陳思平，韓 麗，舒 鵬，代 鑫，程 龍

1 西南交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，成都 610031；2 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 全軍普外中心，成都 610083

膽汁酸不僅作為清潔分子參與脂肪消化和疏水性化合物(如脂溶性維生素)吸收，也作為重要信號(hào)分子參與分泌、代謝、細(xì)胞增殖及分化、再生、纖維化和炎癥等生理及病理生理過(guò)程[1]。膽汁酸發(fā)揮生物學(xué)作用不僅取決于其生化特性和濃度，更取決于其受體的表達(dá)及分布[2]。膽汁酸受體主要包括配體激活的核激素受體，如法尼酯 X受體和維生素D受體等，質(zhì)膜結(jié)合的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPCR)，如G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(G protein-coupled bile acid receptor，GPBAR1，又稱(chēng)TGR5)、乙酰膽堿受體亞型3和鞘氨醇-1-磷酸受體2，以及其他膽汁酸感應(yīng)分子如整合素和離子通道等。

近年來(lái)，TGR5作為最早被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)的GPBAR，其在肝膽系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制逐漸被學(xué)者所關(guān)注。新近研究顯示，TGR5在多種膽道疾病中表達(dá)異常，且其表達(dá)水平與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能成為預(yù)防和治療相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。本文結(jié)合最新研究進(jìn)展，總結(jié)膽汁酸受體TGR5在生理和病理?xiàng)l件下在膽道疾病發(fā)生發(fā)展中的作用和可能的機(jī)制。

1 TGR5的表達(dá)分布及生物學(xué)功能

1.1 TGR5的表達(dá)分布 TGR5是一種膽汁酸的跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，在人和小鼠體內(nèi)廣泛表達(dá)。從器官層面上看，TGR5主要在肝臟、膽囊、胃、肺臟和腸道中表達(dá)，在胎盤(pán)和脾臟中表達(dá)水平最高[3-4]。在人和嚙齒動(dòng)物肝臟中，TGR5主要存在于非實(shí)質(zhì)細(xì)胞：肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞(Kupffer細(xì)胞)，大、小膽管的膽管上皮細(xì)胞(BEC)以及活化的肝星狀細(xì)胞。最近有研究[5]發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞中也有TGR5表達(dá)，作為全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用。在膽囊中，TGR5在上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中都有表達(dá)。除了高表達(dá)于上述器官組織中，TGR5也在胰腺β細(xì)胞、骨骼肌肉細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)。在膽道上皮細(xì)胞內(nèi)，TGR5主要位于初級(jí)纖毛(從頂端質(zhì)膜延伸到膽管或膽囊腔)、頂端質(zhì)膜、核膜和細(xì)胞內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)。并且，其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)中也可能存在，Masyuk等[6]通過(guò)電子顯微鏡在大鼠膽汁中分離的外泌體上檢測(cè)到TGR5。

1.2 TGR5生物學(xué)作用 膽汁酸是TGR5的內(nèi)源性天然激動(dòng)劑，游離型和結(jié)合型膽汁酸均能激活TGR5。體外研究[2,6]表明，未結(jié)合膽汁酸激活TGR5作用效力強(qiáng)弱的順序依次是石膽酸>脫氧膽酸>鵝脫氧膽酸>膽酸。由于膽汁酸對(duì)TGR5的激動(dòng)潛能取決于膽烷支架的疏水性以及共軛類(lèi)型(效力：?；撬?>甘氨酸->非共軛膽汁酸)[7]，因此?；鞘懰?taurolithocholic acid,TLCA)是TGR5最有效的天然激動(dòng)劑。除膽汁酸以外，TGR5還可被其他各種膽固醇代謝產(chǎn)物和類(lèi)固醇激素激活，這可能是不同性別對(duì)TGR5信號(hào)的反應(yīng)產(chǎn)生差異的原因[8]。

