何元媛，楊勇，熊偉，沈浩，楊雪容，黎琪，沈曉妍，劉雨晴

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 /電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部，成都 610072；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 /電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院肝膽外科，成都 610072；4.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009)

腎移植術(shù)后為了預(yù)防排斥反應(yīng)、提高移植腎存活率和患者生存率，移植受者需接受常規(guī)免疫抑制療法。然而，免疫抑制治療是一把雙刃劍：免疫抑制不足會(huì)增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)度免疫抑制可能會(huì)導(dǎo)致免疫功能受損，誘發(fā)嚴(yán)重感染甚至腫瘤等[1]。盡管先天性免疫低下較為少見(jiàn)，但實(shí)體器官移植者或接受長(zhǎng)期(> 3個(gè)月)或大劑量(>0.5 mg·kg-1·d-1)免疫抑制劑的群體易導(dǎo)致獲得性免疫缺陷，特別是隨著腎移植術(shù)發(fā)展，老年移植受者明顯增多，而老年人群免疫低下發(fā)生率高達(dá)73.89%[2-3]。目前對(duì)處于免疫低下?tīng)顟B(tài)的腎移植受者免疫治療策略仍在探索，筆者將從免疫狀態(tài)的評(píng)估、常用免疫抑制藥物對(duì)免疫功能的影響等方面出發(fā)，探討免疫功能低下成人腎移植受者的個(gè)性化免疫抑制療法。

1 免疫評(píng)估

由于個(gè)體免疫系統(tǒng)敏感性不同，結(jié)合免疫指標(biāo)和臨床反應(yīng)整體評(píng)估患者的免疫功能，并根據(jù)免疫狀態(tài)個(gè)性化給藥是腎移植成功的主要因素。特別是免疫抑制治療時(shí)，由于無(wú)法直接測(cè)量免疫抑制凈狀態(tài)，除了治療性藥物監(jiān)測(cè)，免疫抑制藥物的調(diào)整很大程度是由事件驅(qū)動(dòng)的，往往增加了不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年來(lái)，在治療藥物監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上，通過(guò)免疫指標(biāo)監(jiān)測(cè)和臨床事件綜合評(píng)估移植受者免疫狀態(tài)，提示免疫低下或過(guò)度抑制，有利于更精準(zhǔn)地制定免疫治療方案。

1.1體液免疫檢查 體液免疫檢查是各年齡段免疫系統(tǒng)評(píng)估的基礎(chǔ)，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類(lèi)計(jì)數(shù)、抗體水平測(cè)定和抗體功能測(cè)定。成人淋巴細(xì)胞總數(shù)(total lymphocyte count，TLC)<1.5×106·μL-1、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absolute lymphocyte count，ALC)<1500·μL-1是聯(lián)合免疫缺陷病(combined immunodeficiency，CID)的特征，提示免疫功能水平低下[3]?？贵w水平測(cè)定血清免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)，包括IgG、IgA、IgM等，低于正常值則提示免疫缺陷?？贵w功能測(cè)定機(jī)體特異性抗體，其中人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)移植前是否存在對(duì)免疫風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估十分重要，根據(jù)HLA分型可將移植術(shù)后免疫風(fēng)險(xiǎn)分為高、中、低。

1.2細(xì)胞免疫檢查 T細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)體特異性細(xì)胞免疫，還影響B(tài)細(xì)胞產(chǎn)生抗體，大多數(shù)T細(xì)胞缺失會(huì)導(dǎo)致免疫缺陷，甚至發(fā)生CID。因此移植領(lǐng)域的免疫監(jiān)測(cè)越加重視T淋巴細(xì)胞及其亞群的監(jiān)測(cè)，因其不受其他亞群的影響，能較為準(zhǔn)確的反映機(jī)體免疫狀態(tài)，尤其是體液免疫檢查提示異常者，更應(yīng)進(jìn)行T細(xì)胞亞群監(jiān)測(cè)[5]。

1.2.3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg) Treg作為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，測(cè)定其值可以預(yù)測(cè)臨床預(yù)后從而指導(dǎo)調(diào)整治療方案，移植后半年至5年，將Treg在T細(xì)胞中的占比表達(dá)范圍維持在3% -11%有利于減少免疫抑制藥物使用量、誘導(dǎo)免疫耐受及移植腎的長(zhǎng)期存活，Treg表達(dá)范圍降低則提示排斥反應(yīng)發(fā)生率增加[10]。

