林晨，鄭爽，朱建國，侯歡，3，金奕豐，龔銀華，郁件康，周紅梅，陳蓉，3

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215106；2.蘇州工業(yè)園區(qū)食品藥品安全稽查大隊(duì)，蘇州 215000；3.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，蘇州 215123；4.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，蘇州 215106；5.泰州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，泰州 225300)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種臨床常見、可以預(yù)防和治療，以持續(xù)的呼吸癥狀和進(jìn)展的氣流受限為特征的慢性氣道炎癥[1]。隨著全球人口老齡化問題的加劇以及日益嚴(yán)峻的空氣污染問題，COPD在世界范圍內(nèi)發(fā)病率、死亡率和致殘率居高不下。2020年，COPD居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五位[2]，且預(yù)計(jì)到2030年將居于全球死亡原因的第三位[2-3]。對我國7個地區(qū)20 245名成年人的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，40歲以上人群中COPD的患病率高達(dá)8.2%[4]，且有逐年升高的趨勢[5]。一項(xiàng)于2015年發(fā)表的對我國17個省市83個三級醫(yī)院1634例COPD患者的調(diào)查結(jié)果顯示，平均每例COPD患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為每年20107.58元，我國三級醫(yī)院COPD治療藥品的可負(fù)擔(dān)性非常低，患者經(jīng)濟(jì)風(fēng)險較高，疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重[6]。

固定劑量長效β2受體激動劑/長效抗膽堿能藥物(long acting β2agonist/long acting muscarinic antagonist，LABA/LAMA)復(fù)方制劑被慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for COPD，GOLD)推薦用于COPD的治療[2]。烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑(Umeclidinium/Vilanterol 62.5/25 μg，UM/VI 62.5/25 μg)是首個被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的LABA/LAMA復(fù)方制劑[3]。2019年11月，UM/VI 62.5/25 μg正式納入《2019版國家醫(yī)保藥品目錄》[7]。

由于UM/VI 62.5/25 μg在我國上市時間較短，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少，在進(jìn)行衛(wèi)生政策決策時缺乏相關(guān)依據(jù)?；谛l(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的快速衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)在時間要求較高或條件有限等情況下，通過對藥品等衛(wèi)生技術(shù)的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價，有助于相關(guān)衛(wèi)生決策者在短時間內(nèi)快速、有效地進(jìn)行藥物遴選[8]。目前筆者尚未見UM/VI 62.5/25 μg的快速HTA研究報(bào)道。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 按照PICOS原則設(shè)計(jì)。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象(P)：COPD成年患者，疾病嚴(yán)重程度不限。②干預(yù)措施(I)：UM/VI 62.5/25 μg治療，療程不限。③對照措施(C)：安慰劑或其他治療COPD藥物。④結(jié)局指標(biāo)(O)：有效性結(jié)局指標(biāo)：包括第一秒用力呼氣容積值(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)、過度呼吸困難指數(shù)(the transition dyspnea index，TDI)焦點(diǎn)評分和圣喬治呼吸問卷(stgeorge's respiratory questionnaire，SGRQ)評分。安全性結(jié)局指標(biāo)：包括急救藥物使用、任意原因?qū)е碌耐Ｋ?、中重度急性加重、不良事?adverse events，AEs)、嚴(yán)重不良事件(serious adverse events，SAEs)、心血管SAEs、肺炎、各種原因?qū)е碌耐顺?由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的退出、由于缺乏療效導(dǎo)致的退出)、由于治療導(dǎo)致的死亡。經(jīng)濟(jì)性評價指標(biāo)：增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness fatio，ICER)。⑤研究類型(S)：系統(tǒng)評價/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和HTA報(bào)告。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象為非COPD患者；②研究對象年齡<18歲，且未進(jìn)行年齡亞組分析；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎环奈墨I(xiàn)；⑤研究類型不符的文獻(xiàn)；⑥無法獲取全文或進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的會議摘要。

