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        免疫功能低下腎移植受者的免疫抑制治療策略

        2022-03-28 01:50:38何元媛楊勇熊偉沈浩楊雪容黎琪沈曉妍劉雨晴
        醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2022年4期
        關(guān)鍵詞:受者免疫抑制細(xì)胞因子

        何元媛,楊勇,熊偉,沈浩,楊雪容,黎琪,沈曉妍,劉雨晴

        (1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 /電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部,成都 610072;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 /電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院個體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610072;3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院肝膽外科,成都 610072;4.中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院,南京 210009)

        腎移植術(shù)后為了預(yù)防排斥反應(yīng)、提高移植腎存活率和患者生存率,移植受者需接受常規(guī)免疫抑制療法。然而,免疫抑制治療是一把雙刃劍:免疫抑制不足會增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險,過度免疫抑制可能會導(dǎo)致免疫功能受損,誘發(fā)嚴(yán)重感染甚至腫瘤等[1]。盡管先天性免疫低下較為少見,但實(shí)體器官移植者或接受長期(> 3個月)或大劑量(>0.5 mg·kg-1·d-1)免疫抑制劑的群體易導(dǎo)致獲得性免疫缺陷,特別是隨著腎移植術(shù)發(fā)展,老年移植受者明顯增多,而老年人群免疫低下發(fā)生率高達(dá)73.89%[2-3]。目前對處于免疫低下狀態(tài)的腎移植受者免疫治療策略仍在探索,筆者將從免疫狀態(tài)的評估、常用免疫抑制藥物對免疫功能的影響等方面出發(fā),探討免疫功能低下成人腎移植受者的個性化免疫抑制療法。

        1 免疫評估

        由于個體免疫系統(tǒng)敏感性不同,結(jié)合免疫指標(biāo)和臨床反應(yīng)整體評估患者的免疫功能,并根據(jù)免疫狀態(tài)個性化給藥是腎移植成功的主要因素。特別是免疫抑制治療時,由于無法直接測量免疫抑制凈狀態(tài),除了治療性藥物監(jiān)測,免疫抑制藥物的調(diào)整很大程度是由事件驅(qū)動的,往往增加了不良事件的風(fēng)險[4]。近年來,在治療藥物監(jiān)測的基礎(chǔ)上,通過免疫指標(biāo)監(jiān)測和臨床事件綜合評估移植受者免疫狀態(tài),提示免疫低下或過度抑制,有利于更精準(zhǔn)地制定免疫治療方案。

        1.1體液免疫檢查 體液免疫檢查是各年齡段免疫系統(tǒng)評估的基礎(chǔ),包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類計(jì)數(shù)、抗體水平測定和抗體功能測定。成人淋巴細(xì)胞總數(shù)(total lymphocyte count,TLC)<1.5×106·μL-1、淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(absolute lymphocyte count,ALC)<1500·μL-1是聯(lián)合免疫缺陷病(combined immunodeficiency,CID)的特征,提示免疫功能水平低下[3]??贵w水平測定血清免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig),包括IgG、IgA、IgM等,低于正常值則提示免疫缺陷??贵w功能測定機(jī)體特異性抗體,其中人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)移植前是否存在對免疫風(fēng)險評估十分重要,根據(jù)HLA分型可將移植術(shù)后免疫風(fēng)險分為高、中、低。

        1.2細(xì)胞免疫檢查 T細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)體特異性細(xì)胞免疫,還影響B(tài)細(xì)胞產(chǎn)生抗體,大多數(shù)T細(xì)胞缺失會導(dǎo)致免疫缺陷,甚至發(fā)生CID。因此移植領(lǐng)域的免疫監(jiān)測越加重視T淋巴細(xì)胞及其亞群的監(jiān)測,因其不受其他亞群的影響,能較為準(zhǔn)確的反映機(jī)體免疫狀態(tài),尤其是體液免疫檢查提示異常者,更應(yīng)進(jìn)行T細(xì)胞亞群監(jiān)測[5]。