TGR5激活后可通過(guò)多種不同的信號(hào)通路(圖1)發(fā)揮其生物學(xué)作用。(1)NF-κB信號(hào)通路：TGR5激活可以通過(guò)經(jīng)典的TGR5-cAMP途徑減少NF-κB依賴(lài)的炎癥反應(yīng)發(fā)生，抑制炎癥因子分泌，從而發(fā)揮抗炎作用來(lái)影響疾病進(jìn)程[9-14]；通過(guò)TGR5-cAMP通路還可促進(jìn)膽管上皮碳酸氫鹽的分泌，發(fā)揮其保護(hù)膽管上皮免受膽汁酸毒性損傷的作用。(2)AKT信號(hào)通路：TGR5通過(guò)AKT-mTOR途徑降低巨噬細(xì)胞趨化因子表達(dá)。mTOR是蛋白質(zhì)翻譯所必需的，主要以mTORC1和mTORC2的形式存在，它有助于促進(jìn)細(xì)胞的存活和增殖。(3)ERK信號(hào)通路：TGR5通過(guò)激活活性氧(ROS)-酪氨酸激酶(cSrc)-EGFR-Erk1/2通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖[15-16]。(4)STAT3信號(hào)通路：最近研究[17]發(fā)現(xiàn)，TGR5通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)通路在非小細(xì)胞肺癌中促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。然而，Su等[13]卻發(fā)現(xiàn)，TGR5通過(guò)抑制STAT3信號(hào)通路來(lái)拮抗腎癌細(xì)胞的增殖和遷移，提示TGR5可能通過(guò)不同的通路在不同的器官組織中發(fā)揮著不同的作用。而TGR5在膽道系統(tǒng)中的廣泛表達(dá)，其可能通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路在不同膽道系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。

圖1 TGR5相關(guān)通路示意圖

2 TGR5與膽道系統(tǒng)生理及病理生理的關(guān)系

2.1 TGR5與膽汁酸代謝及循環(huán) 膽汁酸穩(wěn)態(tài)的改變與很多疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。目前，越來(lái)越多的研究證實(shí)TGR5可通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸的合成與分泌來(lái)維持膽汁酸的穩(wěn)態(tài)。TGR5主要通過(guò)下調(diào)肝臟合成12-α-羥基膽汁酸所必需的合成酶CYP8b1的表達(dá)，減少12-α-羥基膽汁酸生成，從而在膽汁酸組成調(diào)節(jié)方面起重要作用。與此相符的是，Pathak等[18]發(fā)現(xiàn)TGR5受體激動(dòng)劑6-α-乙基-23(S)-甲基-膽酸(6-EMCA，INT-777)作用于正常小鼠可以降低肝臟CYP8b1的表達(dá)。與野生型小鼠相比，TGR5-/-小鼠12-α羥基膽汁酸比例增加，疏水性膽汁酸增加[19]，即?；悄懰嵩黾樱?,4,5 -三甲氧基肉桂酸減少[19-20]。此外，Donepudi等[21]利用TGR5-/-小鼠模型研究顯示，TGR5的表達(dá)缺失可引起膽汁酸合成替代途徑的關(guān)鍵酶CYP7b1和CYP27a1水平降低。這些研究表明TGR5信號(hào)可以影響多種膽汁酸合成酶的表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)膽汁酸的合成代謝。

TGR5信號(hào)可影響膽管上皮重吸收膽汁中次級(jí)膽汁酸，進(jìn)而調(diào)節(jié)膽汁酸的循環(huán)與分布。TGR5與鈉依賴(lài)性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ABST)共定位，一旦TGR5被激活，隨后引起cAMP增加進(jìn)而導(dǎo)致ABST插入頂膜，促進(jìn)膽汁中膽汁酸被膽汁上皮細(xì)胞重吸收[22]。次級(jí)膽汁酸重吸收進(jìn)入膽管上皮細(xì)胞后，可通過(guò)膽管周?chē)軈不亓髦粮窝]而進(jìn)入肝細(xì)胞，這一過(guò)程被稱(chēng)為“膽肝分流”，這種分流具有限制膽酸池的疏水性作用。此外，由于TGR5也表達(dá)于回腸黏膜上皮細(xì)胞，TGR5可同樣通過(guò)ABST促進(jìn)膽汁酸在回腸內(nèi)的吸收，從而在膽汁酸“腸肝循環(huán)”中發(fā)揮重要作用。然而，TGR5在膽汁酸循環(huán)，尤其是“膽肝分流”中的確切信號(hào)分子機(jī)制和病理生理作用仍有待進(jìn)一步探索。