1.2檢索策略 系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等中英文數(shù)據(jù)庫以及英國約克大學(xué)評述與傳播中心(CRD)(https：//www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/)、衛(wèi)生技術(shù)評估國際(HTAi)、國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會(IS-TAHC)、加拿大藥物衛(wèi)生技術(shù)局(CADTH)(https：//www.cadth.ca/)等官方網(wǎng)站，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年1月26日。PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略：(Umeclidinium Bromide) AND(Vilanterol) AND[(systematic review) OR(meta analysis OR cost OR economic)]、[(LABA) AND(LAMA) ]AND[(systematic review) OR(meta analysis OR cost OR economic)]；Cochrane圖書館和HTA報(bào)告檢索策略：(Umeclidinium Bromide) AND(Vilanterol) OR(ANORO)；中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)檢索策略：(烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑 or 歐樂欣)并含(系統(tǒng)評價 or 薈萃分析 or meta分析)或含(成本 or 經(jīng)濟(jì) or 費(fèi)用)。研究的語種限定為中文和英文。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 采用預(yù)先設(shè)計(jì)的表格，由2名專業(yè)人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括研究時間、研究人群、研究項(xiàng)目數(shù)、研究樣本量、干預(yù)/對照措施、結(jié)局指標(biāo)；對于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，同時提取研究方法、研究視角、研究時限、ICER等主要信息。

1.4質(zhì)量評價 采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會編制的HTA Checklist評價納入HTA報(bào)告的質(zhì)量[9]；采用“ A Measurement Tool to Assess Systemic Review(AMSTAR)”量表評價納入系統(tǒng)評價/Meta分析的質(zhì)量[10]；采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表評價納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量[11]。

1.5證據(jù)分析 對于納入研究的系統(tǒng)評價/Meta分析、HTA報(bào)告和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，綜合考量研究年限、文獻(xiàn)質(zhì)量、樣本量等因素，對研究目的、研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論進(jìn)行分類評價和描述性分析。若納入的文獻(xiàn)證據(jù)結(jié)論沖突，以文獻(xiàn)質(zhì)量作為第一考量，若文獻(xiàn)質(zhì)量評分相同，以樣本量較大者為優(yōu)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索得文獻(xiàn)176篇，經(jīng)過刪除重復(fù)文獻(xiàn)以及閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，得到64篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入HTA報(bào)告1篇，系統(tǒng)評價/Meta分析7篇，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究4篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入系統(tǒng)評價或meta分析的基本特征Tab.1 Basic characteristics of studies included in systematic reviews or meta-analysis

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 納入的7篇系統(tǒng)評價/Meta分析對UM/VI的隨機(jī)對照試驗(yàn)的有效性和安全性方面進(jìn)行系統(tǒng)評價，AMSTAR評分為8～11分，總體質(zhì)量較好，具體得分情況見表2。納入的4篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，1篇來自美國[19]，1篇來自英國[20]，2篇來自西班牙[21-23]，CHEERS評分為22～23分，總體質(zhì)量較好。1篇HTA報(bào)告由CADTH于2017年發(fā)布，研究角度為加拿大衛(wèi)生保健系統(tǒng)，采用成本-效用分析法，研究周期為20年[24]。

表2 納入的系統(tǒng)評價或Meta分析研究的AMSTAR量表評價結(jié)果Tab.2 AMSTAR Scale Evaluation Results of Included Systematic Reviews or Meta-Analysis

2.3烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的有效性 本研究根據(jù)納入的7篇系統(tǒng)評價/Meta分析研究中的有效性指標(biāo)分組進(jìn)行分析。見表3。

表3 烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的有效性總結(jié)Tab.3 Effectiveness summary of umeclidinium and vilanterol inhalation powder

2.3.1第一秒用力呼氣容積值 應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，F(xiàn)EV1值有顯著性改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。與LABA/LAMA藥物，包括ACL/FM 400/12 μg、GLY/IND 15.6/27.5 μg、GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg相比，應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg 之后，F(xiàn)EV1有所改善但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與GLY/FM 14.4/9.6 μg相比，F(xiàn)EV1有顯著性改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與LAMA藥物(TIO 18 μg、UM 62.5 μg、VIL 25 μg)相比，F(xiàn)EV1值有顯著性改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 or 500 μg)相比，F(xiàn)EV1值有顯著性改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。

