劉瑩，王曉星，唐崑，覃旺軍，敖博，張靜，鄭承寧 ，李朋梅

(中日友好醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.兒科，北京 100029)

肺移植是兒童終末期肺疾病最有效的治療方法，我國(guó)首例兒童肺移植完成于 2004年[1]。肺移植術(shù)后需要使用抗感染藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等多種藥物，藥物間相互作用多，藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。兒童術(shù)后許多藥物應(yīng)用缺乏相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，只能參考成人，但是兒童不是縮小版的成人，兒童的特殊藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)及藥物選擇均與成人有很大差異，藥物方案制定需要個(gè)體化。因此也必須對(duì)患兒進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提供專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)，促進(jìn)臨床合理用藥。本文總結(jié)1例造血干細(xì)胞移植后肺移植患兒的治療監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在兒童肺移植術(shù)后患者個(gè)體化治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)的要點(diǎn)和作用。

1 病例資料

患兒，男，6歲，身高115 cm，體質(zhì)量19 kg。因“診斷急性淋巴細(xì)胞白血病3年余，呼吸困難5周”于2019年2月11日入院。2015年4月23日患兒因“間斷發(fā)熱、面色蒼白1月余”于某醫(yī)院確診為急性B淋巴細(xì)胞白血病，予化療8個(gè)療程后完全緩解，繼續(xù)維持治療。2017年3月發(fā)現(xiàn)右側(cè)睪丸腫大，病理提示睪丸白血病，行嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)。2017年10月21日行親緣半相合造血干細(xì)胞移植術(shù)，予口服甲強(qiáng)龍、熊去氧膽酸、阿昔洛韋治療，定期復(fù)查。移植后患兒間斷出現(xiàn)皮疹、甲床改變。半年前(2018年8月)患兒突然出現(xiàn)呼吸窘迫，診斷為移植后移植物抗宿主病，表現(xiàn)為面部皮疹、肝功能異常、雙眼分泌物增多、曾有短暫失明、指甲異常增厚脫落、便血、干咳、呼吸困難，無(wú)發(fā)熱。2018年12月4日復(fù)查肺CT：縱隔氣腫，2019年1月1日復(fù)查肺CT：縱隔氣腫伴皮下氣腫，先后予以糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、蘆可替尼，咳嗽癥狀有好轉(zhuǎn)。患兒入院3周前出現(xiàn)間斷咳嗽、氣促及呼吸困難，SPO2最低70%，吸氧4～5 L·min-1可緩解，無(wú)發(fā)熱，予阿昔洛韋靜脈滴注、美羅培南靜脈滴注8 d、卡泊芬凈靜脈滴注6 d，厄貝沙坦口服。擬行肺移植入院。

入院體檢：體溫36.7 ℃，心率145次·min-1，呼吸 36次·min-1，血壓 130/80 mmHg，血氧飽和度 99%(鼻導(dǎo)管吸氧 3 L·min-1)，神志清楚。輕度貧血貌，面部、軀干皮膚可見較多片狀黑色素沉著，右手背橈側(cè)、右踝皮膚可見瘀斑，脫發(fā)?？梢娢鼩庑匀颊鳎p肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心音欠有力，律齊，未聞及雜音，腹軟，肝肋下可及2 cm，質(zhì)韌，邊緣稍鈍，脾未觸及，腸鳴音4次·min-1。雙下肢肌肉萎縮，雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢近端肌力3+級(jí)、遠(yuǎn)端肌力3-級(jí)，四肢肌張力正常，指甲異常增厚，部分脫落，肛門可見一0.3 cm×0.5 cm包塊。