膽汁酸正常的合成、分泌、重吸收維持著膽汁酸成分以及膽汁酸池大小的穩(wěn)定，在正常機(jī)體活動(dòng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。各種膽汁酸相關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展，如肝炎、肝硬化、酒精性肝病、膽道結(jié)石等，都與膽汁酸穩(wěn)態(tài)的改變密切相關(guān)。而TGR5可調(diào)節(jié)膽汁酸合成與分布，其在膽道系統(tǒng)疾病中的作用值得重視。

2.2 TGR5與膽管上皮黏液碳酸氫鹽屏障 刺激TGR5的表達(dá)可通過(guò)促進(jìn)膽汁中氯化物離子和碳酸氫鹽的分泌，從而增強(qiáng)膽汁排泄[23-24]。膽管細(xì)胞和膽囊上皮細(xì)胞中配體通過(guò)與Gα(S)蛋白偶聯(lián)而與TGR5結(jié)合，隨后激活腺苷酸環(huán)化酶，觸發(fā)cAMP升高，進(jìn)而刺激囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子促進(jìn)氯離子的分泌[22-23]，并隨后通過(guò)陰離子交換劑2(AE2)介導(dǎo)氯離子和碳酸氫鹽在頂端質(zhì)膜上的交換，促進(jìn)碳酸氫根釋放，導(dǎo)致富含碳酸氫鹽與膽道上皮分泌的膽汁酸和膽堿黏蛋白可形成黏液碳酸氫鹽保護(hù)膜(稱(chēng)為碳酸氫鹽傘)(圖1)。簡(jiǎn)而言之，TGR5受體通過(guò)AE2在膽管細(xì)胞的頂膜介導(dǎo)促胰液素刺激的膽汁碳酸氫鹽的分泌，并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH的動(dòng)態(tài)平衡，在保護(hù)膽管上皮細(xì)胞免受膽汁酸毒性損傷方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。而碳酸氫鹽的分泌缺陷，可導(dǎo)致膽管內(nèi)膽汁酸質(zhì)子化，質(zhì)子化的膽汁酸可通過(guò)彌散作用進(jìn)入膽管上皮細(xì)胞內(nèi)，從而引起細(xì)胞的毒性損傷。

可見(jiàn)，碳酸氫鹽傘是膽道上皮的重要保護(hù)屏障，膽道上皮細(xì)胞可以通過(guò)這一物理-化學(xué)屏障免受毒性膽汁酸的損害。TGR5表達(dá)的降低會(huì)引起氯離子和碳酸氫鹽的分泌減少，導(dǎo)致屏障破壞，喪失保護(hù)功能，促進(jìn)了膽道損傷相關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展。但TGR5在碳酸氫鹽傘形成及發(fā)揮作用中的具體機(jī)制目前仍不清楚，有待進(jìn)一步研究。

2.3 TGR5與膽道上皮細(xì)胞增殖與凋亡 除了形成細(xì)胞保護(hù)屏障，TGR5的激活還與膽管細(xì)胞增殖密切相關(guān)。Reich等[16]在小鼠膽管細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TGR5通過(guò)激活ROS-Src-EGFR-Erk1/2通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。然而，有研究者[6]發(fā)現(xiàn)，TGR5在纖毛細(xì)胞和非纖毛細(xì)胞中，發(fā)揮的細(xì)胞增殖相關(guān)功能截然相反。在纖毛細(xì)胞中，TGR5激活后與抑制性Gα(Ⅰ)蛋白共定位，引起細(xì)胞內(nèi)cAMP水平降低，抑制細(xì)胞增殖；相反，在非纖毛細(xì)胞中，TGR5激活與刺激性Gα(S)蛋白共定位，增加了細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。除了促進(jìn)分泌和影響增殖，TGR5的激活還可以促發(fā)抗凋亡信號(hào)，減少毒性膽汁酸及CD95死亡受體激活后引起的小鼠膽管細(xì)胞和膽管癌(CCA)細(xì)胞的凋亡[16]。