2.3.2圣喬治呼吸問卷評分 對于應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，SGRQ值和SGRQ應(yīng)答率均顯著優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)；與LABA/LAMA藥物(ACL/FM 400/12 μg、GLY/FM 14.4/9.6 μg、GLY/IND 15.6/27.5 μg、GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg)相比，SGRQ值有所改善但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.3過度呼吸困難指數(shù) 應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，TDI值在12周和24周均有顯著性改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與LABA/LAMA藥物(ACL/FM 400/12 μg、GLY/FM 14.4/9.6 μg、GLY/IND 15.6/27.5 μg、GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg)相比，TDI值有所改善但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的安全性 本研究根據(jù)納入的7篇系統(tǒng)評價/Meta分析研究中的安全性指標(biāo)分組進(jìn)行分析。見表4。

表4 烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的安全性總結(jié)Tab.4 Safety summary of umeclidinium and vilanterol inhalation powder

2.4.1中重度急性加重 應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，中重度急性加重發(fā)生的比例顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。與LABA/LAMA藥物(GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg)相比，中重度急性加重發(fā)生的比例升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4.2退出率 應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與LABA/LAMA藥物(ACL/FM 400/12 μg、GLY/IND 50/110 μg)相比，全因退出率升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與TIO/OLO 5/5 μg相比，全因退出率升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 μg)相比，在全因退出率、由于AEs導(dǎo)致的退出、由于缺乏療效導(dǎo)致的退出這些方面，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4.3不良事件 應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，AEs發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.49)。與LAMA藥物(TIO 18 μg、UM 62.5 μg)相比，AEs發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 μg)相比，AEs發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.52)。

2.4.4嚴(yán)重不良事件 應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，SAEs發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.22)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 μg)相比，SAEs發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.88)。

2.4.5心血管嚴(yán)重不良事件 與LABA/LAMA藥物(ACL/FM 400/12 μg、GLY/FM 14.4/9.6 μg、GLY/IND 15.6/27.5 μg、GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg)相比，應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，心血管SAEs發(fā)生率有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與LAMA藥物(UM 62.5 μg、VIL 25 μg)相比，心血管SAEs發(fā)生率有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.53)。

2.4.6其他 其他安全性指標(biāo)包括急救藥物的使用頻率、肺炎發(fā)病率及由于治療導(dǎo)致的死亡率。應(yīng)用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，在12周、24周時評估使用急救藥物的頻率具有顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 μg)相比，肺炎的發(fā)病率具有顯著的下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12)，由于治療導(dǎo)致的死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.68)。

2.5烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的經(jīng)濟(jì)性 本研究共納入4篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)和1篇HTA，分別來自美國、英國、西班牙和加拿大。見表5。

表5 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab.5 Basic characteristics of included economic researches

美國的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，LAMA + LABA組中，LAMA藥物指TIO每天使用一次，而LABA每天給藥2次，從單獨(dú)的吸入器中給藥，但藥物并未做特定說明，其結(jié)果顯示，從第三方付款人角度來看，與TIO 18 μg組、無長效支氣管擴(kuò)張劑組相比，UM/VI組均屬于絕對優(yōu)勢方案，質(zhì)量調(diào)整生命年(Quality Adjusted Life Years，QALYs)分別增加0.11和0.25年；與LAMA + LABA組相比，UM/VI組減少了支出。

英國的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究顯示，從英國國家衛(wèi)生服務(wù)局的觀點(diǎn)來看，當(dāng)假定UM/VI的成本相當(dāng)于TIO，在整個生命周期中，每例患者增加0.18個QALYs和372英鎊的成本，ICER值為2088英鎊/QALYs；當(dāng)UM/VI的價格提高到IND加TIO的價格時，ICER增至17541英鎊/QALYs；故在閾值設(shè)定為20 000英鎊時，UM /VI被認(rèn)為是TIO的經(jīng)濟(jì)替代品。

西班牙的2篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究顯示，從西班牙國家醫(yī)療保健系統(tǒng)出發(fā)，UM/VI 62.5/25 μg均被認(rèn)為是更具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢的方案；與TIO/OLO 5/5 μg相比，UM/VI 62.5/25 μg成本降低且QALYs增加；與TIO相比，UM/VI 62.5/25 μg增加了0.03 QALYs和590歐元，ICER為21 475歐元/QALYs，在閾值設(shè)定為30 000歐元時，經(jīng)概率敏感性分析其具有經(jīng)濟(jì)性的概率為80.3%。