1.3細(xì)胞因子 細(xì)胞因子能很好地代表整體免疫狀態(tài)，主要包括白細(xì)胞介素(IL)和干擾素(interferon，IFN)及一些趨化因子，其中IL-10 可誘導(dǎo) Treg 分化，IFN-γ 也可預(yù)測(cè)感染的發(fā)生[11]。但是臨床上單一的細(xì)胞因子測(cè)定對(duì)診斷免疫缺陷意義不大，需結(jié)合其他免疫檢查指標(biāo)[12]。

2 常用免疫抑制劑

根據(jù)使用時(shí)機(jī)，免疫抑制劑分為誘導(dǎo)藥物和維持藥物，主要抑制免疫細(xì)胞的功能和增殖，降低免疫應(yīng)答[13]。

2.1免疫誘導(dǎo)藥物 免疫誘導(dǎo)藥物用于初始免疫誘導(dǎo)，是為了防止或降低活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)(biopsy-proven acute rejection，BPAR)，并允許最小化或避免使用維持免疫抑制的藥物，臨床常用誘導(dǎo)藥物包括單克隆抗體(monoclonal antibody，MAb)和多克隆抗體(polyclonal antibody，PAb)[14]。

2.1.1單克隆抗體 MAb作用于某一特定的抗原表位，包括IL-2受體抑制劑(interleukin-2 receptor alpha chain，IL2RA)巴利昔單抗、阿侖珠單抗和利妥昔單抗。阿侖珠單抗和利妥昔單抗尚未有充分的臨床證據(jù)用于腎移植，因此僅討論目前國(guó)內(nèi)常用巴利昔單抗。

2.1.2多克隆抗體 PAb擁有多個(gè)抗原決定簇，選擇性作用于T細(xì)胞并致使其快速耗竭[13]。PAb分為兩類(lèi)，即抗人T細(xì)胞免疫球蛋白(anti-human T lymphocyte immunoglobulin，ALG)和抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)，目前國(guó)內(nèi)臨床常用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，rATG)。

ATG是一種T細(xì)胞耗竭劑，導(dǎo)致多種T細(xì)胞亞群缺失，同時(shí)通過(guò)非消耗機(jī)制發(fā)揮不同的免疫抑制調(diào)節(jié)作用，如補(bǔ)體依賴性溶解作用、Fc-依賴性調(diào)理清除機(jī)制、巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)[13，15]。此外，ATG含有多種不同的細(xì)胞表面識(shí)別抗體，從而影響單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)，以及短暫誘導(dǎo)Treg擴(kuò)增[14]。因此，ATG具有強(qiáng)免疫抑制效果，不僅可以快速耗竭T細(xì)胞，還可在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)免疫耐受，并且抑制單核細(xì)胞和NK細(xì)胞的表達(dá)，有益于移植腎的存活。

ATG使用期間常見(jiàn)白細(xì)胞和血小板減少，其嚴(yán)重程度與劑量呈正相關(guān)，且根據(jù)持續(xù)免疫抑制程度而不同。大劑量長(zhǎng)期使用可能會(huì)增加CMV感染的發(fā)生率和惡性腫瘤發(fā)生率，還會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性的淋巴細(xì)胞減少，即使停藥1個(gè)月后ATG水平下降，T細(xì)胞長(zhǎng)期缺陷仍可持續(xù)超過(guò)1年[13-14]。

2.2免疫維持藥物 免疫維持藥物的應(yīng)用主要是為了預(yù)防抗體介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)(chronic active antibody-mediated riction，ABMR)，在免疫應(yīng)答與耐受之間取得平衡，以長(zhǎng)期維持移植物功能[13]。臨床常用藥物有四類(lèi)，即鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)、抗細(xì)胞增殖類(lèi)藥物、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi)和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)。

研究表明TAC和CsA盡管細(xì)胞水平上具有類(lèi)似的藥效，但TAC抑制IL-2和T細(xì)胞激活的能力是CsA的10～100倍[19]。而且CsA還顯著降低腎移植受者Treg百分比，并通過(guò)啟動(dòng)真核因子2α的磷酸化減緩蛋白質(zhì)合成，引起綜合應(yīng)激激活，導(dǎo)致各種細(xì)胞內(nèi)損傷的急性反應(yīng)，且腎毒性等不良反應(yīng)明顯高于TAC，因此TAC已逐漸成為CNI類(lèi)首選藥物[16]。