患兒經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后行雙肺移植術(shù)，手術(shù)歷時(shí)4 h 45 min，術(shù)后安全返回病房，肺部病理證實(shí)為閉塞性細(xì)支氣管炎。初步診斷為：肺移植術(shù)后、急性淋巴細(xì)胞白血病、造血干細(xì)胞移植術(shù)后等。否認(rèn)其他慢性疾病，無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患兒自造血干細(xì)胞移植術(shù)后出現(xiàn)多器官排異，包括皮膚、肝臟、眼、指甲、口腔、腸道、肺部?；純寒?dāng)時(shí)肺部抗排異反應(yīng)較嚴(yán)重，且已存在呼吸衰竭，具備肺移植指征，于2019年2月28日行肺移植術(shù)。兒科醫(yī)師及臨床藥師與成人肺移植團(tuán)隊(duì)討論并查閱文獻(xiàn)[2-5]充分討論后制定術(shù)后用藥方案：甲強(qiáng)龍100 mg·d-1×3 d，他克莫司0.5 mg，q12h口服抗排異反應(yīng)；美羅培南0.76 g，q8h+萬(wàn)古霉素250 mg，q8h+更昔洛韋95 mg，qd靜脈滴注+泊沙康唑2.5 mL，q6h口服+兩性霉素B 12.5 mg，q12h霧化+復(fù)方磺胺甲唑(SMZ)2 mL(含磺胺甲唑0.4 g與甲氧芐啶80 mg)每周二、五口服；靜脈丙種球蛋白10 g·d-1×4 d進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)；復(fù)方甘草酸苷注射液20 mL，qd+還原型谷胱甘肽注射液0.6 g，q8h靜脈滴注改善肝功能。術(shù)后第3天查谷濃度他克莫司血藥濃度為16.20 ng·mL-1，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度40.97 μg·mL-1，采血時(shí)間均為第5次給藥前30 min。調(diào)整他克莫司口服劑量為0.25 mg，q12h，患兒他克莫司基因測(cè)序結(jié)果為CYP3A5*3(G>A)GA型。患兒肌酐36.5 mmol·L-1，停萬(wàn)古霉素。2019年3月4日萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為11.31 μg·mL-1。2019年3月5日術(shù)中送檢的肺泡灌洗液回報(bào)有3種菌，分別是青霉素敏感的金黃色葡萄球菌、紋帶棒桿菌和耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌。細(xì)菌涂片、真菌涂片、抗酸桿菌涂片、弱抗酸桿菌涂片、肺孢子菌肺炎(pneumocystis jiroveci pneumonia，PCP)-PCR均陰性。紋帶棒桿菌為皮膚菌群，也能引起免疫力低下人群的感染。鮑曼不動(dòng)桿菌考慮來(lái)源于供體，且只對(duì)多粘菌素及磺胺敏感。術(shù)后第6天他克莫司谷濃度為14.40 ng·mL-1，調(diào)整他克莫司口服劑量為0.25 mg，qd，調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量為125 mg，q8h，并再次監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素與他克莫司谷濃度。術(shù)后第9天他克莫司谷濃度為7.9 μg·mL-1，萬(wàn)古霉素谷濃度為39 μg·mL-1，此時(shí)萬(wàn)古霉素已應(yīng)用9 d，不考慮陽(yáng)性菌的致病風(fēng)險(xiǎn)，停用萬(wàn)古霉素。第11天他克莫司谷濃度為8.5 ng·mL-1?；純撼霈F(xiàn)急性排斥反應(yīng)，臨床藥師需要評(píng)價(jià)他克莫司療效，加測(cè)他克莫司峰濃度為14.4 ng·mL-1，查閱文獻(xiàn)峰谷比為1.7，在1.5～2.5區(qū)間內(nèi)[6]，在有效濃度范圍內(nèi)。術(shù)后第12天調(diào)整他克莫司口服劑量為0.125 mg，qd。術(shù)后第13天患兒出現(xiàn)意識(shí)不清，深大呼吸，雙側(cè)瞳孔等大等圓，并且患兒出現(xiàn)肌肉震顫情況，考慮他克莫司引起的神經(jīng)毒性，進(jìn)行血漿置換并停用他克莫司，患兒神志好轉(zhuǎn)，他克莫司血藥濃度見表1。2019年3月14日病原回報(bào)為耐碳青霉烯的肺炎克雷伯桿菌，氨曲南敏感，抗感染治療加用氨曲南0.45 g，q8h，靜脈滴注。2019年3月15日抗排異藥物更換為硫唑嘌呤。2019年3月19日(術(shù)后第19天)抗感染方案調(diào)整為利奈唑胺葡萄糖注射液 190 mg，q12h，注射用醋酸卡泊芬凈37.5 mg，qd，注射用更昔洛韋 47.5 mg，qd，注射用氨曲南 0.45 g，q8h，靜脈滴注；多粘菌素E(100萬(wàn)U·次-1，tid)與兩性霉素B 注射液(12.5 mg，q12h)霧化。2019年3月20日大便培養(yǎng)報(bào)告提示為耐碳青酶烯肺炎克雷伯菌。2019年3月22日病原結(jié)果為高水平氨基苷類耐藥腸球菌(屎腸球菌HLAR)，此時(shí)仍應(yīng)用利奈唑胺，可以覆蓋病原菌，暫時(shí)不予調(diào)整用藥。肺炎克雷伯桿菌未再檢出，故停氨曲南，加頭孢哌酮舒巴坦1.5 g，q8h，靜脈滴注。2019年4月4日(術(shù)后第35天)患兒出現(xiàn)不自主搖頭、雙眼向左上凝視，呼之能應(yīng)，行頭顱CT檢查提示“腦萎縮”，對(duì)癥降顱壓、降血壓治療后好轉(zhuǎn)。頭孢哌酮舒巴坦已使用13 d，治療方案予調(diào)整，靜脈注射伏立康唑76 mg，q12h(G試驗(yàn)188.3 pg·mL-1)、更昔洛韋 95 mg，qod、哌拉西林他唑巴坦2.1 g，q8h 與萬(wàn)古霉素 250 mg，q8h，慶大霉素2 mL(4萬(wàn)U) qd霧化、多粘菌素100萬(wàn)U，tid，霧化，SMZ 240 mg，周二、五口服。2019年4月8日回報(bào)萬(wàn)古霉素濃度為67.9 μg·mL-1，再次急停萬(wàn)古霉素。2019年4月9日急性出血性休克，胸腹腔廣泛滲血，血紅蛋白短時(shí)間內(nèi)下降至26 g·L-1?？剐菘藫尵群蠛棉D(zhuǎn)。2019年4月28日(術(shù)后第60天)，CRP突然升高，查血清鐵蛋白>15 000 ng·mL-1，肝增大，行血漿置換。2019年4月30日(術(shù)后第62天)，白細(xì)胞突然下降，出現(xiàn)2次血壓下降。術(shù)后第63天，血壓、心率下降，6：44宣告死亡。送檢血培養(yǎng)回報(bào)：耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌，僅多粘菌素敏感。病程中肺泡灌洗液培養(yǎng)及抗感染治療見表1。

