裴麗峰，薛 葉，韓 英

造影劑是介入放射學(xué)中最常用的藥物之一，主要用于重要血管和組織顯影，其中冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)是冠心病診斷和治療的重要依據(jù)。造影劑致急性腎損傷即造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是CAG和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致住院期間急性腎功能衰竭的重要原因[1]。CIN與腎替代治療風(fēng)險(xiǎn)增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加和死亡率增加等不良事件密切相關(guān)，尤其是原發(fā)腎功能受損病人，CIN發(fā)生率明顯高于無(wú)腎功能損傷病人[2]。據(jù)數(shù)據(jù)[3]顯示，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)病人PCI尤其是急診PCI 術(shù)后CIN的發(fā)生率高達(dá)7.1%，許多醫(yī)生往往低估了CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，未能及時(shí)識(shí)別高危病人并采取恰當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。因此，建立準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層模型對(duì)減少CIN的發(fā)生具有十分重要的臨床意義。Mehran-CIN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)主要用于接受血管成形術(shù)的非緊急PCI病人，共包括8個(gè)臨床變量，實(shí)際應(yīng)用較為復(fù)雜，不便于推廣[4]。還有Maioli和Duan-CIN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型[5-6]，但是納入病人樣本量較小，診斷效能較低(C-指數(shù)僅為0.65～0.74和0.70～0.73)。既往關(guān)于PCI術(shù)后CIN的臨床研究主要基于單中心較小樣本的回顧性分析，探尋的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素也有一定差異，缺少簡(jiǎn)單、實(shí)用、診斷效能高的定量評(píng)估模型，不利于臨床推廣應(yīng)用[7]。因此，本研究主要探討AMI病人急診PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率和主要危險(xiǎn)因素，并建立定量列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年10月至2021年10月入我院診斷AMI進(jìn)行急診PCI治療病人共1 417例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(3)初次接受急診PCI治療；(4)簽署手術(shù)同意書(shū)，經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，按照赫爾辛基宣言進(jìn)行研究；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)造影劑過(guò)敏、術(shù)前嚴(yán)重腎功能障礙；(2)惡性腫瘤、合并嚴(yán)重心肌病、心肌炎、嚴(yán)重肺肝等臟器功能障礙；(3)嚴(yán)重高血壓和糖尿病不能控制達(dá)標(biāo)；(4)自身免疫性疾病、全身感染、營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病。

1.2 方法 將病人分為CIN組180例和無(wú)CIN組1 237例，比較2組病人的一般臨床資料和生化指標(biāo)，分別采用單因素和多因素logistic回歸分析篩選主要危險(xiǎn)因素，并建立列線圖模型，受試者工作特征(ROC)曲線分析預(yù)測(cè)效能，與內(nèi)部驗(yàn)證Mehran評(píng)分進(jìn)行比較，校正曲線比較預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)際結(jié)果的一致性，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)計(jì)算擬合優(yōu)度；根據(jù)列線圖評(píng)分分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)病人，比較組間CIN發(fā)生率。CIN根據(jù)造影劑安全委員會(huì)的定義[9]，在造影劑暴露后72 h內(nèi)血肌酐水平較基線值增加25%或絕對(duì)值升高0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)。臨床資料包括病人性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓和舒張壓、疾病類型(ST段抬高型和非ST段抬高型)、手術(shù)時(shí)間、靶血管數(shù)目、心律失常、紐約心功能分級(jí)、腎功能障礙、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、口服二甲雙胍和造影劑用量，術(shù)前生化指標(biāo)包括糖化血紅蛋白、空腹血糖、血肌酐、尿酸、尿素氮、總膽紅素、白蛋白、球蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2提示腎功能障礙，LVEF<40%提示充血性心力衰竭。