2.2.2抗細(xì)胞增殖類(lèi)藥物 目前腎移植領(lǐng)域中，該類(lèi)藥物常用霉酚酸酯類(lèi)，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性成分霉酚酸(mycophenlic acid，MPA)。MPA通過(guò)干擾嘌呤合成，選擇性抑制T、B細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡及抑制抗體的形成。此外，MPA還能協(xié)同TAC增強(qiáng)treg的功能，對(duì)IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子則無(wú)抑制作用[20-21]。

2.2.3哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑 mTORi作用于哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白，影響生長(zhǎng)過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用，常用的有兩種藥物：西羅莫司(sirolimus，SRL)和依維莫司(everolimus，EVR)。mTORi不影響早期階段的T細(xì)胞激活，通過(guò)抑制IL-2、IL-5的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)影響晚期T細(xì)胞和B細(xì)胞功能，同時(shí)還能促進(jìn)Treg的擴(kuò)增[19，22]。此外，mTORi對(duì)IL-2和IFNγ等細(xì)胞因子有中度抑制作用，但是對(duì)T、B細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞功能的具體影響尚有爭(zhēng)議[21-22]。

2.2.4糖皮質(zhì)激素 GC主要誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，包括T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、白介素、單核細(xì)胞及其他許多細(xì)胞因子[23]。GC的具體作用為：①單核/巨噬細(xì)胞：減少循環(huán)細(xì)胞的數(shù)量及促炎細(xì)胞因子、前列腺素的合成，以及MHCII類(lèi)分子和Fc受體的表達(dá)。②T細(xì)胞：減少循環(huán)細(xì)胞數(shù)量，抑制IL-2合成和作用。③抑制促炎細(xì)胞因子和促炎轉(zhuǎn)錄因子的功能，如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α[13，23]。

3 免疫抑制治療策略

移植后的免疫抑制治療分為誘導(dǎo)治療和維持治療兩個(gè)階段，誘導(dǎo)治療始于移植時(shí)或移植前后，即圍手術(shù)期短期使用免疫誘導(dǎo)藥物，其免疫抑制作用強(qiáng)于維持治療，無(wú)論是否應(yīng)用免疫誘導(dǎo)治療，移植術(shù)后均應(yīng)接受長(zhǎng)期維持免疫治療。

3.1免疫誘導(dǎo)治療方案 盡管腎移植BPAR的發(fā)生率已低至8%～9%，但大量研究證實(shí)與未接受誘導(dǎo)治療的患者相比，移植后適當(dāng)?shù)拿庖哒T導(dǎo)治療除了降低BPAR，還可以改善患者的預(yù)后、移植腎功能以及減少免疫維持藥物的使用量[24]。2009年的腎病/改善全球結(jié)果(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)曾建議，所有腎移植受者無(wú)論免疫風(fēng)險(xiǎn)高低都應(yīng)接受免疫誘導(dǎo)療法，并根據(jù)供受者的危險(xiǎn)因素綜合考慮。但是現(xiàn)在誘導(dǎo)治療的最優(yōu)方案，甚至是否必須仍存在爭(zhēng)議[14]。對(duì)于移植前處于免疫低下?tīng)顟B(tài)的移植受者，免疫誘導(dǎo)治療的短期強(qiáng)免疫作用很可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致移植物丟失，針對(duì)此情況目前尚無(wú)統(tǒng)一依據(jù)證明是否需要使用免疫誘導(dǎo)治療。

3.1.1免疫誘導(dǎo)藥物選擇 根據(jù)HLA免疫風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，KDIGO指南建議中高免疫風(fēng)險(xiǎn)的患者使用淋巴細(xì)胞耗竭劑(2B級(jí))，低免疫風(fēng)險(xiǎn)的移植受者使用IL2RA。在標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)患者誘導(dǎo)療法中IL2RA可使BPAR的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1%-4%，但不會(huì)提高移植物或患者的生存率，然而最新的研究表明rATG 用于低風(fēng)險(xiǎn)腎移植可能有長(zhǎng)期益處[25]。大量研究比較了 rATG 和IL2RA在免疫風(fēng)險(xiǎn)較低的患者群體中的使用，證明rATG用于低風(fēng)險(xiǎn)患者長(zhǎng)期移植腎功能良好，在預(yù)防BPAR和邊緣性改變方面顯著優(yōu)于IL2RA，盡管相比與IL2RA，rATG誘導(dǎo)患者的白細(xì)胞減少發(fā)生率略高，但感染和不良事件的發(fā)生率并無(wú)差異，不會(huì)導(dǎo)致較差的預(yù)后，并可能允許較低的TAC谷水平，從而減少腎毒性[26-28]。