        1.2.3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg) Treg作為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,測定其值可以預(yù)測臨床預(yù)后從而指導(dǎo)調(diào)整治療方案,移植后半年至5年,將Treg在T細(xì)胞中的占比表達(dá)范圍維持在3% -11%有利于減少免疫抑制藥物使用量、誘導(dǎo)免疫耐受及移植腎的長期存活,Treg表達(dá)范圍降低則提示排斥反應(yīng)發(fā)生率增加[10]。

        1.3細(xì)胞因子 細(xì)胞因子能很好地代表整體免疫狀態(tài),主要包括白細(xì)胞介素(IL)和干擾素(interferon,IFN)及一些趨化因子,其中IL-10 可誘導(dǎo) Treg 分化,IFN-γ 也可預(yù)測感染的發(fā)生[11]。但是臨床上單一的細(xì)胞因子測定對診斷免疫缺陷意義不大,需結(jié)合其他免疫檢查指標(biāo)[12]。

        2 常用免疫抑制劑

        根據(jù)使用時機(jī),免疫抑制劑分為誘導(dǎo)藥物和維持藥物,主要抑制免疫細(xì)胞的功能和增殖,降低免疫應(yīng)答[13]。

        2.1免疫誘導(dǎo)藥物 免疫誘導(dǎo)藥物用于初始免疫誘導(dǎo),是為了防止或降低活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)(biopsy-proven acute rejection,BPAR),并允許最小化或避免使用維持免疫抑制的藥物,臨床常用誘導(dǎo)藥物包括單克隆抗體(monoclonal antibody,MAb)和多克隆抗體(polyclonal antibody,PAb)[14]。

        2.1.1單克隆抗體 MAb作用于某一特定的抗原表位,包括IL-2受體抑制劑(interleukin-2 receptor alpha chain,IL2RA)巴利昔單抗、阿侖珠單抗和利妥昔單抗。阿侖珠單抗和利妥昔單抗尚未有充分的臨床證據(jù)用于腎移植,因此僅討論目前國內(nèi)常用巴利昔單抗。

        2.1.2多克隆抗體 PAb擁有多個抗原決定簇,選擇性作用于T細(xì)胞并致使其快速耗竭[13]。PAb分為兩類,即抗人T細(xì)胞免疫球蛋白(anti-human T lymphocyte immunoglobulin,ALG)和抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG),目前國內(nèi)臨床常用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin,rATG)。

        ATG是一種T細(xì)胞耗竭劑,導(dǎo)致多種T細(xì)胞亞群缺失,同時通過非消耗機(jī)制發(fā)揮不同的免疫抑制調(diào)節(jié)作用,如補(bǔ)體依賴性溶解作用、Fc-依賴性調(diào)理清除機(jī)制、巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)[13,15]。此外,ATG含有多種不同的細(xì)胞表面識別抗體,從而影響單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK),以及短暫誘導(dǎo)Treg擴(kuò)增[14]。因此,ATG具有強(qiáng)免疫抑制效果,不僅可以快速耗竭T細(xì)胞,還可在短時間內(nèi)誘導(dǎo)免疫耐受,并且抑制單核細(xì)胞和NK細(xì)胞的表達(dá),有益于移植腎的存活。

        ATG使用期間常見白細(xì)胞和血小板減少,其嚴(yán)重程度與劑量呈正相關(guān),且根據(jù)持續(xù)免疫抑制程度而不同。大劑量長期使用可能會增加CMV感染的發(fā)生率和惡性腫瘤發(fā)生率,還會導(dǎo)致持續(xù)性的淋巴細(xì)胞減少,即使停藥1個月后ATG水平下降,T細(xì)胞長期缺陷仍可持續(xù)超過1年[13-14]。

        2.2免疫維持藥物 免疫維持藥物的應(yīng)用主要是為了預(yù)防抗體介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)(chronic active antibody-mediated riction,ABMR),在免疫應(yīng)答與耐受之間取得平衡,以長期維持移植物功能[13]。臨床常用藥物有四類,即鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)、抗細(xì)胞增殖類藥物、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mammalian target of rapamycin inhibitors,mTORi)和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)。