表1 血藥谷濃度及用藥情況Tab.1 Blood concentration and medications

3 討論

3.1他克莫司血藥濃度影響因素分析 他克莫司在臟器移植中占有很高的地位，在兒童肺移植中也優(yōu)選于環(huán)孢素[3]。全血中他克莫司的治療濃度的范圍不固定，是由臨床狀態(tài)的復(fù)雜性，對(duì)他克莫司的免疫抑制力的個(gè)體差異、腎毒性的個(gè)體差異，還有其他免疫抑制劑的相互作用、移植的類型、移植后時(shí)間的長(zhǎng)短以及很多其他因素共同作用的，綜合決定了不同患者的最佳他克莫司治療含量濃度不一[7]。患兒在初始治療中口服泊沙康唑進(jìn)行真菌的預(yù)防，泊沙康唑會(huì)升高他克莫司的濃度，泊沙康唑服用時(shí)要服用含脂肪的食物或營(yíng)養(yǎng)液，他克莫司必須前后1 h都不能進(jìn)食，二者均需要兼顧調(diào)整。該患兒為6歲兒童肺移植，國(guó)內(nèi)外無(wú)他克莫司在兒童肺移植中的濃度參考范圍，在實(shí)體器官移植中《中國(guó)兒童肝移植臨床治療指南(2015)版》中的推薦的免疫治療方案是0.1～0.15 mg·kg-1·d-1，第1個(gè)月的目標(biāo)血藥濃度為8～12 ng·mL-1[8]。臨床藥師與醫(yī)療團(tuán)隊(duì)協(xié)商，根據(jù)查閱相關(guān)文獻(xiàn)[9-10]及中國(guó)肺移植免疫抑制治療及排斥反應(yīng)診療規(guī)范[11]確定免疫治療方案、他克莫司應(yīng)用劑量及監(jiān)測(cè)目標(biāo)，兒童肺移植他克莫司劑量為0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，分2次應(yīng)用；因該患兒既往腫瘤病史，建議目標(biāo)血藥濃度為8～10 ng·mL-1。患兒經(jīng)過(guò)調(diào)整劑量，他克莫司的血藥濃度在有效范圍內(nèi)，但是仍然出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

他克莫司的神經(jīng)毒性屬于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，到目前為止他克莫司神經(jīng)毒性的機(jī)制還不甚清楚。臟器移植后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率為8%～47%，臟器移植后 3個(gè)月以內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥最為常見，其中肝移植70%發(fā)生在術(shù)后 2 周左右。 在腎臟移植和心臟移植術(shù)后的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為震顫、頭痛、失眠、感覺異常等[12]。

目前已發(fā)現(xiàn)多種基因參與他克莫司的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)過(guò)程。細(xì)胞色素P4503A5(CYP3A5)是影響他克莫司最關(guān)鍵的代謝酶，CYP3A5*3也是目前最有效的他克莫司給藥劑量預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]。患兒基因測(cè)序?yàn)椋篊YP3A5(rs776746)*1/*3(G>A)基因結(jié)果為GA型，代謝酶活性較高。他克莫司口服后主要在空腸和回腸吸收，在肝臟代謝，表達(dá)于腸道和肝臟的CYP3A5參與其代謝過(guò)程，CYP3A5的突變位點(diǎn)，野生型定義為*1，而6986A->G突變被定義為CYP3A5*3。CYP3A5*1等位基因攜帶者腸道及肝臟中CYP3A5表達(dá)較高，而CYP3A5*3等位基因攜帶者腸道及肝臟中CYP3A5表達(dá)非常低。與CYP3A5表達(dá)者[CYP3A5(rs776746)*1/*1或*1/*3]相比，CYP3A5非表達(dá)者[CYP3A5(rs776746)*3/*3]需要較低劑量的他克莫司即可達(dá)到同樣的濃度水平，與既往的研究結(jié)論一致[14-16]。

