王旖旎，朱 彥，朱安娜，李從鑄

宮頸癌是女性三大癌癥之一，發(fā)病率逐漸升高，全球每年新增宮頸癌病人約52萬(wàn)例，是發(fā)展中國(guó)家致死率排名第3位的惡性腫瘤，成為威脅女性健康的殺手[1]。2019的NCCN指南[2]建議Ⅰb1～Ⅱa2期宮頸癌行宮頸癌根治術(shù)后，根據(jù)盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、切緣陽(yáng)性、宮旁浸潤(rùn)等高危因素補(bǔ)充放療+順鉑(DDP)同期化療。具有淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、深層間質(zhì)浸潤(rùn)、原發(fā)腫瘤大等中危因素則按照Sedlis標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充放療±化療。2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)發(fā)布的宮頸癌診治指南中提到，只有中危因素術(shù)后可以不補(bǔ)充治療，但具有多種中危因素的宮頸癌術(shù)后病人，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為15%～20%，同于高危因素的影響[3]。本研究擬通過對(duì)比Ⅰb1～Ⅱa2期宮頸癌術(shù)后不同輔助放化療模式，探討具有中高危因素的宮頸癌病人術(shù)后選擇何種輔助治療可以具有更少的不良反應(yīng)，同時(shí)具有更好的治療效果，為臨床輔助治療提供依據(jù)?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年9月至2016年6月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院收治的Ⅰb1～Ⅱa2期宮頸癌共128例。所有病例均符合以下要求：(1)根據(jù)FIGO分期為Ⅰb1～Ⅱa2期的宮頸癌(鱗癌、腺癌、腺鱗癌)；(2)行廣泛性子宮+雙側(cè)輸卵管/附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃；(3)術(shù)后病理至少含有盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、切緣陽(yáng)性、宮旁浸潤(rùn)等高危因素之一，或含有至少2項(xiàng)中危因素包括淋巴脈管間隙(LVSI)陽(yáng)性、宮頸深肌層浸潤(rùn)(浸潤(rùn)深度達(dá)到1/2或1/3肌層)、腫瘤最大徑線>4 cm、低分化；(4)術(shù)前血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能未見異常，并排除心腦血管等嚴(yán)重器質(zhì)性病變及其他嚴(yán)重的不適宜手術(shù)或放化療的內(nèi)科疾病；(5)排除所有無(wú)法完成治療并失訪的病人。

1.2 治療方式 所有病例均接受宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后放療(CT-sim定位，TPS設(shè)野，6MV-X線IMRT外照射放療，DT 46～50 Gy/23～25次/4+周)。所有病例分為2組，A組：手術(shù)+輔助放療+ DDP周療(DDP 30～40 mg/m2靜脈滴注，每周一次，3～5個(gè)療程)40例，1例因陰道殘端陽(yáng)性，補(bǔ)充后裝治療(腔內(nèi)插植后裝治療，三針等邊三角形布針，10 Gy，每周一次，2次)；B組：手術(shù)+輔助放療+紫杉醇聯(lián)合DDP(TP)方案(紫杉醇135～175 mg/m2靜脈滴注維持3 h 第1天+DDP 70～75 mg/m2，靜脈滴注，第2～3天，每3周一次，2～4個(gè)療程)化療88例。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 2組病人不良反應(yīng) 根據(jù)不良反應(yīng)常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版評(píng)估2組病人治療期間的骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、放射性直腸炎。

1.3.2 2組病人遠(yuǎn)期療效 通過門診隨訪、電話隨訪等方式跟蹤病人腫瘤復(fù)發(fā)情況及5年生存率。門診隨訪前3年每3個(gè)月復(fù)查，4～5年每半年復(fù)查，5年后每年復(fù)查一次，主要包括婦檢、宮頸涂片或?qū)m頸TCT、盆腹超聲、胸盆腹CT等相關(guān)檢查手段。若病人無(wú)遵囑定期門診復(fù)查，則采用電話隨訪方式。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn) 。

2 結(jié)果

2.1 2組病人一般資料比較 2組病人年齡、病理類型及FIGO分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人一般資料比較(n)