TGR5在不同的細(xì)胞可以通過(guò)不同的信號(hào)調(diào)節(jié)膽管細(xì)胞的正常增殖與凋亡，當(dāng)這些信號(hào)機(jī)制發(fā)生紊亂時(shí)就可能引起膽道疾病的發(fā)生與發(fā)展。缺乏TGR5的情況下，在膽汁淤積疾病中的膽管細(xì)胞增殖反應(yīng)會(huì)減弱，肝內(nèi)和肝外膽管就會(huì)出現(xiàn)更多的細(xì)胞損傷；然而，TGR5的過(guò)度表達(dá)或受體的持續(xù)刺激可促進(jìn)膽管細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致多囊肝病發(fā)生，甚至CCA的進(jìn)展。

3 TGR5與膽道疾病

3.1 TGR5與膽管炎性疾病 TGR5對(duì)全身及肝臟炎癥起負(fù)向調(diào)節(jié)的作用。在Kupffer細(xì)胞[25]、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，刺激TGR5表達(dá)可以減少趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，降低細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)的抗炎巨噬細(xì)胞表型，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用。研究[9]發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，TGR5-/-小鼠的炎癥浸潤(rùn)增加，肝細(xì)胞凋亡增強(qiáng)。在Kupffer細(xì)胞中，用膽汁酸或合成激動(dòng)劑刺激TGR5表達(dá)可抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌[9,25-26]。以上研究表明，TGR5水平的降低可能減弱對(duì)細(xì)胞的炎癥保護(hù)作用，更容易發(fā)生膽汁酸誘導(dǎo)的膽管細(xì)胞損傷。TGR5低表達(dá)可能使膽管細(xì)胞對(duì)膽汁酸毒性和膽汁淤積損傷更加敏感，例如同時(shí)進(jìn)行膽汁酸強(qiáng)化飲食(膽酸，0.5%～1%，持續(xù)5～7 d)或膽總管結(jié)扎，與野生型小鼠相比，TGR5-/-小鼠適應(yīng)性肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞增殖反應(yīng)減弱，出現(xiàn)更嚴(yán)重的淤膽性肝損傷[19,21-22]。但是，TGR5的靶向缺失卻在很大程度上減弱了經(jīng)膽汁酸喂養(yǎng)或膽總管結(jié)扎處理引起的膽管增生[16]。

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種自身免疫相關(guān)的慢性進(jìn)行性淤膽性肝病，表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管的炎癥、纖維化甚至膽管消失，可最終導(dǎo)致膽汁性肝硬化、門(mén)靜脈高壓、肝衰竭等終末期肝病。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，在PSC和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)位于染色體2q35區(qū)域的疾病易感基因，該基因序列中包含TGR5基因[27-28]，這一發(fā)現(xiàn)提示TGR5可能與PSC和UC發(fā)病相關(guān)。然而，F(xiàn)ranke等[27]對(duì)PSC患者和健康對(duì)照組重新測(cè)序，發(fā)現(xiàn)非同義突變?cè)赥GR5基因編碼區(qū)中很罕見(jiàn)，認(rèn)為其可能在PSC發(fā)病機(jī)制中并沒(méi)有重要作用。但是，該研究也發(fā)現(xiàn)了TGR5基因非編碼的第1個(gè)外顯子(Rs11554825)中常見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性，該多態(tài)性與PSC和UC顯著相關(guān)[23,27-28]。有人認(rèn)為該外顯子的單核苷酸多態(tài)性降低了TGR5 mRNA的表達(dá)。所以，PSC的發(fā)病機(jī)制可能與TGR5水平降低密切相關(guān)。在PSC患者和作為PSC動(dòng)物模型的Abcb4(Mdr2)基因敲除小鼠的肝臟膽管細(xì)胞中，TGR5 mRNA和蛋白水平降低支持了這一假設(shè)[23,29]。近期Reich等[30]研究證實(shí)，PSC 患者和Abcb4-/-小鼠BEC中TGR5水平的降低通過(guò)促進(jìn)反應(yīng)性BEC表型的形成，加重了膽道損傷，從而導(dǎo)致硬化性膽管炎的發(fā)病。

