張業(yè)敏，楊麗亞，張鵬飛，林麗娟

急性缺血性腦卒中病人存在多種難以治愈的臨床表現(xiàn)，既往人們多關(guān)注于肢體偏癱、失語(yǔ)、大小便失禁以及步態(tài)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀，近年來(lái)，卒中后睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、焦慮抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀引起臨床的重視。腦卒中后合并睡眠障礙患病率約38.2%[1]，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)及治療，會(huì)引起嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙甚至癡呆的發(fā)生[2]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)卒中后睡眠障礙與認(rèn)知功能關(guān)系的研究甚多。執(zhí)行功能是認(rèn)知功能的重要組成部分，但單獨(dú)針對(duì)與執(zhí)行功能關(guān)系的研究較少，反映受試者日常環(huán)境下生活狀態(tài)的“生態(tài)學(xué)”研究未見(jiàn)報(bào)道。既往對(duì)執(zhí)行功能的研究[3]多運(yùn)用威斯康辛測(cè)試、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、Stroop ABC卡片測(cè)驗(yàn)、倫敦塔測(cè)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)性“操作”式的神經(jīng)-心理評(píng)估。ROTH等[4]修訂的執(zhí)行功能行為評(píng)估量表成人版(BRIEF-A)能更全面體現(xiàn)執(zhí)行功能的生態(tài)學(xué)維度，已在癲癇、焦慮抑郁、精神分裂癥、顱腦外傷等疾病的研究中應(yīng)用[5]。本研究旨在探討急性缺血性腦卒中后睡眠障礙與生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能的特點(diǎn)及關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年8月至2020年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的急性缺血性卒中住院病人(主訴既往無(wú)睡眠障礙史)103例，住院7 d采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)進(jìn)行評(píng)分，分為睡眠障礙組55例(PSQI評(píng)分≥7分)與睡眠正常組48例(PSQI評(píng)分<7分)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡46～79歲；(2)受教育程度：初中及以上文化水平(>5年)，能配合理解問(wèn)卷；(3)卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]，并通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或核磁共振成像(MRI)確診；(4)急性缺血性卒中首次病人；(5)發(fā)病在2～3 d內(nèi)；(6)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分<7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往存在睡眠障礙者；(2)排除行溶栓、機(jī)械取栓病人；(3)有精神類(lèi)障礙、智力障礙或認(rèn)知功能受損疾病史；(4)近半月服用有可能影響睡眠及認(rèn)知的藥物者；(5)PSG監(jiān)測(cè)存在睡眠呼吸暫停低通氣綜合征者；(6)發(fā)病時(shí)罹患嚴(yán)重心、肝、肺、腎等臟器病變；(7)有嚴(yán)重的言語(yǔ)、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)障礙者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料收集 自編包含人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床基礎(chǔ)資料的收集表，包括性別、年齡、受教育年限、NIHSS量表評(píng)分、PSQI總分、高血壓、糖尿病及冠心病病史，吸煙史(每天至少1支，且時(shí)間在半年以上)、大量飲酒史(平均每日100 mL及以上，乙醇濃度40度及以上，時(shí)間半年以上)等。

1.2.2 神經(jīng)-心理檢測(cè)工具 (1)生態(tài)學(xué)BRIEF-A[7]量表。該量表含有總分(GEC)、元認(rèn)知指數(shù)(MI)和行為管理指數(shù)(BRI)以及各因子。MI維度包括5項(xiàng)因子：組織、計(jì)劃、工作記憶、任務(wù)啟動(dòng)和任務(wù)監(jiān)控；BRI維度包括4項(xiàng)因子：轉(zhuǎn)換、抑制、自我監(jiān)控和感情控制。量表共含75項(xiàng)條目，GEC、MI及BRI、各因子計(jì)算的原始評(píng)估分按每個(gè)年齡段查表項(xiàng)轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)T-Score分。分值越高，生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能的損害相對(duì)較重。該量表已被證明在我國(guó)文化環(huán)境下有良好效度[8]。(2)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)(PSG)。對(duì)入組病人運(yùn)用多導(dǎo)睡眠儀(澳大利亞Condair Grael)監(jiān)測(cè)，分析心電信號(hào)、呼吸信號(hào)，同時(shí)測(cè)量自主神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變異。所有病人在PSG檢查前1～2 d內(nèi)禁止服用影響可能睡眠的食物或藥物(安眠藥、酒、咖啡等)。檢查當(dāng)晚21:00前至多導(dǎo)睡眠圖檢查室，于23:00時(shí)按要求連接好檢測(cè)裝備就寢。第二天晨7:30結(jié)束，并收集相關(guān)數(shù)據(jù)。睡眠相關(guān)參數(shù)包括睡眠總時(shí)間(TST)、睡眠效率(SE)、入睡潛伏期(SL)、快速眼動(dòng)睡眠相期(REM)、REM相期入睡潛伏期(RL)、入睡后覺(jué)醒時(shí)間(WASO)、非快速眼動(dòng)睡眠相一期(NREM1)、非快速眼動(dòng)睡眠相二期(NREM2)、非快速眼動(dòng)睡眠相三期(NREM3)和REM相期睡眠時(shí)間分別占睡眠總時(shí)間的比例(NREM1%、NREM2%、NREM3%和REM%)。(3)PSQI量表。分析病人睡眠質(zhì)量狀態(tài)，該表內(nèi)容包含19個(gè)自評(píng)項(xiàng)目以及5個(gè)他評(píng)項(xiàng)目，總計(jì)分21分，得分越高，睡眠質(zhì)量狀況越差。PSQI評(píng)分≥8分病人表示存在睡眠障礙。(4)NIHSS量表。用于急性缺血性腦卒中病人的神經(jīng)功能受損的評(píng)估，該表內(nèi)容包括意識(shí)的水平、遵從指令、回答問(wèn)題、眼球運(yùn)動(dòng)、面肌癱瘓、上下肢運(yùn)動(dòng)、肢體協(xié)調(diào)、感覺(jué)障礙、語(yǔ)言及構(gòu)音等11項(xiàng)評(píng)估項(xiàng)目。總計(jì)分范圍為0～42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)損傷越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和線(xiàn)性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 2組病人性別、受教育程度、年齡、NIHSS評(píng)分、吸煙史、大量飲酒史、高血壓病史、冠心病及糖尿病史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。睡眠障礙組病人PSQI總分明顯高于睡眠正常組(P<0.01)(見(jiàn)表1)。

