馬培茹，楊華靜，劉羊鈺，李水，陳建斌

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院眼科，武漢 430030)

Vogt-小柳原田(Vogt-Koyanagi Harada，VKH)綜合征是一種以多系統(tǒng)受累為特征、與黑色素抗原抗體有關的自身免疫性疾病，發(fā)病過程中有多種免疫細胞及其細胞因子起著關鍵作用，如T細胞和DC細胞[1- 2]。VKH綜合征臨床主要表現(xiàn)為雙眼彌漫性肉芽腫性全葡萄膜炎，伴有皮膚和毛發(fā)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及聽覺系統(tǒng)癥狀，主要發(fā)生在有色人種，如亞洲人、西班牙裔和美洲原住民，是我國臨床上常見的葡萄膜炎之一[3-5]。糖皮質激素(glucocorticoids，GC)是治療VKH綜合征的首選藥物，但長期大劑量使用GC可導致血糖及血壓升高、骨質疏松、股骨頭壞死等嚴重副作用，因此許多專家建議在VKH綜合征治療中盡早開始免疫調節(jié)治療，以更好地控制炎癥，并減少GC的劑量和使用時長[5- 6]。常用的免疫抑制劑包括環(huán)孢素(CsA)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯等。早期開始免疫調節(jié)治療均可獲得良好的臨床效果[5]。他克莫司(tacrolimus，TAC)的作用機制與CsA相似，臨床常應用于治療器官移植排異反應、特發(fā)性膜性腎病、皮炎等疾病，通過抑制T細胞增殖及白細胞介素-2(IL-2)釋放來發(fā)揮免疫抑制作用[7-11]。TAC治療特發(fā)性后葡萄膜炎與CsA有相似的療效，治療過敏性結膜炎和特應性角膜結膜炎也有較好的效果[12]。筆者尚未見TAC治療VKH綜合征的報道。本研究主要對TAC聯(lián)合GC治療VKH綜合征的效果及安全性進行回顧性分析，以期為VKH綜合征的治療提供新的方案及參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本研究為回顧性臨床研究，資料來源于本院HIS系統(tǒng)。統(tǒng)計2019年1月至2021年4月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院眼科確診VKH綜合征并接受TAC聯(lián)合GC治療的17例患者(共33只眼，1例患者為單眼，16例患者為雙眼)的臨床資料，分別對治療前、治療后出院、治療3個月、治療6個月時的臨床資料進行整理分析。17例患者中女8例，男9例，平均年齡為(42.65±3.83)歲。

1.2納入和排除標準 VKH綜合征的診斷參照2001年國際命名委員會發(fā)布的修訂診斷標準[13]。納入標準：①確診及治療前，未接受過全身性GC和(或)免疫抑制劑治療的急性或亞急性起病患者；②隨訪時間≥6個月；③依從性好，無自行停藥史；④合并有高血壓，糖尿病，高血脂等慢性病癥的患者，在治療前后疾病控制良好。排除標準：①患眼既往有眼外傷或眼內(nèi)手術史；②有GC或TAC禁忌證；③患眼合并青光眼、玻璃體積血或其他眼部疾病致屈光間質不清眼底檢查困難者。在患者接受TAC聯(lián)合GC治療前及治療后出院時、治療3個月時、治療6個月時進行隨訪，進行病史詢問并完成視力、裂隙燈顯微鏡下眼前節(jié)炎癥反應檢查、直接眼底鏡檢查及彩色眼底照相、眼后節(jié)頻域光學相干段層掃描儀(OCT)等檢查。本研究已通過臨床倫理委員會批準。