TGR5的低水平表達(dá)影響膽汁合成和分泌，促進(jìn)膽管細(xì)胞的增殖和凋亡以及降低對(duì)膽管細(xì)胞的炎癥保護(hù)作用。因此，TGR5激動(dòng)劑可能在治療以膽管炎癥為主要特征的淤膽性肝病中具有重要的潛在價(jià)值。但是，TGR5激動(dòng)劑全身性使用會(huì)引起不必要的靶向副作用，如心率改變[31]、血壓變化[32]和膽囊相關(guān)效應(yīng)[24,33]等。其中最主要副作用可能就是抑制膽囊排空，導(dǎo)致膽結(jié)石形成和膽汁淤積。所以，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)高效的TGR5激動(dòng)劑相關(guān)藥物以及如何安全有效的使用值得繼續(xù)深入探究。

3.2 TGR5與CCA CCA是一種膽道上皮來(lái)源的低分化惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)生率不斷增加且預(yù)后不良。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，膽鹽可能不是直接促進(jìn)CCA的發(fā)生，而是通過(guò)誘導(dǎo)膽管增生、促進(jìn)肝臟炎癥以及下調(diào)法尼酯 X受體等途徑來(lái)間接促進(jìn)CCA的發(fā)生和發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，TGR5在CCA細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。Reich等[6]通過(guò)在蛋白水平上驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，人CCA組織TGR5表達(dá)水平是周?chē)悄[瘤組織的膽管細(xì)胞的3倍。同樣，肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞中TGR5 mRNA表達(dá)顯著升高，在肝外，肝門(mén)周?chē)腃CA組織中甚至更高[16,34]。因此，學(xué)者們猜想CCA組織中TGR5的高表達(dá)可能與CCA進(jìn)展相關(guān)。

TGR5是膽汁酸誘導(dǎo)的體內(nèi)外膽管細(xì)胞增殖的重要介質(zhì)。雖然TGR5可以保護(hù)膽管細(xì)胞免受死亡受體介導(dǎo)的凋亡，這些機(jī)制可能在膽汁淤積條件下保護(hù)膽管細(xì)胞免受膽汁酸的毒性作用，但是也可能引起發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的膽管細(xì)胞的增殖和凋亡抵抗，從而促進(jìn)CCA的進(jìn)展。

TGR5在CCA細(xì)胞系(EGI-1和TFK-1)[35]中表達(dá)，使用TGR5配體(TLCA或合成激動(dòng)劑)處理這2種細(xì)胞可見(jiàn)TGR5激活后通過(guò)促進(jìn)ROS-cSrc-MMP-EGFR-ERK1/2信號(hào)通路來(lái)觸發(fā)細(xì)胞增殖[16]，并促進(jìn)了CCA細(xì)胞系的細(xì)胞遷移和侵襲。與上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，使用合成的TGR5激動(dòng)劑或TLCA處理TGR5基因敲除的細(xì)胞，CCA細(xì)胞增殖減弱[16]。膽汁酸和TGR5在CCA進(jìn)展中的作用也得到了進(jìn)一步支持。由此可見(jiàn)，TGR5可能促進(jìn)CCA細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而影響CCA的發(fā)生發(fā)展。因此，TGR5抑制劑等相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)有望成為CCA治療的新途徑。

