王春鳳,楊明輝

（河南省中醫(yī)院,鄭州 450002）

血管性癡呆（vascular dementia, VD）是由卒中或腦區(qū)低灌注導致的嚴重認知功能障礙綜合征[1]。VD在我國老年人中患病率為 1.0%～3.2%,為繼阿爾茨海默病之后的第二大癡呆病,占癡呆患者的16%～31%[2-3]。主要臨床表現(xiàn)為記憶力、計算力、認知力、執(zhí)行力、情緒控制力、判斷力、語言表達能力等損傷,其治療為目前研究的熱點,涌現(xiàn)出了大批新藥,但仍未取得滿意的臨床療效[4]。治療藥物包括膽堿酶抑制劑（如多奈哌齊片）、抗氧化劑（如正丁基苯酞）、鈣離子拮抗劑（如尼莫地平）、興奮性氨基酸受體拮抗劑和其他藥物（如前列地爾、吡拉西坦）[5]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥尤其針刺,治療腦部疾病經(jīng)歷了長期的臨床實踐,具有獨特的優(yōu)勢。

本文采用針刺聯(lián)合耳穴貼壓治療 VD,可明顯提高血管性癡呆患者的智力和行為能力,改善其腦血流速度和神經(jīng)相關(guān)蛋白水平?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年2月河南省中醫(yī)院收治VD患者120例,按隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組,每組60例。研究期間對照組脫落3例（1例死亡,1例依從性差,1例自行退出）,觀察組脫落1例（依從性差）。對照組中男20例,女37例;年齡60～74歲,平均（68±4）歲;病程 3～49 個月,平均（23.9±5.8）個月;文化程度小學28例,中學22例,大學及以上7例。觀察組中男 19例,女 40例;年齡 61～75歲,平均（69±4）歲;病程 3～50 個月,平均（24.4±6.0）個月;文化程度小學32例,中學21例,大學及以上6例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（HNZY20200114-03）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照NINDS-AIREN[6]。①出現(xiàn)多方面認知障礙,腦部CT或MRI掃描可見腦血管病灶。②至少具備下列1項功能障礙,記憶力缺陷,失語,失用,失認,執(zhí)行管理能力障礙。③以上功能障礙至少1項導致社會或生活缺陷,并明顯不如以前。④排除譫妄等導致的功能障礙。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》[7]。將VD分為7個證型,分別為腎精虧虛型、肝陽上亢型、氣血虧虛型、痰濁阻竅型、腑滯濁留型、火熱內(nèi)盛型、瘀血阻絡(luò)型。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準,病程≥3個月;②癡呆程度為輕中度;③年齡≥60歲且＜75歲;④入組前4周未使用治療癡呆的藥物;⑤患者家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①合并嚴重心、肝、腎功能不全者;②合并腦外傷、精神障礙、混合癡呆、癲癇、腦炎者;③合并視力、聽力、語言功能嚴重障礙,無法配合治療及測評者;④合并惡性腫瘤、血液性疾病、嚴重感染者。

1.5 脫落標準

①對針刺或耳穴貼壓不耐受者;②資料不全者;③死亡者;④依從性差,自行退出患者。

2 治療方法

2.1 對照組

參照《中國癡呆診療指南》[8]給予常規(guī)治療,包括調(diào)控血壓、降血糖、抗感染、抗血小板聚集等治療。康復(fù)訓練,包括運動、語言、注意力、記憶力訓練等。連續(xù)治療6周。

2.2 觀察組

在對照組治療基礎(chǔ)上,給予針刺聯(lián)合耳穴貼壓。

2.2.1 針刺療法

主穴取百會、四神聰、神庭、涌泉。百會與頭皮呈45°向后斜刺0.8寸,得氣后采用平補平瀉法捻轉(zhuǎn)針體20 s。四神聰與皮膚呈30°,針尖朝百會方向斜刺1寸,得氣后用捻轉(zhuǎn)補法。神庭平刺0.8寸,得氣后用捻轉(zhuǎn)瀉法。水溝與皮膚呈 30°,針尖向上斜刺 0.5寸,得氣后用捻轉(zhuǎn)補法。涌泉直刺1.0寸,得氣后施提插捻轉(zhuǎn)補法。腎精虧虛型,配腎俞、太溪;肝陽上亢型,配肝俞、三陰交;氣血虧虛型,配關(guān)元、天池、中府;痰濁阻竅型,配豐隆、足三里;腑滯濁留型,配中脘、脾俞;火熱內(nèi)盛型,配曲澤、外關(guān);瘀血阻絡(luò)型,配血海、合谷。以上穴位均留針20 min,每日1次。連續(xù)治療6周。

