目前，迫切需要探索免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的耐受機(jī)制，并確定一種聯(lián)合治療策略以提高其在HCC治療中的有效性。作為免疫豁免器官，肝臟含有大量巨噬細(xì)胞，包括常駐細(xì)胞(例如Kupffer細(xì)胞)和募集的巨噬細(xì)胞。浸潤(rùn)腫瘤組織的巨噬細(xì)胞也稱(chēng)為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)，在功能和表型上與交替激活的(M2樣)巨噬細(xì)胞相似，在腫瘤進(jìn)展、免疫逃逸和ICB治療抵抗中起重要作用。既往有研究揭示了TAM對(duì)ICB治療效果的有益影響，逆轉(zhuǎn)M2表型、阻斷 TAM 募集和消除TAM浸潤(rùn)有望成為提高ICB治療 HCC 的有效策略。

來(lái)自復(fù)旦大學(xué)的樊嘉教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，鋅指蛋白64(ZFP64)在抗程序性死亡受體1(PD1)耐藥HCC患者的腫瘤組織中經(jīng)常上調(diào)。升高的ZFP64通過(guò)將巨噬細(xì)胞極化轉(zhuǎn)變?yōu)樘娲せ畋硇?M2)并促進(jìn)抑制性腫瘤微環(huán)境來(lái)驅(qū)動(dòng)抗PD1抗性。從機(jī)制上講，蛋白激酶Cα(PKCα)在Ser226位點(diǎn)直接磷酸化ZFP64，導(dǎo)致其核轉(zhuǎn)位和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(CSF1)的轉(zhuǎn)錄激活。HCC衍生的CSF1將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2表型，以驅(qū)動(dòng)免疫逃逸和抗PD1耐受。值得注意的是，蛋白激酶抑制劑G?6976和多激酶抑制劑lenvatinib通過(guò)阻斷PKCα/ZFP64/CSF1軸來(lái)重置腫瘤微環(huán)境并恢復(fù)對(duì)抗PD1的敏感性。

綜上所述，本研究提出PKCα/ZFP64/CSF1軸對(duì)于觸發(fā)免疫逃避和抗PD1耐受至關(guān)重要，并使用G?6976或lenvatinib抑制該軸克服了HCC中的抗PD1耐藥性。本研究發(fā)現(xiàn)一種新的與腫瘤抗PD1耐受性相關(guān)的機(jī)制，為監(jiān)測(cè)抗PD1療效提供了預(yù)測(cè)指標(biāo)，并提供了一種潛在的抗HCC聯(lián)合策略。

摘譯自WEI CY,ZHU MX,ZHANG PF,et al.PKCα/ZFP64/CSF1 axis resets the tumor microenvironment and fuels anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2022.