1.3治療方法 患者首次就診后均予以TAC聯(lián)合GC治療，出院后繼續(xù)治療，療程均≥6個月。GC初始用量為甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manufacturing Belgium NV，規(guī)格：以甲潑尼龍計：40，125，500 mg，批號分別為：H20170197，H20170198，H20170199)1.5～2.5 mg·kg-1·d-1靜脈給藥，逐漸減量至40～60 mg·d-1后改為口服甲潑尼龍片(Pfizer Italia s.r.l，規(guī)格：4，16 mg，批號分別為：H20150245， H20150244)，患者出院時激素均已改為口服用藥，口服劑量>8 mg·d-1時，每7～10天減少8 mg，劑量<8 mg·d-1時依據(jù)患者病情將GC減量速度進一步放緩。同時根據(jù)眼內(nèi)炎癥反應及OCT檢查結果的表現(xiàn)，適度縮短GC使用時間。TAC(杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格：0.5，1 mg，批號分別為：H20094027， H20084514)從小劑量起始誘導治療，初始劑量為2 mg·d-1，口服給藥，首次用藥3 d后檢測血藥濃度，調整用藥劑量使血藥谷濃度穩(wěn)定于5～10 ng·mL-1[14]，因TAC治療窗較窄，血藥濃度與臨床藥效和藥物不良反應密切相關，因此住院期間及出院后每1～2個月至少監(jiān)測一次血藥濃度。同時監(jiān)測肝腎功能，若血肌酐值較基礎值升高超過30%，則他克莫司應減量。

1.4頻域OCT儀器和檢查方法 使用德國Heidelberg公司Spectralis OCT進行眼后節(jié)頻域OCT檢查，分析患者治療前、治療后出院時、治療3個月時、治療6個月時雙眼黃斑OCT結果變化。設置通過黃斑中心凹處水平和垂直掃描線，掃描線長度統(tǒng)一為6 mm，依據(jù)掃描線范圍內(nèi)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層脫離的程度，將患者分為三組：黃斑區(qū)廣泛或多發(fā)局灶性神經(jīng)上皮層脫離(>50%掃描范圍)；黃斑區(qū)部分神經(jīng)上皮層脫離(<50%掃描范圍)；和無神經(jīng)上皮層脫離。OCT圖像分析判讀均由2名或以上眼底病?？漆t(yī)師共同完成。

2 結果

2.1治療基本情況 17例患者從出現(xiàn)癥狀到開始接受聯(lián)合治療的中位時間為20[7，30]d，平均住院接受治療(15.59±1.01)d，使用GC治療的中位時間為4[3，6]個月，治療6個月時GC正在使用或已停藥，TAC仍在服用中。所有患者在接受聯(lián)合治療期間，眼內(nèi)炎癥均控制穩(wěn)定無反復。

2.2出院時的治療效果 聯(lián)合治療后出院時，患眼視力較治療前有顯著提高(0.37±0.04vs.1.06±0.03，P<0.01)(圖1)，角膜KP陽性比例從48.88%降低至9.09%(P<0.01)；前房閃輝的比例較治療前也有顯著降低(15.15%vs.69.7%，P<0.01)；視盤充血水腫的比例和程度均有下降(27.27%vs.51.20%，P<0.05)；視網(wǎng)膜水腫/滲出性脫離情況也有改善(33.33%vs.78.79%，P<0.01)。

圖1 TAC聯(lián)合GC治療前后患者的視力情況Fig.1 Visual acuity of patients before and after TAC combined with GC treatment

2.3隨訪結果 與聯(lián)合治療前比較，治療第3個月隨訪時，視力顯著改善(0.25±0.06vs.1.06±0.03，P<0.01)，角膜KP陽性比例(9.09%vs.48.88%，P<0.01)、前房閃輝陽性比例(15.15%vs.69.7%，P<0.01)、視盤充血水腫陽性比例(0.00%vs.51.2%，P<0.01)、視網(wǎng)膜水腫/滲出性脫離陽性比例(3.33%vs.78.79%，P<0.01)逐漸降低。治療第6個月時，視力持續(xù)改善(0.22±0.08vs.1.06±0.03，P<0.01)，前房閃輝陽性比例(6.06%vs.69.70%，P<0.01)進一步降低，已無視盤水腫、視網(wǎng)膜水腫/滲出性脫離(P<0.01)情況發(fā)生(表1)。所有患者均未表現(xiàn)出復發(fā)或者癥狀加重情況。