2.2.2 耳穴貼壓

取緣中、神門、枕、膈、額、皮質(zhì)下對應(yīng)的耳反射區(qū),將粘有王不留行的膠布貼在上述耳反射區(qū)。每次取3～4個反射區(qū),進行揉、捏、按壓,以耳部有酸脹熱痛為宜。每次2 min,每日3次。連續(xù)治療6周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

①治療前后分別觀察兩組患者簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）[9],蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[10],長谷川癡呆量表（HDS）[11]。②采用RYH-762型經(jīng)顱多普勒儀（安徽鴻潤醫(yī)療用品科技有限公司）檢測雙側(cè)大腦中動脈（MCA）、基底動脈（BA）、大腦后動脈（PCA）、大腦前動脈（ACA）的平均血流速度。③氧化應(yīng)激指標,采用分光光度法檢測血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）;采用化學發(fā)光免疫分析法檢測血清同型半胱氨酸（Hcy）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的含量。④神經(jīng)相關(guān)蛋白,采用酶聯(lián)免疫法檢測血清高遷移率族蛋白 B1（HMGBl）、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1（NRG1）、微管相關(guān)蛋白（Tau）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的水平。⑤安全性評價,檢測兩組患者血、尿常規(guī),心、肝、腎功能,觀察治療期間出現(xiàn)的不良事件。

3.2 療效標準

參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》[7]判定療效。

顯效:患者認知、記憶、行為能力明顯改善,MMSE療效指數(shù)≥50%。

有效:患者認知、記憶、行為能力改善,20%≤MMSE療效指數(shù)＜50%。

無效:未達到有效標準。

MMSE療效指數(shù)＝[（治療后 MMSE評分－治療前MMSE評分）/治療前MMSE評分]×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布時,以均數(shù)±標準差表示,比較采用t檢驗;不符合正態(tài)分布時,比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示,比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 94.9%（56/59）,對照組為80.7%（46/57）,兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后MMSE、MoCA和HDS積分比較

兩組治療前MMSE、MoCA和HDS積分比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后MMSE、MoCA和HDS積分較治療前升高（P＜0.05）;觀察組治療后 MMSE、MoCA和HDS積分均高于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后MMSE、MoCA和HDS積分比較 (±s,分)

表2 兩組治療前后MMSE、MoCA和HDS積分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

組別 時間 例數(shù) MMSE MoCA HDS對照組 治療前 57 15.82±3.46 19.24±3.75 15.27±4.05治療后 57 21.85±4.351） 24.53±4.281） 19.72±4.521）觀察組 治療前 59 15.93±3.51 19.48±3.81 15.83±4.08治療后 59 28.42±4.721）2） 29.18±4.811）2） 25.27±4.921）2）

3.4.3 兩組治療前后腦血流速度比較

兩組治療前MCA、BA、PCA、ACA比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后 MCA、BA、PCA、ACA較治療前加快,差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）;觀察組治療后MCA、BA、PCA、ACA均快于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后腦血流速度比較 (±s, cm·s-1)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

組別 時間 例數(shù) MCA BA PCA ACA對照組 治療前 57 32.64±4.76 21.45±4.15 25.41±4.23 31.64±4.63治療后 57 41.53±4.921） 27.68±4.511） 30.53±4.631） 36.74±4.611）觀察組 治療前 59 32.91±4.76 22.64±4.19 24.72±4.27 31.84±4.69治療后 59 53.57±5.171）2） 34.65±4.731）2） 35.74±4.971）2） 42.57±5.011）2）

3.4.4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標比較

兩組治療前血清MDA、Hcy、GSH-Px、SOD水平比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后血清MDA、Hcy 水平降低（P＜0.05）,GSH-Px、SOD 水平升高（P＜0.05）;觀察組治療后血清MDA、Hcy水平低于對照組（P＜0.05）,GSH-Px、SOD 水平高于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標比較 (±s)

表4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標比較 (±s)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

組別 時間 例數(shù) MDA（μmol·L-1） Hcy（μmol·L-1） GSH-Px（U·L-1） SOD（U·L-1）對照組 治療前 57 4.86±1.05 54.63±5.87 651.28±81.26 71.53±8.46治療后 57 4.03±0.951） 40.35±5.161） 724.64±87.531） 86.49±9.461）觀察組 治療前 59 4.91±1.02 54.17±5.91 642.87±83.47 72.64±8.51治療后 59 3.52±0.871）2） 28.65±4.531）2） 934.83±92.491）2） 107.62±10.571）2）

