陽霞，李冬艷，唐敏

(1.四川省自貢市富順縣人民醫(yī)院藥劑科，自貢 643200；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400038)

肺毛霉菌病是由真菌界接合菌門毛霉目中的某些致病性真菌引起的嚴重肺部感染的疾病，該病發(fā)病急驟，進展迅速，病死率高。在侵襲性真菌感染中，毛霉菌全球發(fā)病率正逐漸上升，對于免疫功能缺陷患者，感染率僅次于念珠菌和曲霉菌，位居第3位[1]。文獻報道肺毛霉菌病的發(fā)病率在所有毛霉菌病例中高達24%[2]，但其診斷和治療非常困難。本研究分析了臨床藥師成功參與1例慢性腎衰竭合并糖尿病患者肺毛霉菌感染的診治過程，通過查閱文獻確定肺毛霉菌感染的危險因素，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整治療方案，探討并總結(jié)肺毛霉菌病患者治療藥物的選擇、用法用量、療程及藥學(xué)監(jiān)護等方面的經(jīng)驗，為臨床治療慢性腎衰竭合并肺毛霉菌病提供參考。

1 病例概況

患者，男，34歲。因“發(fā)現(xiàn)腎功能異常2年，伴氣促1年，血透治療2個月”入院?；颊哂?017年初在富順縣人民醫(yī)院(簡稱“我院”)門診發(fā)現(xiàn)腎功能異常，未規(guī)律性服用護腎藥物。1年前患者出現(xiàn)爬坡后氣促，休息后緩解，無胸悶、胸痛等癥狀。半年前患者在門診查血肌酐503 μmmol·L-1，血壓稍偏高(最高血壓達160 mmHg)，患者拒絕透析治療。5個月前患者因“1型糖尿病，糖尿病低血糖昏迷；慢性腎衰竭，尿毒癥期，腎性貧血，腎性高血壓，腎性骨?。惶悄虿∧I?。桓哐獕翰　钡燃膊∽≡?，經(jīng)補液、護腎、抗血小板聚集、促進紅細胞生長等對癥處理后好轉(zhuǎn)出院。出院后患者反復(fù)出現(xiàn)雙下肢及顏面部水腫，伴乏力、勞力性心累和氣促，2018年10月開始維持性血透治療，規(guī)律透析治療后上述癥狀明顯緩解。2019年1月4日再次入我院維持血透治療，門診以“腎衰竭”收住我院腎病風(fēng)濕免疫科。

患者平素身體一般，16歲診斷糖尿病，目前使用門冬胰島素30 6IU，ih，tid，降血糖，平素血糖控制不佳，具體不詳。因反復(fù)上腹部不適，于上級醫(yī)院診斷：“巴雷特食管、胃底體多發(fā)息肉、慢性淺表性胃炎”。一側(cè)下肢有小腿部骨折史(具體骨折部位不詳)。“骨結(jié)核”病史，服藥治療，具體不詳。其余無特殊。體檢，體溫(T)：36.4 ℃，心率(P)：85次·min-1，呼吸(R)：20次·min-1，血壓(BP)：140/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高：150 cm，體質(zhì)量：48.6 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：20.23 kg·(m2)-1。心、肺、腹體檢無特殊。入院診斷：①慢性腎衰竭 尿毒癥期；②1型糖尿?。虎鄹哐獕?級 很高危組。