表1 2組一般資料比較

2.2 2組生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能評(píng)分比較 睡眠障礙組BRIEF-A量表GEC、MI及其因子(組織、計(jì)劃、工作記憶、任務(wù)啟動(dòng)、任務(wù)監(jiān)控)、BRI及其因子(轉(zhuǎn)換、抑制、自我監(jiān)控、感情控制)評(píng)分均高于睡眠正常組(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表2)。

表2 2組BRIEF-A量表評(píng)分的比較分)

2.3 2組PSG評(píng)分比較 與睡眠正常組相比，TST縮短， SE下降，NREM3%減少，RL、SL、WASO、NREM1%、REM%增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表3)。

表3 2組 PSG睡眠參數(shù)比較

2.4 BRIEF-A量表評(píng)分與PSG睡眠參數(shù)的多元線(xiàn)性回歸分析 分別以BIREF-A量表中的GEC、MI和BRI為因變量，以多導(dǎo)睡眠圖睡眠參數(shù)TST、SE、SL、RL、WASO、NREM1%、NREM2%、NREM3%及REM%為自變量，多元逐步線(xiàn)性回歸分析結(jié)果顯示，GEC、MI、BRI與TST、SE均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05～P<0.01)；GEC、MI與NREM3%均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01和P<0.05)，與REM%均呈明顯正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)；GEC與REM%均呈明顯正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)(見(jiàn)表4)。

表4 BRIEF-A量表評(píng)分與PSG睡眠參數(shù)的多元線(xiàn)性回歸分析

3 討論

睡眠障礙常表現(xiàn)為睡眠時(shí)長(zhǎng)的不正常或睡眠中出現(xiàn)的異常行為﹐也表現(xiàn)為睡眠和覺(jué)醒周期節(jié)律性的交替紊亂[9]。不僅影響缺血性腦卒中的轉(zhuǎn)歸預(yù)后，甚至引起認(rèn)知功能加重以及癡呆的發(fā)生[10]。認(rèn)知功能受損早期往往表現(xiàn)為執(zhí)行功能的障礙，執(zhí)行功能是人類(lèi)一種高級(jí)認(rèn)知形式[11]。執(zhí)行功能是指行為個(gè)體有效地啟動(dòng)并完成特定的目標(biāo)，將各不同的認(rèn)知形式協(xié)同實(shí)施的能力。執(zhí)行功能既涉及復(fù)雜的、高水平的認(rèn)知過(guò)程例如計(jì)劃、組織等，也對(duì)低水平的認(rèn)知過(guò)程如記憶、感情控制的表達(dá)。生態(tài)學(xué)是一種將執(zhí)行功能工具的研究結(jié)果應(yīng)用于現(xiàn)實(shí)生活的方法。既往主要研究執(zhí)行功能的方式包括：威斯康辛測(cè)試反映的工作記憶、認(rèn)知轉(zhuǎn)移功能；數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)反映短時(shí)記憶(工作記憶)功能；Stroop ABC卡片測(cè)驗(yàn)反映選擇性抑制和沖動(dòng)控制能力；倫敦塔測(cè)驗(yàn)反映轉(zhuǎn)移和任務(wù)啟動(dòng)的能力。這些操作性檢測(cè)方法僅能反映部分的執(zhí)行功能，而本研究的BRIEF-A量表反映了執(zhí)行功能9個(gè)因子的特點(diǎn)和環(huán)境下的生活狀態(tài)，較前更具有全面性和生態(tài)性。