3.4.5 兩組治療前后血清神經(jīng)相關(guān)蛋白水平比較

兩組治療前血清HMGBl、NRGl、Tau、NSE水平比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后血清HMGBl、Tau、NSE水平降低（P＜0.05）,NRGl水平升高（P＜0.05）;觀察組治療后血清 HMGBl、Tau、NSE水平低于對照組（P＜0.05）,NRGl水平高于對照組（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清神經(jīng)相關(guān)蛋白水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后血清神經(jīng)相關(guān)蛋白水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

組別 時間 例數(shù) HMGBl（μg·L-1） NRGl（μg·L-1） Tau（ng·L-1） NSE（μg·L-1）對照組 治療前 57 53.19±6.48 10.82±1.72 14.17±1.91 19.43±2.15治療后 57 41.57±5.721） 14.52±1.921） 10.51±1.061） 14.72±1.831）觀察組 治療前 59 52.68±6.52 11.06±1.68 13.82±1.85 19.15±2.27治療后 59 29.64±5.131）2） 17.82±2.051）2） 7.25±0.851）2） 9.51±1.131）2）

3.5 兩組不良反應(yīng)比較

研究期間兩組患者均未見血、尿常規(guī)及心、肝、腎功能明顯異常改變。未見嚴重不良事件。

4 討論

血管性癡呆（VD）為一種漸進性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。一般認為[12-13]是腦部供血量減少,腦組織細胞缺氧及營養(yǎng)供給不足,引起彌散性大腦皮質(zhì)萎縮,從而使患者智力和行為能力下降。臨床分成3個階段,第一階段為輕度癡呆期,病程多在1～3年。臨床表現(xiàn)為記憶力下降,對近事常常遺忘;判斷能力減退,患者無法分析、判斷、處理較為復(fù)雜的事情;日常生活能力下降,患者無法獨立乘坐交通工具、購物等;人際交往能力下降,情感淡漠。第二階段為中度癡呆期,病程多在 2～10年。臨床表現(xiàn)為記憶力嚴重下降,對遠近期事情常常遺忘;視空間功能減退,定向力障礙,判斷能力、處理問題能力嚴重缺損;無法獨立洗漱、穿衣、外出活動;出現(xiàn)失語、失認;從情感淡漠變?yōu)闊┰暌着?多疑,可見尿失禁。第三階段為重度癡呆期,病程多在8～12年?；颊哂洃浟締适?僅存少量片段記憶,大小便失禁,肢體僵直,生活完全依靠照顧,最終昏迷,多死于感染等并發(fā)癥[14-15]。VD危險因素包括合并腦血管疾病、心臟病、遺傳因素、高血壓、糖耐量異常、高血脂、肥胖、高齡、吸煙、文化程度、慢性腎臟病、抑郁、頸動脈粥樣硬化、維生素攝入不足等[16]。其生理病理反應(yīng),包括缺血導致的腦細胞受損、氧化應(yīng)激反應(yīng)、自由基的增加、鈉鈣離子內(nèi)流的破壞、鋅離子神經(jīng)毒性、Hcy升高、內(nèi)皮功能減退、突觸可塑性改變等[17]。這些生理病理過程進一步引起腦損傷,加重VD。

《千金翼方》:“凡病皆由氣血壅滯,不得宣通;針以開導之,灸以溫通之?！辈芾っ萚18]研究顯示針刺治療VD可通過加快腦組織血液循環(huán),恢復(fù)腦組織供血供氧量,抑制腦組織細胞凋亡,促進神經(jīng)反射弧修復(fù),調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)等改善癡呆癥狀。督脈上通腦絡(luò),與腦組織功能有著直接和間接的關(guān)系,對治療腦部疾病具有重要意義?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》:“病變在腦,首取督脈?！卑贂俣矫},穴居巔頂,其深處即為腦體,為百脈之會,通達陰陽脈絡(luò),連貫周身經(jīng)穴,為調(diào)節(jié)大腦功能的重要穴位[19]。四神聰位于百會前、后、左、右各旁開1寸,共4穴,其中前神聰與后神聰隸屬督脈,分布著眶上神經(jīng)、耳頸神經(jīng)、枕大神經(jīng)及其分支。神,神志;聰,聰明。針刺四神聰可調(diào)節(jié)神志,增加記憶力、使耳聰目明。神庭屬督脈,位于左右額肌的交界處,分布著額神經(jīng)分支。針刺神庭醒腦開竅、鎮(zhèn)靜安神。涌泉,是腎經(jīng)經(jīng)脈的第一穴,為聯(lián)通腎經(jīng)體內(nèi)體表的經(jīng)脈要穴。針刺涌泉可益精填髓,醒腦益智。《靈樞·口問》:“耳者,宗脈之所聚?！卑磯壕壷小⑸耖T反射區(qū),開竅醒腦,滋補肝腎,行氣通絡(luò)。按壓枕、膈反射區(qū),充腦益智,鎮(zhèn)靜安神,益精填髓。按壓額、皮質(zhì)下反射區(qū),醒腦通絡(luò),鎮(zhèn)靜止痛。