3.3 TGR5與膽囊結(jié)石 膽囊結(jié)石是最常見(jiàn)的膽石癥，可引起急性膽囊炎、繼發(fā)性膽總管結(jié)石、膽源性胰腺炎等并發(fā)癥，且與膽囊癌發(fā)生相關(guān)。TGR5在膽囊上皮和平滑肌細(xì)胞中均有表達(dá)，與膽囊充盈和膽囊結(jié)石形成密切相關(guān)。TGR5信號(hào)激活后，主要通過(guò)激活cAMP-PKA通路，進(jìn)而打開(kāi)ATP敏感性鉀通道引起膽囊平滑肌細(xì)胞超極化而松弛，導(dǎo)致膽囊收縮抑制和膽囊充盈增加[36]。多項(xiàng)研究[24,34,37]發(fā)現(xiàn)，TGR5-/-小鼠與野生型小鼠相比，膽汁分泌減弱以及平滑肌細(xì)胞松弛受損，其膽囊體積減小和膽汁流量減少。與此一致的是，給予野生型小鼠TGR5激動(dòng)劑可以增加野生型小鼠的膽汁流量和膽囊體積[5,24,34,36-37]。在這一過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)，盡管TGR5基因敲除小鼠的膽囊松弛受損，但當(dāng)喂食致石飲食時(shí)，該類(lèi)小鼠卻可以防止膽固醇晶體和膽結(jié)石的形成[24,38]。上述實(shí)驗(yàn)表明，TGR5表達(dá)及活性增加可能會(huì)導(dǎo)致膽囊收縮力減退而促進(jìn)膽囊結(jié)石形成，TGR5表達(dá)降低或缺失可致膽囊松弛受損而防止膽囊結(jié)石形成，然而，其具體分子機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3.4 TGR5與其他膽道相關(guān)疾病 膽管細(xì)胞源性肝囊腫是多囊性肝病的主要病理特點(diǎn)，表明膽管細(xì)胞的病理生理改變?cè)诙嗄倚愿尾“l(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。TGR5刺激囊性膽管細(xì)胞產(chǎn)生cAMP，而cAMP可以觸發(fā)囊狀膽管細(xì)胞的增殖和分泌[39-40]。下調(diào)TGR5表達(dá)，可以減弱細(xì)胞增殖反應(yīng)和囊壁生長(zhǎng)[41]。因此，抑制TGR5表達(dá)及功能可能是一種潛在治療多囊肝的有效策略。

4 小結(jié)與展望

TGR5廣泛表達(dá)于機(jī)體各種器官及組織，被膽汁酸激活后，在物質(zhì)與能力代謝方面發(fā)揮著重要作用。在膽道系統(tǒng)中，TGR5通過(guò)多種信號(hào)途徑參與了膽汁酸的代謝與循環(huán)、膽管上皮的保護(hù)、膽管細(xì)胞的增殖與凋亡等生理過(guò)程。在病理情況下，當(dāng)TGR5表達(dá)及活性發(fā)生改變時(shí)，可促進(jìn)膽道系統(tǒng)炎癥性疾病的發(fā)生與發(fā)展，并參與腫瘤的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)也在膽石癥及多囊性肝病的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

然而，盡管學(xué)者已認(rèn)識(shí)到TGR5在膽道疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，但其具體作用途徑及分子機(jī)制尚不清楚。進(jìn)一步探索TGR5在膽道炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮抗炎與促炎雙向調(diào)節(jié)作用的分子機(jī)制是十分必要的，可為研發(fā)膽道炎癥性疾病(如PSC、原發(fā)性膽汁性膽管炎等)新型治療策略提供重要線索。同時(shí)，研究TGR5在CCA細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中的作用與機(jī)制，可有助于闡明CCA生物學(xué)特性及分子機(jī)制，從而為研發(fā)CCA靶向治療藥物提供證據(jù)。此外，研發(fā)安全、有效的新型TGR5激動(dòng)劑和抑制劑是將TGR5作為靶目標(biāo)應(yīng)用于膽道疾病治療的重要前提。

綜上所述，TGR5與膽道疾病發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。提示調(diào)控膽道系統(tǒng)疾病TGR5的表達(dá)及活性可能是治療膽道系統(tǒng)疾病的有效策略。進(jìn)一步研究TGR5參與膽道疾病發(fā)生發(fā)展的途徑及機(jī)制，并研發(fā)其安全、有效的激動(dòng)劑和拮抗劑，對(duì)于膽道系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療具有潛在的重要價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳思平負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫(xiě)作思路并撰寫(xiě)論文；韓麗、舒鵬、代鑫參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；程龍負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。