1.3 治療方法 所有病人根據(jù)指南推薦進(jìn)行強(qiáng)化術(shù)前藥物治療，包括300 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷+100 mg/d阿司匹林，然后75 mg/d維持劑量氯吡格雷+100 mg/d阿司匹林；口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(普利類)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(沙坦類)藥物、β受體阻滯劑、醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、他汀類藥物以及降壓、降糖、抗心肌缺血等藥物。PCI術(shù)中靜脈應(yīng)用普通肝素。手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)符合臨床實(shí)踐指南，包括標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管、導(dǎo)絲、球囊導(dǎo)管和經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈途徑植入支架等。經(jīng)血管內(nèi)注射非離子型低滲透壓造影劑。腎功能不全病人術(shù)前適時(shí)靜脈注射0.9%氯化鈉溶液，發(fā)病12 h內(nèi)接受PCI手術(shù)，術(shù)后12 h靜脈注射0.9%氯化鈉溶液。LVEF<40%病人造影劑注射速度為0.5 mL·kg-1·h-1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、logistic回歸分析和ROC分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 與無(wú)CIN組相比，CIN組病人年齡>75歲增多，舒張壓、術(shù)前血肌酐、總膽紅素、球蛋白、CK-MB和CRP水平升高，LVEF<40%、eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2、二甲雙胍應(yīng)用率和造影劑用量>300 mL增多，手術(shù)時(shí)間、靶血管數(shù)目、尿酸、尿素氮、白蛋白、低密度脂蛋白減少，空腹血糖降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表1)。

表1 一般資料比較

2.2 CIN的危險(xiǎn)因素分析 多因素回歸分析顯示，LVEF<40%、eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2和造影劑用量>300 mL是CIN的主要危險(xiǎn)因素(P<0.01)(見(jiàn)表2)。

表2CIN多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3 列線圖模型的建立與驗(yàn)證 根據(jù)篩選主要危險(xiǎn)因素的權(quán)重進(jìn)行定量賦值，建立列線圖預(yù)測(cè)模型(見(jiàn)圖1)。ROC曲線分析列線圖的預(yù)測(cè)效能為0.867，95%CI=0.812～0.936，明顯高于內(nèi)部驗(yàn)證Mehran評(píng)分的預(yù)測(cè)效能0.712(Z=4.53，P<0.01)(見(jiàn)圖2)。校正曲線顯示，預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)際結(jié)果有較好的一致性(見(jiàn)圖3)。

2.4 CIN風(fēng)險(xiǎn)分層比較 根據(jù)列線圖評(píng)分將病人分為低風(fēng)險(xiǎn)(<0.5)956例、中風(fēng)險(xiǎn)(0.5～0.7)249例和高風(fēng)險(xiǎn)(≥0.7)212例，CIN發(fā)生率分別為1.3%(12/956)、22.1%(55/249)和53.3%(113/212)，風(fēng)險(xiǎn)越高CIN發(fā)生率越高(χ2=447.87，P<0.01)。

3 討論

CIN是AMI病人急診PCI術(shù)后較常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，術(shù)前腎功能正常的病人仍有一定的CIN發(fā)生率，導(dǎo)致住院死亡率增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)[10]。入院時(shí)冠狀動(dòng)脈發(fā)生急性嚴(yán)重閉塞，支配區(qū)域心肌嚴(yán)重缺血壞死，機(jī)體炎癥反應(yīng)紊亂，心臟泵血功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟血液灌注下降，腎臟發(fā)生急性缺血性損傷，腎臟代謝和濾過(guò)率下降，對(duì)造影劑耐受性也下降，最終導(dǎo)致CIN的發(fā)生。此外，急診PCI病人血流動(dòng)力學(xué)極不穩(wěn)定，圍術(shù)期準(zhǔn)備也不充分，尤其是抗凝和抗血小板力度難以達(dá)到手術(shù)要求的標(biāo)準(zhǔn)，PCI相關(guān)的并發(fā)癥包括CIN風(fēng)險(xiǎn)急劇增加。