2.2 2組病人不良反應(yīng)比較 與放療+TP組比較，放療+DDP組Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率低(P<0.01)；Ⅲ～Ⅳ度血色素下降、Ⅲ～Ⅳ度血小板下降、Ⅲ～Ⅳ度嘔吐發(fā)生率低、Ⅲ～Ⅳ度放射性直腸炎發(fā)生率低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人不良反應(yīng)比較[n;百分率(%)]

2.3 2組病人生存情況 2組隨訪時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組復(fù)發(fā)率、5年生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 2組病人生存情況[n;百分率(%)]

3 討論

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，是發(fā)展中國(guó)家第二大常見的惡性腫瘤。早期宮頸癌可以行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)選擇輔助治療，大量研究表明宮頸癌術(shù)后以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療可以明顯改善預(yù)后，但目前化療方案仍存在爭(zhēng)議。目前NCCN指南推薦具有盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、切緣陽(yáng)性、宮旁浸潤(rùn)等高危因素者補(bǔ)充放療+DDP同期化療，具有淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、深層間質(zhì)浸潤(rùn)、原發(fā)腫瘤大則按照Sedlis標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充放療±化療。2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)發(fā)布的宮頸癌診治指南中建議具有多種中危因素的宮頸癌術(shù)后病人，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為15%～20%，同于高危因素的影響[3]。OKAZAWA團(tuán)隊(duì)回顧性分析了316例Ⅰb1～Ⅱb宮頸癌病人，在具有2個(gè)或更多中危因素的病人中，同步放化療對(duì)比單純放療組，復(fù)發(fā)率及無(wú)進(jìn)展生存期均有改善[4]。宮頸癌術(shù)后輔助化療方案包括DDP周療、TP三周方案、5-氟尿嘧啶+順鉑三周方案等。DDP是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，通過作用于DNA位點(diǎn)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，抑制亞致死性DNA損傷的修復(fù)[5]。紫杉醇是一種抗微管藥物,通過特異地結(jié)合到小管的β位上,促使細(xì)胞內(nèi)微管蛋白聚合,并拮抗解聚作用,阻止有絲分裂過程中紡錘體及紡錘絲的形成,并通過影響G2和M期而特異性抑制腫瘤細(xì)胞分裂和增殖[6]。MOORE等[7]研究發(fā)現(xiàn)，晚期宮頸癌病人中應(yīng)用TP對(duì)比單藥DDP化療，客觀有效率及無(wú)進(jìn)展生存期更有優(yōu)勢(shì)，但平均生存時(shí)間兩者并無(wú)明顯差異。LEE等[8]回顧性分析了201例行宮頸癌根治術(shù)的病人，發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助放療+三周化療的病人對(duì)比術(shù)后輔助放療+DDP周療的病人，骨髓抑制更嚴(yán)重，肝功能受損功能更常見。2組5年無(wú)病生存率為74.3%、82.2%,5年總生存率為79.3%、81.4%，兩者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究顯示，放療+DDP組及放療+TP化療組5年生存率分別為95.0%、88.6%，復(fù)發(fā)率分別為10.0%、15.9%，2組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放療+TP組更容易引起Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降，但經(jīng)對(duì)癥處理后基本能完成治療。鄭建清等[9]研究中發(fā)現(xiàn)宮頸癌術(shù)后放療+TP對(duì)比放療+DDP，5年總生存率分別為91.2%、82.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)果基本一致。TP組更容易引起白細(xì)胞下降，但不良反應(yīng)基本可控。但在其他研究中發(fā)現(xiàn)中晚期宮頸癌病人TP化療對(duì)比DDP單藥化療具有明顯優(yōu)勢(shì)，改善了病人5年生存率[10]。這可能是因?yàn)楸狙芯恐胁∪酥饕洽馼1～Ⅱa2期早中期病人，而早中期宮頸癌復(fù)發(fā)的病人中盆腔復(fù)發(fā)占91.6%，中心性復(fù)發(fā)是宮頸癌治療失敗的主要原因[11]。DDP周療及TP方案三周療均提高了放療敏感性，控制了早中期宮頸癌局部復(fù)發(fā)率。

綜上所述，Ⅰb1～Ⅱa2期宮頸癌病人行根治術(shù)后，術(shù)后病理結(jié)果有中高危因素的病人補(bǔ)充放療+DDP周療較放療+TP聯(lián)合化療臨床療效無(wú)明顯差異，但具有更低的不良反應(yīng)，可優(yōu)先考慮補(bǔ)充放療+DDP周療。