3.1.2免疫誘導(dǎo)藥物劑量 小劑量rATG誘導(dǎo)(累計(jì)劑量3 mg·kg-1)用于免疫低?；颊呤前踩行У?，我國(guó)也常用此小劑量rATG誘導(dǎo)治療方案[13]。此方案可顯著降低AMR而不增加CMV感染風(fēng)險(xiǎn)，在減少劑量中斷和減少移植功能延遲(delayed graft function，DGF)方面有潛在好處[26-27]?，F(xiàn)在也有研究表明更小劑量的胸腺球蛋白誘導(dǎo)是有效的，LEE等[28]研究表明累計(jì)劑量1.5 mg·kg-1的胸腺球蛋白誘導(dǎo)，服用TAC的免疫低風(fēng)險(xiǎn)者急性排斥和邊緣變化發(fā)作明顯減少。JALALONMUHALI等[29]研究發(fā)現(xiàn)極小劑量的rATG(累計(jì)劑量0.5 mg·kg-1)對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)可接受的患者也是有效的。因此，結(jié)合免疫功能評(píng)估，免疫低下移植受者應(yīng)盡可能使用最小的有效劑量。

3.2免疫維持治療方案 雖然近年來(lái)BPAR有了顯著改善，移植物1年的生存率接近或超過(guò)90%，但是慢性排斥反應(yīng)尚未完全解決[19]。研究顯示目前大約有40%～50%的移植腎在移植10～15年后丟失，其中大多數(shù)是慢性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(chronic antibody mediated rejection，CAMR)和移植腎纖維化或炎癥導(dǎo)致，終身維持免疫抑制治療可有效預(yù)防CAMR的發(fā)生，調(diào)節(jié)移植受體的免疫系統(tǒng)反應(yīng)[31]。目前絕大多數(shù)腎移植受者使用CNI類(lèi)的TAC作為基礎(chǔ)藥物，與霉酚酸酯聯(lián)合治療，加或不加糖皮質(zhì)激素。然而對(duì)于不同情況免疫低下的移植受者，其維持方案的個(gè)性化選擇與調(diào)整是必要的。

3.2.1免疫維持藥物選擇 糖皮質(zhì)激素盡管對(duì)免疫功能影響廣泛，存在累積劑量相關(guān)的不良事件，但仍是主要的治療藥物之一，目前移植后絕大多數(shù)初始使用含GC的三聯(lián)方案，臨床上常用潑尼松龍 (prednisolone，Pred)為代表的短效GC用于腎移植[23]。免疫維持抑制治療方案中是否使用或者早期停用GC需要根據(jù)個(gè)體評(píng)估決定，對(duì)于嚴(yán)重免疫功能低下的移植受者，若未進(jìn)行誘導(dǎo)治療，早期小劑量GC的應(yīng)用可以逆轉(zhuǎn)移植腎功能、調(diào)節(jié)和促進(jìn)機(jī)體免疫，但是在進(jìn)行了誘導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上是否有必要使用GC是存在爭(zhēng)議的[32]?，F(xiàn)也有研究觀點(diǎn)證明免疫低危的患者可以早期撤除GC，在移植后5～20 d早期撤除GC和晚期撤除GC結(jié)果是一樣安全的[33]。

盡管CNI存在潛在腎毒性，但CNI仍然是免疫維持治療的基石，目前還沒(méi)有藥物可以替代CNI，即使是免疫低風(fēng)險(xiǎn)的移植受者，無(wú)CNI免疫方案也不建議用于初始免疫維持，以避免增加BPAR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[34]。mTORi可改善排斥反應(yīng)中移植物炎癥反應(yīng)，移植物存活率方面并不劣于TAC，且藥物相關(guān)的并發(fā)癥如感染和惡性腫瘤的發(fā)生率較低，但由于其較高的停藥率，并不建議單獨(dú)用于腎移植后的初始治療，大多與CNI聯(lián)合使用或后期由CNI轉(zhuǎn)換為mTORi，mTORi中SRL常用于免疫高風(fēng)險(xiǎn)患者，而EVR更適用于免疫低危患者[35-36]。MPA由于對(duì)T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子影響小，其整體免疫強(qiáng)度弱于mTORi。