        研究表明TAC和CsA盡管細(xì)胞水平上具有類似的藥效,但TAC抑制IL-2和T細(xì)胞激活的能力是CsA的10~100倍[19]。而且CsA還顯著降低腎移植受者Treg百分比,并通過啟動真核因子2α的磷酸化減緩蛋白質(zhì)合成,引起綜合應(yīng)激激活,導(dǎo)致各種細(xì)胞內(nèi)損傷的急性反應(yīng),且腎毒性等不良反應(yīng)明顯高于TAC,因此TAC已逐漸成為CNI類首選藥物[16]。

        2.2.2抗細(xì)胞增殖類藥物 目前腎移植領(lǐng)域中,該類藥物常用霉酚酸酯類,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性成分霉酚酸(mycophenlic acid,MPA)。MPA通過干擾嘌呤合成,選擇性抑制T、B細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡及抑制抗體的形成。此外,MPA還能協(xié)同TAC增強(qiáng)treg的功能,對IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子則無抑制作用[20-21]。

        2.2.3哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑 mTORi作用于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白,影響生長過程中多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用,常用的有兩種藥物:西羅莫司(sirolimus,SRL)和依維莫司(everolimus,EVR)。mTORi不影響早期階段的T細(xì)胞激活,通過抑制IL-2、IL-5的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號影響晚期T細(xì)胞和B細(xì)胞功能,同時還能促進(jìn)Treg的擴(kuò)增[19,22]。此外,mTORi對IL-2和IFNγ等細(xì)胞因子有中度抑制作用,但是對T、B細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞功能的具體影響尚有爭議[21-22]。

        2.2.4糖皮質(zhì)激素 GC主要誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,包括T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、白介素、單核細(xì)胞及其他許多細(xì)胞因子[23]。GC的具體作用為:①單核/巨噬細(xì)胞:減少循環(huán)細(xì)胞的數(shù)量及促炎細(xì)胞因子、前列腺素的合成,以及MHCII類分子和Fc受體的表達(dá)。②T細(xì)胞:減少循環(huán)細(xì)胞數(shù)量,抑制IL-2合成和作用。③抑制促炎細(xì)胞因子和促炎轉(zhuǎn)錄因子的功能,如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α[13,23]。

        3 免疫抑制治療策略

        移植后的免疫抑制治療分為誘導(dǎo)治療和維持治療兩個階段,誘導(dǎo)治療始于移植時或移植前后,即圍手術(shù)期短期使用免疫誘導(dǎo)藥物,其免疫抑制作用強(qiáng)于維持治療,無論是否應(yīng)用免疫誘導(dǎo)治療,移植術(shù)后均應(yīng)接受長期維持免疫治療。

        3.1免疫誘導(dǎo)治療方案 盡管腎移植BPAR的發(fā)生率已低至8%~9%,但大量研究證實(shí)與未接受誘導(dǎo)治療的患者相比,移植后適當(dāng)?shù)拿庖哒T導(dǎo)治療除了降低BPAR,還可以改善患者的預(yù)后、移植腎功能以及減少免疫維持藥物的使用量[24]。2009年的腎病/改善全球結(jié)果(kidney disease improving global outcomes,KDIGO)曾建議,所有腎移植受者無論免疫風(fēng)險高低都應(yīng)接受免疫誘導(dǎo)療法,并根據(jù)供受者的危險因素綜合考慮。但是現(xiàn)在誘導(dǎo)治療的最優(yōu)方案,甚至是否必須仍存在爭議[14]。對于移植前處于免疫低下狀態(tài)的移植受者,免疫誘導(dǎo)治療的短期強(qiáng)免疫作用很可能增加感染的風(fēng)險導(dǎo)致移植物丟失,針對此情況目前尚無統(tǒng)一依據(jù)證明是否需要使用免疫誘導(dǎo)治療。