3.2抗感染治療方案分析 患兒3次應(yīng)用萬(wàn)古霉素血藥濃度都超過(guò)上限，文獻(xiàn)報(bào)道兒童推薦萬(wàn)古霉素的治療劑量是15 mg·kg-1，每6小時(shí)1次，靜脈滴注并提議分次使用[17]。該患兒使用符合常規(guī)劑量萬(wàn)古霉素，但3次血藥濃度都超過(guò)上限。兒童在應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)，多為濃度不達(dá)標(biāo)，而且也受年齡和腎功能的影響，田超等[18]Meta分析也報(bào)道目前兒童萬(wàn)古霉素常規(guī)使用劑量不足以達(dá)到臨床療效要求。但是重癥患者病情復(fù)雜，由于機(jī)體狀態(tài)差、合并疾病多、多器官功能損傷等因素，引起藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變化，導(dǎo)致萬(wàn)古霉素的血漿分布容積(VD)和清除率(CL)均顯著異于普通患者。

術(shù)中送檢的肺泡灌洗液2019年3月5日回報(bào)有3種菌，分別是耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌、青霉素敏感的金黃色葡萄球菌、紋帶棒桿菌。紋帶棒桿菌為皮膚菌群，也能引起免疫力低下人群的感染?；純盒g(shù)后第5天，病情平穩(wěn)，鮑曼不動(dòng)考慮來(lái)源于供體，且只對(duì)多粘菌素及磺胺敏感。2019年3月8日家屬外購(gòu)多粘菌素注射液，并進(jìn)行霧化治療。臨床藥師查閱文獻(xiàn)，給予100萬(wàn)U多粘菌素(相當(dāng)于34 mg CBA)q8h霧化治療?？垢腥痉桨父臑檫呃髁炙虬吞?.1 g，q8h，靜脈滴注，更昔洛韋95 mg，qd靜脈滴注，泊沙康唑3 mL，q6h，口服(2019年3月7日起)，兩性霉素B 12.5 mg，q12h霧化。2019年3月14日病原回報(bào)為耐碳青霉烯的肺炎克雷伯桿菌，藥物調(diào)整為氨曲南(劑量減25%)+利奈唑胺+更昔洛韋+卡泊芬凈，3月22日病原結(jié)果為屎腸球菌HLAR高水平氨基糖苷類耐藥腸球菌(屎腸球菌HLAR)，此時(shí)仍應(yīng)用利奈唑胺，可以覆蓋病原菌，暫時(shí)不予調(diào)整用藥。肺移植后的抗感染治療處于被動(dòng)階段，應(yīng)用免疫抑制劑的情況下，感染會(huì)加重，出現(xiàn)任何感染隨時(shí)進(jìn)行對(duì)癥處理?；純河盟幤陂g出現(xiàn)腎衰竭，并進(jìn)行了連續(xù)性腎臟替代(CRRT)，所有藥物都需要進(jìn)行重整，臨床藥師幫助醫(yī)師進(jìn)行藥物調(diào)整，劑量換算，這是合作共贏的一種和諧局面。

4 結(jié)束語(yǔ)

肺移植術(shù)后患者主要治療藥物包括預(yù)防細(xì)菌、真菌、病毒感染的藥物以及免疫抑制劑，其中免疫抑制劑需要終身服用。免疫抑制劑他克莫司的治療窗窄，影響濃度因素多樣，兒童免疫抑制劑的應(yīng)用大多為超說(shuō)明書使用。臨床藥師需要考慮患兒的病理生理特點(diǎn)、藥物相互作用、藥物代謝的基因多態(tài)性，治療監(jiān)測(cè)結(jié)果等，選擇合適患兒的免疫抑制劑。從該患兒整個(gè)治療過(guò)程來(lái)看，藥師個(gè)體化用藥指導(dǎo)為臨床提供更多角度的治療建議。

該患兒為全國(guó)首例最小雙肺移植患兒。術(shù)后護(hù)理及用藥存在許多未知，兒童的特殊PK/PD及藥物選擇均與成人有很大差異，臨床藥師運(yùn)用TDM藥學(xué)等手段制定個(gè)體化給藥方案，使藥物發(fā)揮最優(yōu)的藥效，減少毒副作用的發(fā)生，保障患者安全、有效、合理用藥。