本研究采用國際公認的MMSE、MoCA和HDS量表評價患者智力水平、認知能力、癡呆程度,針刺聯(lián)合耳穴貼壓治療后患者智力、記憶力、認知力、定向力、判斷力、日常生活能力明顯提高。VD是多因素導致的腦血管病變,腦血流速度減慢,腦組織在低灌注狀態(tài)下缺血缺氧,引起認知障礙等腦損傷。腦血流速度可直接反應(yīng)腦組織供血情況,為目前評價VD嚴重程度的常用指標[20]。觀察組治療后患者MCA、BA、PCA、ACA明顯加快,提示針刺聯(lián)合耳穴貼壓可有效改善VD患者腦區(qū)域的血流速度,提高腦組織血氧供應(yīng),腦組織血供充足有益于腦組織功能的恢復(fù)。氧化應(yīng)激反應(yīng)為誘發(fā)VD的危險因素,腦體在缺血缺氧情況下,可產(chǎn)生過量的氧自由基成分,導致脂質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng),產(chǎn)生 MDA,MDA與核酸、磷脂蛋白交聯(lián)聚合,具有細胞毒性,引起腦損傷。Hcy為機體內(nèi)含硫氨基酸的重要代謝中間產(chǎn)物,可能是心腦血管疾病發(fā)生的獨立危險指標,其含量與動脈粥樣硬化及癡呆程度呈正相關(guān),在VD患者血清中Hcy含量明顯高于健康人群[21]。GSH-Px能夠清除機體中的氧自由基,保護細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能不被過氧化反應(yīng)損傷[22]。SOD為生物體系中重要的氧自由基清除酶,是機體抗氧化酶系的重要因子,其可拮抗氧自由基的損傷,降低細胞毒性。觀察組治療后患者 MDA、Hcy降低,GSH-Px、SOD升高,提示針刺聯(lián)合耳穴貼壓可能具有清除機體中的氧自由基,降低細胞毒性,緩解腦細胞的氧化應(yīng)激損傷的作用。HMGB1為神經(jīng)細胞重要的遷移蛋白,可被特異性結(jié)合蛋白募集至特定靶點,與大腦皮層的細胞膜結(jié)合,影響靶序列的結(jié)構(gòu),引起DNA雙鏈局部變形,提高軸突外向生長活性[23]。常光明等[24]研究表明 HMGB1可促進炎性因子分泌,導致神經(jīng)反射弧受損,腦結(jié)構(gòu)損傷。健康人腦組織中Tau與其對應(yīng)的微管蛋白結(jié)合,形成微管保護層,維持微管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,減少微管蛋白的分解,促進微管成束。癡呆患者腦組織中Tau過度磷酸化后,Tau與對應(yīng)的微管蛋白的結(jié)合,使Tau數(shù)量顯著下降,微管穩(wěn)定性被打破,導致神經(jīng)元纖維慢性損傷[25]。NRGl又稱神經(jīng)膠質(zhì)細胞生長因子,主要在腦血管內(nèi)皮組織中合成,對內(nèi)皮組織具有細胞毒性,引起毛細血管表皮損傷[26]。血清NSE為神經(jīng)元細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有的一種烯醇化酶,在健康人體中少量表達,當神經(jīng)系統(tǒng)損傷時,其水平顯著增加。血清 NSE檢測作為神經(jīng)反射系統(tǒng)損傷程度的定量指標,具有特異性和高靈敏性,對神經(jīng)損傷性疾?。ㄈ?VD）早期診斷及病情判定具有重要的臨床價值。觀察組治療后患者血清 HMGBl、Tau、NSE降低,NRGl升高,提示針刺聯(lián)合耳穴貼壓可能具有修復(fù)受損神經(jīng)元,維持腦血管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,抑制外周軸突異常生長的作用。

綜上所述,針刺聯(lián)合耳穴貼壓可明顯提高血管性癡呆的智力和行為能力,加快腦部血流速度,改善神經(jīng)相關(guān)蛋白的水平。