        3.1.1免疫誘導(dǎo)藥物選擇 根據(jù)HLA免疫風(fēng)險分級,KDIGO指南建議中高免疫風(fēng)險的患者使用淋巴細(xì)胞耗竭劑(2B級),低免疫風(fēng)險的移植受者使用IL2RA。在標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險患者誘導(dǎo)療法中IL2RA可使BPAR的絕對風(fēng)險降低1%-4%,但不會提高移植物或患者的生存率,然而最新的研究表明rATG 用于低風(fēng)險腎移植可能有長期益處[25]。大量研究比較了 rATG 和IL2RA在免疫風(fēng)險較低的患者群體中的使用,證明rATG用于低風(fēng)險患者長期移植腎功能良好,在預(yù)防BPAR和邊緣性改變方面顯著優(yōu)于IL2RA,盡管相比與IL2RA,rATG誘導(dǎo)患者的白細(xì)胞減少發(fā)生率略高,但感染和不良事件的發(fā)生率并無差異,不會導(dǎo)致較差的預(yù)后,并可能允許較低的TAC谷水平,從而減少腎毒性[26-28]。

        3.1.2免疫誘導(dǎo)藥物劑量 小劑量rATG誘導(dǎo)(累計(jì)劑量3 mg·kg-1)用于免疫低?;颊呤前踩行У?,我國也常用此小劑量rATG誘導(dǎo)治療方案[13]。此方案可顯著降低AMR而不增加CMV感染風(fēng)險,在減少劑量中斷和減少移植功能延遲(delayed graft function,DGF)方面有潛在好處[26-27]?,F(xiàn)在也有研究表明更小劑量的胸腺球蛋白誘導(dǎo)是有效的,LEE等[28]研究表明累計(jì)劑量1.5 mg·kg-1的胸腺球蛋白誘導(dǎo),服用TAC的免疫低風(fēng)險者急性排斥和邊緣變化發(fā)作明顯減少。JALALONMUHALI等[29]研究發(fā)現(xiàn)極小劑量的rATG(累計(jì)劑量0.5 mg·kg-1)對感染風(fēng)險可接受的患者也是有效的。因此,結(jié)合免疫功能評估,免疫低下移植受者應(yīng)盡可能使用最小的有效劑量。

        3.2免疫維持治療方案 雖然近年來BPAR有了顯著改善,移植物1年的生存率接近或超過90%,但是慢性排斥反應(yīng)尚未完全解決[19]。研究顯示目前大約有40%~50%的移植腎在移植10~15年后丟失,其中大多數(shù)是慢性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(chronic antibody mediated rejection,CAMR)和移植腎纖維化或炎癥導(dǎo)致,終身維持免疫抑制治療可有效預(yù)防CAMR的發(fā)生,調(diào)節(jié)移植受體的免疫系統(tǒng)反應(yīng)[31]。目前絕大多數(shù)腎移植受者使用CNI類的TAC作為基礎(chǔ)藥物,與霉酚酸酯聯(lián)合治療,加或不加糖皮質(zhì)激素。然而對于不同情況免疫低下的移植受者,其維持方案的個性化選擇與調(diào)整是必要的。

        3.2.1免疫維持藥物選擇 糖皮質(zhì)激素盡管對免疫功能影響廣泛,存在累積劑量相關(guān)的不良事件,但仍是主要的治療藥物之一,目前移植后絕大多數(shù)初始使用含GC的三聯(lián)方案,臨床上常用潑尼松龍 (prednisolone,Pred)為代表的短效GC用于腎移植[23]。免疫維持抑制治療方案中是否使用或者早期停用GC需要根據(jù)個體評估決定,對于嚴(yán)重免疫功能低下的移植受者,若未進(jìn)行誘導(dǎo)治療,早期小劑量GC的應(yīng)用可以逆轉(zhuǎn)移植腎功能、調(diào)節(jié)和促進(jìn)機(jī)體免疫,但是在進(jìn)行了誘導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上是否有必要使用GC是存在爭議的[32]?,F(xiàn)也有研究觀點(diǎn)證明免疫低危的患者可以早期撤除GC,在移植后5~20 d早期撤除GC和晚期撤除GC結(jié)果是一樣安全的[33]。