綜上，處于免疫抑制狀態(tài)移植受者的移植后初始維持免疫抑制方案，均應(yīng)在使用TAC的基礎(chǔ)上選擇聯(lián)合治療方案。對(duì)于是否使用含GC的方案，大多數(shù)免疫風(fēng)險(xiǎn)可控的移植受者仍建議使用GC，但是對(duì)嚴(yán)重免疫功能低下的移植受者，若進(jìn)行了誘導(dǎo)治療可考慮不使用GC以防止免疫過(guò)度抑制，若未進(jìn)行誘導(dǎo)治療，建議術(shù)后1～2周內(nèi)小劑量使用，并根據(jù)免疫評(píng)估和臨床情況決定后續(xù)減量維持使用或早期撤除[32]。對(duì)于細(xì)胞因子減少的患者，由于MPA對(duì)細(xì)胞因子影響小且免疫作用弱于mTORi，還能協(xié)同TAC增強(qiáng)Treg的功能，免疫抑制維持治療初始方案可選擇低劑量TAC/MPA/Pred三聯(lián)方案，長(zhǎng)期益處可能優(yōu)于其他方案[13]。對(duì)于嚴(yán)重免疫抑制，發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)極高的患者，也可考慮僅低劑量TAC/Pred兩聯(lián)方案，盡管與TAC/MPA/Pred三聯(lián)方案相比，TAC/Pred兩聯(lián)方案發(fā)生BPAR機(jī)率略高，但1年后的移植物生存率并無(wú)差異[37]。對(duì)于T淋巴細(xì)胞及其亞群減少的免疫中低?；颊?，由于mTORi對(duì)主要的T細(xì)胞亞群無(wú)影響，且協(xié)同TAC調(diào)節(jié)移植后Treg免疫平衡，可考慮低劑量TAC/EVR/Pred三聯(lián)方案，此方案中EVR與TAC聯(lián)合不僅能降低其目標(biāo)谷濃度，以減少潛在腎毒性，且在低TAC濃度下EVR對(duì)抑制細(xì)胞因子水平有益，可以獲得長(zhǎng)期益處[20，38-40]。對(duì)于B淋巴細(xì)胞減少的免疫中低危患者，由于GC和mTORi聯(lián)合使用對(duì)B細(xì)胞抑制作用大、總B細(xì)胞和幼稚B細(xì)胞百分比不穩(wěn)定，可考慮低劑量TAC/EVR二聯(lián)方案，避免GC和mTORi聯(lián)用[22]。

3.2.2免疫維持藥物劑量 維持免疫抑制治療期間的劑量管理仍是一個(gè)難題，僅依靠治療濃度監(jiān)測(cè)并不能準(zhǔn)確的調(diào)整劑量，常需依據(jù)不同的藥代動(dòng)力學(xué)基因型及生物標(biāo)記物分類(lèi)，并結(jié)合免疫風(fēng)險(xiǎn)及臨床事件綜合考量。目前不同免疫狀態(tài)下的藥物劑量調(diào)整尚無(wú)統(tǒng)一推薦，處于免疫抑制狀態(tài)的患者免疫維持治療期間通常免疫風(fēng)險(xiǎn)較低，目標(biāo)劑量調(diào)整可考慮參考免疫低危患者推薦劑量，更多的是依據(jù)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)調(diào)整給藥劑量。