FERNANDEZ-MENDOZA等[12]研究發(fā)現(xiàn)，短睡眠時(shí)間組(睡眠時(shí)間<6 h)病人在匹配年齡、性別、種族和體質(zhì)量指數(shù)、受教育年限以及一般基礎(chǔ)病下，其工作記憶、組織能力和處理速度等執(zhí)行功能較正常睡眠時(shí)間對(duì)照組水平下降。本研究結(jié)果顯示，急性缺血性腦卒中后睡眠障礙病人其生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能量表GEC、MI以及因子(組織、計(jì)劃、工作記憶、任務(wù)啟動(dòng)、任務(wù)監(jiān)控)、BRI以及因子(轉(zhuǎn)換、抑制、自我監(jiān)控、感情控制)的評(píng)分，均高于不合并睡眠障礙者，與前者研究一致。表明與不合并睡眠障礙者相比，合并睡眠障礙病人存在生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能受損。急性缺血性腦卒中合并睡眠障礙病人存在執(zhí)行功能的損害，可能與大腦結(jié)構(gòu)、功能和或神經(jīng)-內(nèi)分泌因素的變化有關(guān)。

執(zhí)行功能的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)是大腦額葉，執(zhí)行功能控制網(wǎng)絡(luò)主要由前額葉的背外側(cè)皮層、眶額葉皮層和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域、前扣帶回皮質(zhì)組成的額葉-紋狀體環(huán)路和小腦組成。前額葉皮層的主要功能是執(zhí)行的控制，其他皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)執(zhí)行的輔助過(guò)程的優(yōu)化與調(diào)節(jié)[13]。神經(jīng)影像有研究[14-15]結(jié)果顯示，睡眠障礙病人的前額葉皮層的功能或結(jié)構(gòu)改變，包含局部區(qū)域代謝減退、激活性減低和體積的減少，可能引起依賴(lài)于該區(qū)域的執(zhí)行及控制功能受損。JOO等[16]應(yīng)用核磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙病人背外側(cè)前額葉平層區(qū)的灰質(zhì)濃度顯著減少，且前額葉皮層灰質(zhì)濃度與睡眠障礙嚴(yán)重程度、入睡后覺(jué)醒程度以及睡眠潛伏期呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。DRUMMOND等[17]對(duì)睡眠障礙病人采取N-back任務(wù)試驗(yàn)進(jìn)行工作記憶測(cè)試并行3.0T功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imagine，fMRI)掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠障礙陽(yáng)性組與對(duì)照組在工作記憶任務(wù)上存在差異，同時(shí)fMRI證實(shí)睡眠障礙病人工作記憶任務(wù)相關(guān)大腦區(qū)域的激活程度較低。

JC等[18]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙病人存在睡眠-覺(jué)醒時(shí)間紊亂，TST縮短，WASO增加。睡眠障礙病人有24 h高覺(jué)醒狀態(tài)，在認(rèn)知、行為、自主或中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平上的高活性，會(huì)干擾病人的開(kāi)始或維持睡眠的能力，并導(dǎo)致白天的認(rèn)知功能受損。本研究也顯示，睡眠障礙組TST縮短，WASO、SL、RL的增加，與其研究結(jié)果一致。睡眠障礙病人的過(guò)度高覺(jué)醒狀態(tài)可能與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸以及交感-腎上腺髓質(zhì)軸高活躍性相關(guān)，導(dǎo)致激素分泌或分布的異常，以及腦部結(jié)構(gòu)和功能連接的變化。與覺(jué)醒時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌遞質(zhì)功能的失調(diào)是導(dǎo)致急性缺血性腦卒中后合并睡眠障礙的重要因素。THOMAS等[19]研究表明，5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)是介導(dǎo)感覺(jué)釋放傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT和NE神經(jīng)元的軸突通過(guò)丘腦以及基底節(jié)區(qū)到達(dá)雙側(cè)額葉的皮層。睡眠障礙病人睡眠和覺(jué)醒周期的改變，5-HT和NE的激素水平下降，神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性高，進(jìn)而引起認(rèn)知及執(zhí)行功能的損害[20]。

HONG等[21]研究發(fā)現(xiàn)，NREM期的NREM3缺乏，NREM1、NREM2及REM期時(shí)間增加，可減少腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成、并降低顱內(nèi)神經(jīng)元突觸可塑性，進(jìn)而影響工作記憶等執(zhí)行功能。本研究也顯示，與睡眠正常組相比，睡眠障礙病人NREM1%、REM%增多，NREM3%減低；GEC、MI與REM%呈正相關(guān)關(guān)系，與NREM3%呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。NREM1、NREM2 期屬于淺層睡眠期，NREM1期是從清醒狀態(tài)到睡眠狀態(tài)的過(guò)渡，而NREM2期已進(jìn)入真正的睡眠狀態(tài)，NREM3期則屬于深層睡眠階段，NREM3期是處理腦組織代謝產(chǎn)物，同時(shí)調(diào)節(jié)日間神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的主要階段。

綜上，急性缺血性腦卒中后睡眠障礙病人存在生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能的受損，與TST、SE、NREM3%及快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間占比相關(guān)。本研究樣本量少，且單中心研究，存在一定的選擇偏倚。未來(lái)將加大樣本量，同時(shí)進(jìn)一步注于神經(jīng)影像和神經(jīng)內(nèi)分泌等方面的研究。