表1 TAC聯(lián)合GC治療前后患者的眼部情況Tab.1 Eye condition of patients before and after TAC combined with GC treatment

2.4OCT變化情況 治療前，OCT檢查提示22眼(66.67%)出現(xiàn)黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層廣泛或多發(fā)局灶性脫離(>50%掃描范圍)，11只眼(33.33%)出現(xiàn)黃斑區(qū)部分神經(jīng)上皮層脫離(<50%掃描范圍)。治療后出院時，已有16只眼(48.48%)表現(xiàn)為黃斑區(qū)無神經(jīng)上皮層脫離(P<0.01)。在隨訪過程中，OCT檢查提示治療3個月時，僅有4只眼(12.12%)可見黃斑區(qū)部分神經(jīng)上皮層脫離(<50%掃描范圍)(P<0.01)；治療6個月時，所有患者均未出現(xiàn)黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層廣泛或多發(fā)局灶性脫離(>50%掃描范圍)(P<0.01)(表2，圖2)。

表2 TAC聯(lián)合GC治療前后患者OCT結果Tab.2 OCT results of patients before and after TAC combined with GC treatment

2.5不良反應 在治療過程中，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)與天冬氨酸氨基轉移酶(AST)均與治療前差異無統(tǒng)計學意義；血肌酐(Scr)僅有略微升高，但在正常范圍內(nèi)(表3)。僅有1例患者在治療前即出現(xiàn)ALT異常，但在治療過程中未見明顯升高；1例患者在治療3個月時Scr上升至118 μmol·L-1(正常值59～104 μmol·L-1)，但其他狀態(tài)良好。所有患者均未見有嚴重胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等全身性不良反應。治療期間僅1例患者因肺部感染停止免疫抑制治療約1周，經(jīng)抗感染治療后肺部情況明顯好轉。所有患者治療期間眼部炎癥控制穩(wěn)定，且未觀察到結膜炎、淚膜不穩(wěn)定等眼部副作用。

表3 TAC聯(lián)合GC治療前后的肝腎功能指標 Tab.3 Liver and kidney function indexes before and after TAC combined with GC treatment n=17

3 討論

VKH綜合征好發(fā)于20～50歲青壯年，病程可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，早期明確診斷并盡快展開治療是非常重要的，部分患者可因診斷或治療延誤、激素減量后出現(xiàn)炎癥反復等原因造成視力恢復欠佳，并出現(xiàn)白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜下新生血管等并發(fā)癥，嚴重影響視功能[4]。

目前免疫學及組織病理學研究認為VKH綜合征是一種T細胞介導的炎癥反應性疾病，具體機制尚不清晰[15]。臨床上通常予以早期大劑量糖皮質激素沖擊治療，同時聯(lián)合應用甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，通過多種途徑抑制炎癥信號通路和免疫細胞功能、誘導T細胞凋亡，從而抑制急性炎癥反應，緩解病情，并控制病情的長期進展[3，16-18]。一項前瞻性臨床隨機對照研究表明，激素聯(lián)合免疫抑制劑CsA相較于單用糖皮質激素能夠更有效的控制VKH綜合征(有效率為95.83%vs.70.93%，P<0.05)，并發(fā)癥的發(fā)生率也較低(12.5%vs.37.5%，P<0.05)[19]。