        盡管CNI存在潛在腎毒性,但CNI仍然是免疫維持治療的基石,目前還沒有藥物可以替代CNI,即使是免疫低風(fēng)險的移植受者,無CNI免疫方案也不建議用于初始免疫維持,以避免增加BPAR發(fā)生的風(fēng)險[34]。mTORi可改善排斥反應(yīng)中移植物炎癥反應(yīng),移植物存活率方面并不劣于TAC,且藥物相關(guān)的并發(fā)癥如感染和惡性腫瘤的發(fā)生率較低,但由于其較高的停藥率,并不建議單獨(dú)用于腎移植后的初始治療,大多與CNI聯(lián)合使用或后期由CNI轉(zhuǎn)換為mTORi,mTORi中SRL常用于免疫高風(fēng)險患者,而EVR更適用于免疫低?;颊遊35-36]。MPA由于對T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子影響小,其整體免疫強(qiáng)度弱于mTORi。

        綜上,處于免疫抑制狀態(tài)移植受者的移植后初始維持免疫抑制方案,均應(yīng)在使用TAC的基礎(chǔ)上選擇聯(lián)合治療方案。對于是否使用含GC的方案,大多數(shù)免疫風(fēng)險可控的移植受者仍建議使用GC,但是對嚴(yán)重免疫功能低下的移植受者,若進(jìn)行了誘導(dǎo)治療可考慮不使用GC以防止免疫過度抑制,若未進(jìn)行誘導(dǎo)治療,建議術(shù)后1~2周內(nèi)小劑量使用,并根據(jù)免疫評估和臨床情況決定后續(xù)減量維持使用或早期撤除[32]。對于細(xì)胞因子減少的患者,由于MPA對細(xì)胞因子影響小且免疫作用弱于mTORi,還能協(xié)同TAC增強(qiáng)Treg的功能,免疫抑制維持治療初始方案可選擇低劑量TAC/MPA/Pred三聯(lián)方案,長期益處可能優(yōu)于其他方案[13]。對于嚴(yán)重免疫抑制,發(fā)生感染風(fēng)險極高的患者,也可考慮僅低劑量TAC/Pred兩聯(lián)方案,盡管與TAC/MPA/Pred三聯(lián)方案相比,TAC/Pred兩聯(lián)方案發(fā)生BPAR機(jī)率略高,但1年后的移植物生存率并無差異[37]。對于T淋巴細(xì)胞及其亞群減少的免疫中低?;颊?,由于mTORi對主要的T細(xì)胞亞群無影響,且協(xié)同TAC調(diào)節(jié)移植后Treg免疫平衡,可考慮低劑量TAC/EVR/Pred三聯(lián)方案,此方案中EVR與TAC聯(lián)合不僅能降低其目標(biāo)谷濃度,以減少潛在腎毒性,且在低TAC濃度下EVR對抑制細(xì)胞因子水平有益,可以獲得長期益處[20,38-40]。對于B淋巴細(xì)胞減少的免疫中低?;颊?,由于GC和mTORi聯(lián)合使用對B細(xì)胞抑制作用大、總B細(xì)胞和幼稚B細(xì)胞百分比不穩(wěn)定,可考慮低劑量TAC/EVR二聯(lián)方案,避免GC和mTORi聯(lián)用[22]。

        3.2.2免疫維持藥物劑量 維持免疫抑制治療期間的劑量管理仍是一個難題,僅依靠治療濃度監(jiān)測并不能準(zhǔn)確的調(diào)整劑量,常需依據(jù)不同的藥代動力學(xué)基因型及生物標(biāo)記物分類,并結(jié)合免疫風(fēng)險及臨床事件綜合考量。目前不同免疫狀態(tài)下的藥物劑量調(diào)整尚無統(tǒng)一推薦,處于免疫抑制狀態(tài)的患者免疫維持治療期間通常免疫風(fēng)險較低,目標(biāo)劑量調(diào)整可考慮參考免疫低?;颊咄扑]劑量,更多的是依據(jù)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)調(diào)整給藥劑量。