2 治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護

入院后完善相關(guān)輔助檢查，治療上予以規(guī)律血液透析、降壓、糾正電解質(zhì)紊亂等對癥處理。2019年2月15日患者出現(xiàn)咳嗽、咯白色黏痰，痰不多，咯痰困難，四肢乏力，活動后稍氣促，納差。體檢：雙肺呼吸音粗，聞及少許濕性啰音，散在哮鳴音。白細胞計數(shù)(WBC)22.24×109·L-1，中性粒細胞絕對值(NEUT#)20.02×109·L-1；降鈣素原(PCT)4.82 ng·mL-1；C反應(yīng)蛋白(CRP)167.80 mg·L-1；肌酐(Scr)1277.6 μmol·L-1；胸部CT：①雙肺感染；雙肺支氣管擴張。②右肺尖空洞，其內(nèi)壁結(jié)節(jié)，結(jié)核性空洞？(見圖1)。臨床醫(yī)師考慮重癥肺炎，患者基礎(chǔ)疾病較多，腎功能差，而痰涂片陰性，痰、血培養(yǎng)結(jié)果未回，隨請臨床藥師會診。臨床藥師建議予以哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q12h，莫西沙星0.4 g，qd，ivd聯(lián)合抗感染，醫(yī)師采納該建議。治療期間患者反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、氣促等不適，痰液黏稠，不易咯出，偶有痰中帶血。2019年2月22日患者咳嗽、咯痰稍有緩解。WBC 20.10×109·L-1，NEUT# 18.08×109·L-1，血紅蛋白(HGB)105.00 g·L-1；PCT 6.78 ng·mL-1；CRP 142.30 mg·L-1；Scr 970.6 μmol·L-1；G試驗142.50 pg·mL-1；GM試驗1.67；血培養(yǎng)陰性；結(jié)核菌素試驗(-)；痰涂片查霉菌(+)，考慮曲霉感染可能，由于我院無伏立康唑口服劑型，給予伊曲康唑0.2 g，po，qd。2019年2月24日纖維支氣管鏡(簡稱纖支鏡)檢查見氣管黏膜充血，雙側(cè)各級支氣管黏膜彌漫性腫脹及黃白色膿性分泌物，觸之易出血，右中間支氣管開口處及左下葉基底支開口處有白色絮狀物阻塞氣道，病理活檢提示毛霉菌感染。但我院無抗毛霉菌類藥物，經(jīng)多學(xué)科協(xié)作后停用目前所有抗菌藥物，同時臨購兩性霉素B靜脈或泊沙康唑片口服治療。因經(jīng)濟問題患者及家屬拒絕這兩個方案，臨床藥師建議予以兩性霉素B脂質(zhì)體5 mg+5%葡萄糖注射液10 mL，bid，霧化治療，醫(yī)師采納。2019年3月14日行纖支氣鏡，鏡下見氣管糜爛較前明顯好轉(zhuǎn)，雙側(cè)支氣管黏膜腫脹較前減少，右上葉開口、左下葉開口處霉菌團。由于患處較深，且形成包裹物阻塞支氣管，霧化難以達到治療效果，纖支鏡下治療時易出血，多學(xué)科會診后建議纖支鏡下滴注兩性霉素B脂質(zhì)體，臨床藥師查閱文獻后建議兩性霉素B脂質(zhì)體10 mg+5%葡萄糖注射液20 mL，1周2次進行治療，醫(yī)師采納該建議。2019年3月19日鏡下見霉菌團明顯縮小，臨床藥師建議改為纖支鏡下滴注兩性霉素B脂質(zhì)體10 mg+5%葡萄糖注射液20 mL每周1次，醫(yī)師采納該建議。2019年4月8日纖支鏡下見氣管黏膜光滑，左下葉基底段開口及左下葉部分黏膜增生，右上葉開口見明顯黏膜隆起，致尖段管強開口狹窄。患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀均好轉(zhuǎn)，血常規(guī)、CRP、PCT恢復(fù)正常，于2019年4月8日纖支鏡下滴注兩性霉素B脂質(zhì)體后停止抗真菌治療?；颊咭蚍蚊咕仓委?2 d。2020年3月19日復(fù)查胸部CT：病灶已吸收，無復(fù)發(fā)(見圖2)。

圖1 2019年2月18日 胸部CT：雙肺感染Fig.1 Chest CT of the patient (February 18, 2019)s

圖2 2020年3月9日CT情況：炎癥吸收，各支氣管通Fig.2 Chest CT of the patient (March 9, 2020)

