郭 金，石春霞，鄧 威，陳 倩，龔作炯

武漢大學人民醫(yī)院 感染科，武漢 430060

肝衰竭是一組以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，分為急性、亞急性、慢加急性、慢性四類。其中急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)表現(xiàn)為短期內迅速出現(xiàn)的嚴重肝功能障礙，既往無肝病基礎；慢性肝衰竭為肝硬化基礎上的肝功能不可逆性衰退；慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指慢性肝病患者在各類誘因作用下發(fā)生了急性肝功能衰竭，現(xiàn)缺乏統(tǒng)一診斷標準[1-3]，我國肝衰竭診治指南[2]將其定義為黃疸迅速加深，血清TBil水平超過10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol /L；有出血表現(xiàn)，凝血酶原活動度≤40%(或國際標準化比值≥1.5)。

肝臟作為能量代謝的樞紐，在糖、脂肪、蛋白質、維生素等物質的代謝中扮演著重要角色，肝病患者常常合并營養(yǎng)不良及能量代謝紊亂[4-5]。據(jù)報道[6]，嚴重肝功能衰竭患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達80%，且與高感染風險、手術并發(fā)癥、住院時間延長密切相關[7]。因此，正確認知肝衰竭患者營養(yǎng)代謝特點，予以合理營養(yǎng)支持治療對于改善預后具有重要意義。

1 營養(yǎng)代謝特點

不同類型肝衰竭發(fā)生的機制各一，ACLF源自于慢性肝病基礎上的肝功能急劇惡化，由于免疫麻痹等因素，感染是ACLF常見的誘發(fā)因素及合并癥，并且肝病和感染所致的全身炎性反應可相互疊加，導致高代謝水平[8-9]。ALF雖然在正常肝功能背景下發(fā)生，早期病理改變與毒素、病毒的直接損傷相關，但隨著疾病進展，往往伴發(fā)免疫激活，炎癥反應在進一步肝損傷中占主體地位[10]。因此，肝衰竭患者的營養(yǎng)代謝改變可視為炎癥和肝功能衰竭共同作用的結果，具體表現(xiàn)如下所述。

1.1 糖代謝 肝臟是維持機體糖代謝平衡最重要的器官，可以將碳水化合物轉化為糖原儲存起來，在正常禁食期間，通過糖原分解和糖異生維持血糖穩(wěn)定[7,11]。肝衰竭患者的糖代謝異常主要涉及兩類代謝途徑。(1)線粒體外糖代謝：包括糖酵解、磷酸戊糖途徑、糖異生、糖原分解。據(jù)報道[11-13]，在ACLF以及ALF進展階段的患者中，病原相關分子模式和損傷相關分子模式激活固有免疫細胞是全身炎癥的主要誘因，炎癥刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統(tǒng)，釋放皮質醇、胰高血糖素、腎上腺素，加速糖原分解、糖酵解，乳酸和丙酮酸生成增加，進而可以通過磷酸戊糖途徑生產核糖和氨基酸，以代償急性炎癥的物質消耗[14]。此外，由于糖異生需要消耗大量的ATP(生理狀態(tài)下占肝臟耗能的19%)，肝功能異常時常合并糖異生受損[11]。(2)線粒體內糖代謝：主要表現(xiàn)為三羧酸循環(huán)障礙，在正常情況下，氧化磷酸化是ATP的主要來源，但肝病中許多因素(如病毒感染、藥物、炎癥等)均可誘導線粒體損傷和功能障礙，因而肝衰竭時肝細胞耗氧率、質子漏明顯減少，并且三羧酸循環(huán)相關基因表達下調[15-16]。此外，F(xiàn)aitot等[17]研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝衰竭-序貫器官功能評分達3級的ACLF患者，與低評分等級相比，葡萄糖和乳酸水平降低，提示ACLF患者可能首先表現(xiàn)為糖酵解加速，乳酸產生增加，但隨著肝功能的進一步衰竭，糖酵解反而衰竭。

1.2 氨基酸代謝 蛋白質的合成分泌、氨基酸的分解加工、含氮廢物的代謝均主要在肝臟中進行[18]。(1)蛋白質：肝衰竭時骨骼肌蛋白水解，功能蛋白(如白蛋白等)合成減少[12-13]。(2)氨基酸：氨基酸主要用于產生能量、合成蛋白和/或其他生物活性分子，其代謝的主要過程獨立于線粒體，因而患者血清氨基酸的蓄積主要與炎癥相關[12,19]。Zaccherini等[14]分析了181例ACLF患者血漿氨基酸水平，發(fā)現(xiàn)與核苷酸合成相關氨基酸水平增加，包括絲氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。此外，骨骼肌中支鏈氨基酸(branched chain amino acids，BCAA)，包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸分解加速，芳香族氨基酸(aromatic amino acids，AAA)，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸分解減少，血漿BCAA與AAA的比例下降，常與肝性腦病進展及預后不良有關[20-21]。(3)氨的清除：蛋白質被分解為氨基酸和銨鹽，進入肝臟后通過尿素循環(huán)和谷氨酰胺合成清除銨鹽。氨基甲酰磷酸合成酶1是催化尿素生成的關鍵酶，主要位于門靜脈周圍肝細胞線粒體中；谷氨酰胺合成酶1介導谷氨酰胺合成，位于門靜脈周圍肝細胞胞質[19,22]。肝衰竭時大量蛋白質分解、大量肝細胞壞死、門體分流、谷氨酰胺酶活性減低均可削弱肝臟對氨的解毒作用[22]，進而出現(xiàn)高氨血癥。