TAC作為腎移植的首選藥物，長(zhǎng)期使用的重點(diǎn)是盡量劑量最小化，血藥谷濃度(C0)和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve，AUC)均是有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于免疫低?；颊?，在使用誘導(dǎo)治療的情況下，聯(lián)合GC/MPA維持治療時(shí)，移植術(shù)后TACC0維持在4～12 ng·mL-1；聯(lián)合GC/EVR維持治療時(shí)，移植術(shù)后2個(gè)月內(nèi)TAC C0維持在4～7 ng·mL-1[41]。對(duì)于臨床穩(wěn)定的患者術(shù)后第一年最好持續(xù)TACC0>7 ng·mL-1，若臨床不穩(wěn)定患者則建議將TACC0控制在低值范圍，甚至與 mTORi聯(lián)用的患者考慮持續(xù)TACC0<3～5 ng·mL-1都是有效安全的[41-42]。由于相同TACC0劑量間的AUC可能存在很大差異，AUC又與其安全性密切相關(guān)，免疫低下患者臨床不良事件風(fēng)險(xiǎn)更大，因此設(shè)定給藥期間AUC的目標(biāo)值也是必要的。目前研究建議TAC每日兩次給藥方案的AUC0-12 h最小閾值約是150 ng·h·mL-1[41]。

MPA在體內(nèi)變異大，AUC0-12 h和MPAC0都是藥物暴露的有效生物標(biāo)志物，目前沒(méi)有證據(jù)支持使用MPAC0調(diào)整劑量，但可作為預(yù)防臨床不良事件的指標(biāo)，而AUC0-12h特異性靶點(diǎn)移植后的第1年可測(cè)定，在第1年治療期間監(jiān)測(cè)AUC0-12 h和MPAC0有助于有效調(diào)整劑量[43-44]。聯(lián)合TAC伴或不伴GC的方案，AUC0-12 h的目標(biāo)范圍為30～60 mg·L·h-1，超過(guò)目標(biāo)范圍使TAC的毒性顯著增加[43]。由于移植術(shù)后的第1年，較低的MPAC0或劑量都不會(huì)增加發(fā)生BPAR的風(fēng)險(xiǎn)，但較高的MPAC0或劑量會(huì)增加細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)，建議盡量使用小劑量將AUC0-12 h控制在低值。對(duì)于臨床出現(xiàn)血液異常不良反應(yīng)的患者，由于MPAC0≥3.5 μg·mL-1是白細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素，應(yīng)調(diào)整MPAC0小于此值[44]。

EVR在聯(lián)合TAC/Pred的治療方案中，由于EVRC0下降到3 ng·mL-1以下BPAR的發(fā)生率顯著升高，初始治療的EVRC0應(yīng)維持在3.0～5.0 ng·mL-1[39，45]。EVR治療期間進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)是必要的，但尚無(wú)根據(jù)EVRC0調(diào)整劑量的依據(jù)。

以Pred為代表的GC類(lèi)藥物，在維持治療期間時(shí)應(yīng)小劑量給藥，對(duì)于免疫風(fēng)險(xiǎn)可控的患者，常規(guī)初始給予10～30 mg·d-1，之后逐漸減量至半年后維持5.0～7.5 mg·d-1[13]。對(duì)于免疫低下、存在感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，無(wú)BPAR情況下可考慮早期撤除Pred，初始10 mg·d-1小劑量給藥，每2～3天減量5 mg至完全撤除[33]。對(duì)于嚴(yán)重免疫抑制、感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者，在無(wú)BPAR發(fā)生的情況下也可考慮不使用GC類(lèi)藥物。

4 結(jié)束語(yǔ)

免疫誘導(dǎo)治療方案現(xiàn)在針對(duì)不同免疫風(fēng)險(xiǎn)及免疫狀態(tài)有較為明確的推薦，甚至對(duì)于嚴(yán)重免疫抑制、極低排斥風(fēng)險(xiǎn)的患者是否還需要進(jìn)行誘導(dǎo)治療也有了新的觀點(diǎn)。免疫維持治療方案的制定中，針對(duì)不同類(lèi)型免疫低下?tīng)顟B(tài)的移植受者，結(jié)合其免疫指標(biāo)，對(duì)如何個(gè)體化選擇免疫抑制劑有一定的參考和建議。由于免疫抑制劑的精確調(diào)整仍缺乏高質(zhì)量的臨床前瞻性研究，常用免疫維持藥物的目標(biāo)濃度推薦范圍未針對(duì)免疫功能低下人群，對(duì)于不同免疫功能狀態(tài)移植受者的免疫抑制劑的最佳劑量尚無(wú)統(tǒng)一的推薦以及個(gè)體化的劑量調(diào)整方案，依據(jù)現(xiàn)有研究建議治療的重點(diǎn)是將藥物劑量和方案調(diào)整到維持移植器官功能的最低水平。