3 討論

3.1毛霉菌感染的高危因素 毛霉菌普遍存在于自然界中，可在腐爛植被和土壤中發(fā)現(xiàn)。真菌生長迅速，釋放大量可隨空氣播散的孢子，人日常生活中會充分接觸到這些真菌。毛霉菌為條件致病菌，存在于人的鼻咽部，當機體免疫力低下時，通過鼻腔和口腔進入上呼吸道、支氣管和肺泡，由于免疫低下導(dǎo)致吞噬細胞無法吞噬病原體，使毛霉菌寄植于肺部，引起炎癥[3]。肺毛霉菌病在各個國家的發(fā)病率及危險因素各有不同，但死亡率極高。LIN等[4]研究顯示，在發(fā)達國家肺毛霉菌病的易感因素為造血干細胞移植和血液系統(tǒng)惡性腫瘤(80%)，糖尿病史(20%)，死亡率55%。而在JEONG等[5]回顧性研究中，則以糖尿病史為主。FENG等[6]證實血液系統(tǒng)疾病、糖尿病為肺毛霉菌病的兩大高危因素，且男性發(fā)病率明顯高于女性。根霉菌(毛霉感染最常見的一種)微生物含有一種酶(酮還原酶)，這種酶可使根霉菌在高糖、酸性條件下生長。健康人的血清可抑制根霉菌生長，而糖尿病酮癥酸中毒患者的血清則可刺激其生長[7]。因為去鐵胺-鐵螯合物是根霉菌的一個鐵載體，可促進真菌對鐵的攝取，刺激真菌生長，糖尿病酮癥酸中毒患者血清中游離的鐵濃度升高，進一步促進毛霉菌生長。所以在許多研究中，糖尿病及糖尿病酮癥酸中毒被列為感染毛霉菌的獨立危險因素[8-10]。該患者為男性，既往患有糖尿病、慢性腎病、慢性腎衰竭等多種慢性疾病，因此存在毛霉菌感染的高危因素。

3.2肺毛霉菌感染的診治 本病起病急驟，進展快，大多在3～30 d內(nèi)死亡，病死率高達50%，特別是當毛霉菌侵犯血管或累積神經(jīng)系統(tǒng)后，死亡率更高[11-12]。因該病的確診有賴于受累部位的組織學(xué)檢查和(或)微生物培養(yǎng)，早期診斷困難，故該病的早期診治十分重要[13]。根據(jù)《肺真菌病診斷和治療專家共識》[14]，本例患者符合宿主因素、臨床特征、組織病理學(xué)三條特征，屬于確診病例。

目前毛霉菌感染治療方案包括受累組織的手術(shù)清創(chuàng)和藥物治療[2]。有報道稱[15]早期肺部感染患者通過肺葉切除術(shù)而治愈，抗真菌藥物首選靜脈使用兩性霉素B，泊沙康唑或艾沙康唑可用于序貫治療。該患者由于經(jīng)濟條件受限，未采取手術(shù)治療。兩性霉素B治療肺毛霉菌感染時需要較大劑量，臨床應(yīng)用中，劑量越大腎毒性的不良反應(yīng)越重，慢性腎臟疾病患者使用兩性霉素B會進一步加重腎臟損傷，脂質(zhì)體制劑大大減輕了兩性霉素B的腎毒性，但該患者為腎衰竭，仍然為相對禁忌證[16]。臨床藥師建議靜脈使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療，初始劑量：3～4 mg·kg-1·d-1，最大劑量可增至6 mg·kg-1·d-1，持續(xù)時間>6周，同時配以霧化治療，但患者家庭經(jīng)濟不能承受靜脈治療。有研究顯示兩性霉素B脂質(zhì)體霧化吸入在肺部可維持較長時間的有效濃度，且不會產(chǎn)生全身不良反應(yīng)[17-18]。遂給予兩性霉素B 5 mg，bid霧化治療，治療13 d后，患者咳嗽、咳痰、氣促明顯緩解，但纖支鏡下見霉菌團阻塞氣道，稍拉扯可見血液滲出，遂停止鏡下治療。毛霉毒性強，復(fù)發(fā)率高，如不完全根除復(fù)發(fā)可能性極大，對患者身心及經(jīng)濟會造成極大的不利影響。臨床藥師查閱文獻，有個案報道[3，19]在纖支鏡下注入兩性霉素B可有效治療毛霉菌，同時副作用小。于是分別于2019年3月14，19，26日，4月1日和4月8日行纖支鏡下注入兩性霉素B治療，霉菌團逐漸縮小直至消失，隨訪至2020年6月該患者肺毛霉菌未復(fù)發(fā)。