        TAC作為腎移植的首選藥物,長期使用的重點(diǎn)是盡量劑量最小化,血藥谷濃度(C0)和血藥濃度-時間曲線下面積(area under the curve,AUC)均是有效監(jiān)測指標(biāo)。對于免疫低?;颊?,在使用誘導(dǎo)治療的情況下,聯(lián)合GC/MPA維持治療時,移植術(shù)后TACC0維持在4~12 ng·mL-1;聯(lián)合GC/EVR維持治療時,移植術(shù)后2個月內(nèi)TAC C0維持在4~7 ng·mL-1[41]。對于臨床穩(wěn)定的患者術(shù)后第一年最好持續(xù)TACC0>7 ng·mL-1,若臨床不穩(wěn)定患者則建議將TACC0控制在低值范圍,甚至與 mTORi聯(lián)用的患者考慮持續(xù)TACC0<3~5 ng·mL-1都是有效安全的[41-42]。由于相同TACC0劑量間的AUC可能存在很大差異,AUC又與其安全性密切相關(guān),免疫低下患者臨床不良事件風(fēng)險更大,因此設(shè)定給藥期間AUC的目標(biāo)值也是必要的。目前研究建議TAC每日兩次給藥方案的AUC0-12 h最小閾值約是150 ng·h·mL-1[41]。

        MPA在體內(nèi)變異大,AUC0-12 h和MPAC0都是藥物暴露的有效生物標(biāo)志物,目前沒有證據(jù)支持使用MPAC0調(diào)整劑量,但可作為預(yù)防臨床不良事件的指標(biāo),而AUC0-12h特異性靶點(diǎn)移植后的第1年可測定,在第1年治療期間監(jiān)測AUC0-12 h和MPAC0有助于有效調(diào)整劑量[43-44]。聯(lián)合TAC伴或不伴GC的方案,AUC0-12 h的目標(biāo)范圍為30~60 mg·L·h-1,超過目標(biāo)范圍使TAC的毒性顯著增加[43]。由于移植術(shù)后的第1年,較低的MPAC0或劑量都不會增加發(fā)生BPAR的風(fēng)險,但較高的MPAC0或劑量會增加細(xì)胞減少癥的風(fēng)險,建議盡量使用小劑量將AUC0-12 h控制在低值。對于臨床出現(xiàn)血液異常不良反應(yīng)的患者,由于MPAC0≥3.5 μg·mL-1是白細(xì)胞減少的危險因素,應(yīng)調(diào)整MPAC0小于此值[44]。

        EVR在聯(lián)合TAC/Pred的治療方案中,由于EVRC0下降到3 ng·mL-1以下BPAR的發(fā)生率顯著升高,初始治療的EVRC0應(yīng)維持在3.0~5.0 ng·mL-1[39,45]。EVR治療期間進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測是必要的,但尚無根據(jù)EVRC0調(diào)整劑量的依據(jù)。

        以Pred為代表的GC類藥物,在維持治療期間時應(yīng)小劑量給藥,對于免疫風(fēng)險可控的患者,常規(guī)初始給予10~30 mg·d-1,之后逐漸減量至半年后維持5.0~7.5 mg·d-1[13]。對于免疫低下、存在感染風(fēng)險的患者,無BPAR情況下可考慮早期撤除Pred,初始10 mg·d-1小劑量給藥,每2~3天減量5 mg至完全撤除[33]。對于嚴(yán)重免疫抑制、感染風(fēng)險高的患者,在無BPAR發(fā)生的情況下也可考慮不使用GC類藥物。

        4 結(jié)束語

        免疫誘導(dǎo)治療方案現(xiàn)在針對不同免疫風(fēng)險及免疫狀態(tài)有較為明確的推薦,甚至對于嚴(yán)重免疫抑制、極低排斥風(fēng)險的患者是否還需要進(jìn)行誘導(dǎo)治療也有了新的觀點(diǎn)。免疫維持治療方案的制定中,針對不同類型免疫低下狀態(tài)的移植受者,結(jié)合其免疫指標(biāo),對如何個體化選擇免疫抑制劑有一定的參考和建議。由于免疫抑制劑的精確調(diào)整仍缺乏高質(zhì)量的臨床前瞻性研究,常用免疫維持藥物的目標(biāo)濃度推薦范圍未針對免疫功能低下人群,對于不同免疫功能狀態(tài)移植受者的免疫抑制劑的最佳劑量尚無統(tǒng)一的推薦以及個體化的劑量調(diào)整方案,依據(jù)現(xiàn)有研究建議治療的重點(diǎn)是將藥物劑量和方案調(diào)整到維持移植器官功能的最低水平。

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