本研究通過(guò)較大樣本的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，AMI病人急診PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率為12.7%(180/1 417)，CIN組病人年齡>75歲增多，舒張壓、術(shù)前血肌酐、總膽紅素、球蛋白、CK-MB和CRP水平升高，LVEF<40%、eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2、二甲雙胍應(yīng)用率和造影劑用量>300 mL增多，手術(shù)時(shí)間、靶血管數(shù)目、尿酸、尿素氮、白蛋白、低密度脂蛋白減少，空腹血糖降低。并通過(guò)單因素和多因素回歸分析得出，LVEF<40%、eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2和造影劑用量>300 mL是CIN的主要危險(xiǎn)因素。前期研究[13]認(rèn)為，高齡(>75歲)可增加CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但該研究未觀察到此種現(xiàn)象，可能跟納入樣本量和基線病情特征不同有關(guān)。年齡增加可能伴隨腎血流量的減少和腎血管阻力的增加，降低對(duì)造影劑的代謝能力[14]。因此，針對(duì)老年病人應(yīng)注意減少術(shù)中造影劑的用量，術(shù)前和術(shù)后增加0.9%氯化鈉溶液的輸入量，增加造影劑的代謝水平。較低LVEF值更可能導(dǎo)致CIN的發(fā)生和嚴(yán)重并發(fā)癥。心力衰竭(LVEF<40%)與CIN的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[15]。較低LVEF值與循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和心輸出量減少有關(guān)，導(dǎo)致腎功能灌注下降；增加腎組織缺氧和活性氧的合成。LVEF值是CIN的強(qiáng)效預(yù)測(cè)因子，LVEF每降低1%，CIN的風(fēng)險(xiǎn)增加1.1倍[16]。AMI比穩(wěn)定型心絞痛病人PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率更高，可能機(jī)制是急性嚴(yán)重心肌缺血誘導(dǎo)交感神經(jīng)張力異常升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，多種活性因子如加壓素、兒茶酚胺、內(nèi)皮素、促炎細(xì)胞因子和一氧化氮水平大量釋放，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加重血流障礙，使腎臟缺血缺氧的耐受性大大下降[17-18]。急診PCI時(shí)造影劑用量一般較擇期手術(shù)增多，預(yù)防性水化工作不足。接受PCI的eGFR水平較低病人發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)較高，CIN與腎低灌注密切相關(guān)[19]。腎功能不全導(dǎo)致造影劑排泄能力下降，導(dǎo)致髓質(zhì)缺血，釋放活性氧，直接導(dǎo)致腎小管細(xì)胞凋亡[20]。

本研究根據(jù)篩選主要危險(xiǎn)因素建立了列線圖模型，并得出預(yù)測(cè)CIN效能明顯高于Mehran評(píng)分。預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)際結(jié)果有較好的一致性，擬合優(yōu)度較好。預(yù)防是最佳的管理策略，因?yàn)镃IN缺乏有效的治療。與Mehran評(píng)分相比，列線圖模型在預(yù)測(cè)CIN發(fā)展和長(zhǎng)期預(yù)后方面有較好的敏感性和準(zhǔn)確性，可幫助心血管內(nèi)科醫(yī)師在急診PCI中采取恰當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，如0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行水化是預(yù)防CIN的有效方法[21]。該模型對(duì)腎病的保護(hù)作用較好，能夠幫助臨床醫(yī)生根據(jù)常用的術(shù)前生化指標(biāo)識(shí)別高危病人，該模型得出高風(fēng)險(xiǎn)病人CIN發(fā)生率顯著高于中風(fēng)險(xiǎn)，中風(fēng)險(xiǎn)高于低風(fēng)險(xiǎn)病人。

綜上所述，AMI病人急診PCI術(shù)后有較高的CIN發(fā)生率，LVEF<40%、eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2和造影劑用量>300 mL是主要危險(xiǎn)因素，定量列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型有較好的預(yù)測(cè)效能，值得推廣應(yīng)用。該研究也有一定的局限性，如單中心回顧性總結(jié)，缺乏前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，沒(méi)有外部數(shù)據(jù)對(duì)模型的穩(wěn)定性和可靠性進(jìn)行驗(yàn)證，模型中缺乏更多的定量數(shù)據(jù)等。