筆者目前未見兩性霉素B脂質(zhì)體霧化吸入治療侵襲性真菌感染的多中心、大樣本隨機對照研究，但已有較多的大型動物實驗、多項回顧性或前瞻性研究[17-18]證實了霧化吸入治療是安全有效的，根據(jù)Micromedex的Thomson分級系統(tǒng)標準，兩性霉素B霧化吸入治療肺毛霉菌感染的有效性等級Class Ⅱa(證據(jù)支持有效)，推薦級別Class Ⅱa(在大多數(shù)情況下推薦)，證據(jù)等級Category B。綜合已取得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合患者的實際情況，臨床藥師建議該患者使用兩性霉素B脂質(zhì)體進行霧化治療。而纖支鏡下滴注兩性霉素B治療方案安全有效[3，19]，根據(jù)Micromedex的Thomson分級系統(tǒng)標準有效性等級為Class Ⅱb(有效性有爭議)，推薦級別Class Ⅱb(在某些情況下推薦使用)，由于患者前期治療有效，再根據(jù)患者的具體家庭經(jīng)濟情況，所以臨床藥師與臨床醫(yī)師一起制定了纖支鏡下滴注兩性霉素B的方案。以上兩個治療方案均屬于超說明書用藥，應(yīng)與患者充分溝通可能存在的療效、風(fēng)險和不良反應(yīng)等。

3.3藥學(xué)監(jiān)護 兩性霉素B脂質(zhì)體見光易氧化分解，需現(xiàn)配現(xiàn)用，霧化吸入時使用5 mg+5%葡萄糖注射液10 mL進行配置，霧化時間宜控制在每次15～20 min，每日2次。此用法相對安全有效，使用過程中密切監(jiān)測了患者的生命體征變化，未出現(xiàn)文獻報道的呼吸困難、支氣管痙攣、惡心、頭暈等不良反應(yīng)[17]。纖支鏡下滴注兩性霉素B治療肺毛霉菌感染目前僅見個案報道，安全性和有效性仍有待更多實驗數(shù)據(jù)和病例累計報道。本例患者纖支鏡下滴注兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量為10 mg，配以5%葡萄糖注射液20 mL，緩慢滴入(每次5 min)，過程中患者未出現(xiàn)呼吸抑制、出血等嚴重不良反應(yīng)。但患者在2019年4月8日纖支鏡下見原有病灶處有少許肉芽組織增生，此前筆者未見相關(guān)報道，查閱文獻分析后考慮這可能與高濃度藥物刺激有關(guān)，建議臨床醫(yī)師停止纖支鏡下滴注兩性霉素B。隨訪期間患者無任何不適，2020年3月復(fù)查胸部CT各支氣管通暢，未見阻塞。

4 結(jié)束語

毛霉菌為條件致病菌，糖尿病為其發(fā)病的高危因素。主要侵襲部位為鼻-眶-腦和肺部[2]。肺毛霉菌病由于進展快，死亡率高，目前以手術(shù)切除病灶為主要治療手段，但手術(shù)費用高，患者創(chuàng)傷大，不易于被患者接受。藥物治療首選兩性霉素B，序貫泊沙康唑，但兩性霉素B副作用大，對于腎衰竭患者應(yīng)避免選用。脂質(zhì)體的開發(fā)降低了腎臟毒性，但靜脈使用該藥的經(jīng)濟費用太高，對于基層醫(yī)院患者難以承受。霧化治療局部濃度高，可有效治療肺毛霉菌感染。經(jīng)霧化治療后，該患者癥狀明顯緩解，但纖支鏡下仍見霉菌團阻塞氣道，遂考慮鏡下滴注，以超高濃度局部使用根除病灶。該用法屬于超說明書用藥，警惕不良反應(yīng)的同時應(yīng)與患者充分溝通，避免醫(yī)療糾紛。該病例隨訪1年未復(fù)發(fā)，提示治療效果較好。經(jīng)過更多臨床實踐，纖支鏡下滴注兩性霉素B治療病灶集中的肺毛霉菌可能成為一種新的經(jīng)濟適用的治療方法。