HTA報(bào)告來自于加拿大的CADTH，研究角度為衛(wèi)生保健系統(tǒng)，采用成本-效用分析法，研究周期為20年，報(bào)告顯示，與TIO相比，UM/VI 62.5/25 μg為絕對優(yōu)勢方案，節(jié)省成本且增加QALYs。

3 討論

COPD是一種不可逆的慢性呼吸道疾病，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咯痰等，由于其需要長期進(jìn)行藥物治療，給患者和家庭帶來了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5，25]。作為中國首個上市的雙支氣管擴(kuò)張劑，UM/VI 62.5/25 μg是第一個經(jīng)頭對頭研究證實(shí)相比現(xiàn)有支氣管擴(kuò)張劑具有更強(qiáng)肺功能改善、更大生活質(zhì)量提高的雙支氣管擴(kuò)張劑。本研究納入7篇系統(tǒng)評價/Meta分析、4篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和1篇HTA，均發(fā)表于2015年后，文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

3.1烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的有效性 對于COPD患者，與安慰劑相比，UM/VI 62.5/25 μg在FEV1、SGRQ、TDI方面均有顯著性改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在多數(shù)研究中，與其他LABA/LAMA、LABA/ICS藥物相比，有效性指標(biāo)評價相當(dāng)，當(dāng)與GLY/FM 14.4/9.6 μg相比，F(xiàn)EV1有顯著性改善；與LAMA藥物相比，有效性指標(biāo)顯著改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的安全性 與LABA/LAMA藥物TIO/OLO 5/5 μg相比，UM/VI 62.5/25 μg全因退出率有所升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與其他對照藥物相比，在中重度急性加重、退出率、AEs、SAEs、心血管SAEs方面無顯著性差異，總體提示安全性良好。

3.3烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的經(jīng)濟(jì)性 根據(jù)納入的4篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和1篇HTA報(bào)告顯示，與對照藥物相比，2篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和1篇HTA報(bào)告顯示UM/VI 62.5/25 μg與對照藥物相比為絕對優(yōu)勢方案；另外2篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，與對照藥物相比，UM/VI 62.5/25 μg增加QALYs，在其設(shè)定的閾值范圍內(nèi)，均為具有經(jīng)濟(jì)性的方案。但本研究納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均來自國外，缺乏中國的數(shù)據(jù)，有必要開展基于中國實(shí)際情況的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，探究在中國醫(yī)療環(huán)境下的經(jīng)濟(jì)性。

值得關(guān)注的是，國家醫(yī)保局于2019年末將UM/VI 62.5/25 μg納入國家醫(yī)保談判準(zhǔn)入藥品名單中。作為首批正式進(jìn)入中國市場的LABA/LAMA藥物之一，UM/VI 62.5/25 μg不僅在療效和安全性方面有優(yōu)勢，而且其經(jīng)濟(jì)性也處于較優(yōu)地位。

依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，在各大數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索后，未發(fā)現(xiàn)UM/VI 62.5/25 μg與三聯(lián)吸入藥對比的系統(tǒng)評價/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和HTA報(bào)告，故本研究并未有UM/VI 62.5/25 μg與三聯(lián)吸入藥對比的相關(guān)證據(jù)。來自中國人群的隨機(jī)對照研究顯示，與UM/VI 62.5/25 μg相比，糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅單吸入器三聯(lián)療法降低了急性加重的發(fā)生率和風(fēng)險，并改善了中國隊(duì)列的肺功能和健康狀況[26]，來自日本和西班牙的亞組分析結(jié)果也顯示三聯(lián)療法較UM/VI 62.5/25 μg在有效性上有所改善，且安全性并無差異[27-28]，UM/VI與三聯(lián)吸入藥的比較在后續(xù)研究中值得進(jìn)一步探討。

本研究為UM/VI 62.5/25 μg針對COPD患者的快速HTA評估，僅作描述性分析，且未有與三聯(lián)吸入藥物的比較，結(jié)果具有一定的局限性。根據(jù)本研究的評估，UM/VI 62.5/25 μg具有良好的有效性和較好的安全性，國外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示其具有較好的經(jīng)濟(jì)性，但其經(jīng)濟(jì)性評估受國情、政策及研究方法等諸多因素影響，因此有必要在我國開展相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。