17例患者在治療期間均未發(fā)現(xiàn)有角膜KP、前房閃輝、視盤充血水腫、視網(wǎng)膜水腫/滲出性脫離等炎癥指標復發(fā)或加重的情況，且未發(fā)現(xiàn)有明顯的眼部毒副作用表現(xiàn)；ALT、AST、Scr等反應肝腎功能的指標也均在正常值范圍內(nèi)，未見明顯毒性。一項研究發(fā)現(xiàn)8例使用GC聯(lián)合甲氨蝶呤的VKH綜合征患者中，總體VKH綜合征控制率為54.3%，但有3例出現(xiàn)骨髓抑制，1例出現(xiàn)肝損害[23]。GC聯(lián)合環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)治療VKH綜合征的臨床研究發(fā)現(xiàn)，49.07%的患者在早期接受大劑量GC治療的同時聯(lián)合CsA，視力可有顯著的提高[24]，但CsA對肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)有毒性，使用過程中需注意用藥劑量和保護肝腎功能，且部分患者會對GC聯(lián)合CsA療法產(chǎn)生耐藥，造成炎癥復發(fā)[25]。

A和B分別為同一患者不同時期左眼和右眼的OCT情況。1A、1B為治療前，左眼、右眼均表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層廣泛脫離；2A、2B為治療后出院時，左眼、右眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層脫離范圍較前縮??；3A、3B為治療3個月時，左眼、右眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離基本恢復；4A、4B為治療6個月時，左眼、右眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離完全恢復。圖2 TAC聯(lián)合GC治療前后OCT變化情況A and B are OCT of the left and right eyes of the same patient at different times，respectively.1A and 1B：extensive detachment of the retinal nerve epithelium in the macular area was observed in both left and right eyes before treatment；2A and 2B：when discharged from hospital after treatment，ranges of retinal neuroepithelial detachment in the macular area in both left and right eyes were smaller than that before treatment；3A and 3B：after 3 months of combination therapy，the retinal neuroepithelial detachment in the macular area of the left and right eyes was basically recovered；4A and 4B：after 6 months of combination therapy，the retinal neuroepithelial detachment in the macular area of the left and right eyes was completely recovered.Fig.2 OCT changes before and after TAC combined with GC treatment

急性期VKH綜合征患者均應接受全身性GC治療，可選擇口服大劑量給藥或靜脈用藥沖擊治療后逐漸減量至口服維持用藥，兩種給藥方式對預后并無明顯影響，但PARK等[26]研究發(fā)現(xiàn)后者可降低慢性期脈絡膜病變的發(fā)生率。目前公認的臨床經(jīng)驗為GC大劑量給藥后緩慢減量，且總體用藥時間至少為10個月，臨床研究表明GC維持劑量治療時間少于6個月的患者更易出現(xiàn)復發(fā)或視力恢復欠佳[5]。本文研究中，GC的中位給藥時間為4個月，TAC使用時間至少為6個月，治療過程中所有患者病情控制穩(wěn)定，未出現(xiàn)視力下降或炎癥復發(fā)等情況。

綜上所述，本次研究觀察的TAC聯(lián)合GC療法，在短期內(nèi)可緩解癥狀，提高視力，在長期控制病情上也有較好的前景，且未發(fā)現(xiàn)有明顯副作用。較好的有效性及安全性可能是因為TAC是一種新型強力的免疫抑制劑，其次可能是入組患者均為初發(fā)期，依從性較好，隨訪期間無自行停藥史。因此，我們認為TAC聯(lián)合GC在治療VKH綜合征上有較為明顯的臨床效果。

本研究也有一定的局限性。首先本研究為回顧性研究，僅收集在我院就診且臨床資料較為完整的初發(fā)期VKH綜合征患者，研究中心較為單一，樣本量有限，因此，在研究對象的選擇上可能存在偏倚。其次是部分入組患者隨訪時間較短，不足1年，治療6個月時部分患者仍在TAC維持治療期間，停止使用TAC的患者數(shù)據(jù)不全。因此，TAC聯(lián)合GC治療VKH綜合征的效果還需要更長時間的隨訪和大樣本、多中心的前瞻性臨床研究來進一步驗證。