷等因素影響下，可損害動脈壁NO系統(tǒng)，降低NO的活性，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張性降低，加重冠狀動脈粥樣硬化。

關(guān)于不同劑量瑞舒伐他汀在心臟疾病中的應(yīng)用，孫曉雯[18]進(jìn)行6個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，與小劑量(10 mg/d)比，大劑量(20 mg/d)瑞舒伐他汀可以延緩冠狀動脈臨界病變動脈粥樣硬化進(jìn)程，從而提高治療效果；GUO等[19]亦發(fā)現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征病人應(yīng)用20 mg/d瑞舒伐他汀在臨床療效及超聲心動圖、心電圖指標(biāo)方面均優(yōu)于10 mg/d瑞舒伐他汀。本研究選用硬化斑塊及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能作為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療后2組病人管腔體積、斑塊體積和觀察組血管體積均降低，2組FMD、NMD及NO均升高，且觀察組改善更為明顯，提示相對于10 mg/d瑞舒伐他汀，20 mg/d瑞舒伐他汀更有助于改善硬化斑塊和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。此外，藥物的安全性也十分關(guān)鍵，尤其是在加大藥物劑量時(shí)會產(chǎn)生累積劑量，儲存于體內(nèi)，可能導(dǎo)致產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)。他汀的不良反應(yīng)主要是肌損和肝損傷。大劑量的瑞舒伐他汀在血藥濃度時(shí)間-曲線下面積和最大峰濃度上表現(xiàn)出良好的線性特征，體內(nèi)不會產(chǎn)生藥物蓄積。張?zhí)m芳等[20]觀察20 mg與10 mg瑞舒伐他汀治療急性梗死病人，隨訪30 d內(nèi)未發(fā)現(xiàn)肌痛和轉(zhuǎn)氨酶升高現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示，大部分病人對治療藥物的耐受性較好，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率6.98%，與觀察組的9.30%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組病人治療前后的CK和GPT水平差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示冠狀動脈粥樣硬化斑塊病人應(yīng)用20 mg/d瑞舒伐他汀可以耐受，安全性較高。