1.3 脂質代謝 肝臟是脂質代謝的中心，負責脂肪酸氧化、甘油三酯及部分脂蛋白的合成，脂質的代謝紊亂在肝衰竭早期即可出現(xiàn)[23-24]。ACLF時，炎癥下調參與線粒體β-氧化的過氧化物酶體增生物激活受體α靶向基因表達，肉堿脂酰轉移酶活性降低，導致游離脂肪酸蓄積，刺激線粒體活性氧產生，導致線粒體超微結構的損傷、呼吸鏈復合物活性降低以及ATP生成障礙[12,16]。在慢性肝衰竭患者中亦觀察到了血清脂酰肉堿蓄積，提示線粒體β-氧化障礙[25]。但研究[17,26]指出，隨著肝功能進一步惡化，糖酵解不能代償機體能量代謝需求時，脂肪酸氧化可能增加，患者呼吸熵減低。同時，肝細胞的再生需要消耗必需脂肪酸，肝衰竭患者必需脂肪酸缺乏[27]。高密度脂蛋白是血清的主要脂質成分，可結合膽固醇、磷脂等脂質成分，在ALF時合成減少，也可能導致肝臟再生能力減弱[28]。脂質代謝紊亂還與載脂蛋白基因表達異常有關，載脂蛋白由肝臟分泌至血漿，調節(jié)脂蛋白的合成、分泌、降解，肝衰竭患者血漿載脂蛋白B、A-Ⅰ、A-Ⅴ水平明顯下降，且研究[24]示載脂蛋白A-Ⅴ水平降低提示ACLF預后不良。此外，許多脂質分子可以發(fā)揮信號分子的作用，與炎癥存在密切聯(lián)系。例如，花生四烯酸作為一種Omega-6多不飽和脂肪酸，是部分促炎類二十烷酸的前體(前列腺素、白細胞介素等)[29]。

1.4 維生素及微量元素代謝 由于慢性肝病患者存在肝功能異常、飲食攝入不足以及吸收不良、利尿劑使用等情況，肝病時常合并維生素缺乏[30]。同時，肝衰竭狀態(tài)下鐵調素合成減少，受損肝細胞鐵釋放增加，血清鐵水平升高[31]。Llibre-Nieto等[6]分析了失代償期肝硬化患者血漿維生素及微量元素水平，觀察到了維生素D、E、A、B6、B1和鋅、鈣、鎂的缺乏。

2 營養(yǎng)狀態(tài)評估與支持治療

蛋白質-能量營養(yǎng)不良被定義為必需營養(yǎng)物質的缺乏和體質量減輕，其成因包括代謝亢進、熱量攝入不足、吸收不良、腸道通透性增加導致蛋白丟失以及肝臟合成蛋白減少。在20%～40%的危重癥患者中可找到蛋白質-能量營養(yǎng)不良的證據(jù)，并且發(fā)病率隨時間推移增加[7,32]。致使肝衰竭患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良的因素包括代謝異常(肌肉、蛋白分解加速)、吸收不良(膽鹽減少、腸道菌群失調)以及胃排空障礙[7,33]，同時，全身炎癥也會導致乏力和厭食，食物攝入減少[9]?；诟嗡ソ呋颊郀I養(yǎng)不良的高發(fā)病率及其對預后的不良影響，臨床的識別和治療成為了重要的議題。

2.1 營養(yǎng)狀態(tài)評估 營養(yǎng)狀態(tài)的評估除了身高、體質量，還應涵蓋能量和營養(yǎng)平衡狀態(tài)以及身體成分、組織功能等方面的信息。目前臨床常用的評估工具和方法詳見表1[7,30,34-35]。

2.2 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)支持包括腸內、腸外營養(yǎng)和口服補充劑，一項薈萃分析[36]綜合了營養(yǎng)支持與肝病的相關研究，表明腸外營養(yǎng)有助于降低血清膽紅素和維持氮平衡，腸內營養(yǎng)有利于減少肝病患者術后并發(fā)癥的發(fā)生率，口服補充劑減少了腹水的發(fā)生率。對于不能通過口服補充劑獲取足夠營養(yǎng)支持的患者，可以使用短期腸內或者腸外營養(yǎng)，并且腸內營養(yǎng)優(yōu)于腸外營養(yǎng)[30,33]，因為與腸外營養(yǎng)相比，腸內營養(yǎng)更為經濟，并且有利于維持腸黏膜結構以及屏障功能，減少感染和機械損傷等并發(fā)癥，但對于不能耐受的患者常不能達到糾正營養(yǎng)狀態(tài)的目的[32]。全腸外營養(yǎng)多用于支持無法通過標準腸內途徑維持生活的患者，長期使用會導致肝損傷等不良反應[37]。因此要綜合患者疾病狀態(tài)，選擇合適的營養(yǎng)支持方式。

2.2.1 臨床干預 (1)補充熱量：據(jù)報道[8,38]，在ACLF和ALF患者中均觀察到了靜息能量消耗(resting energy expenditure，REE)水平升高，研究提示持續(xù)代謝亢進[入院后第1天和第7天REE/REEHB(the predicted REE)>1.2]是ACLF患者28 d病死率的獨立預測指標，推薦肝衰竭患者至少補充30 kcal·kg-1·d-1(或者1.3倍REE)[34]。(2)預防低血糖：正如上文所述，肝衰竭時高胰高血糖素血癥、糖異生受損、糖酵解加速，均會導致血糖降低，推薦每間隔2 h監(jiān)測一次血糖，持續(xù)補充葡萄糖1.5～2 g·kg-1·d-1，將血糖控制在150～180 mg/dL[33]。(3)補充蛋白質或氨基酸：由于肝病時骨骼肌中蛋白質大量消耗，推薦攝入蛋白質或氨基酸1.2～1.5 g·kg-1·d-1以防止肌肉減少[34]。(4)補充維生素：對于維生素D<30 ng/mL的患者應補充骨化二醇4000 IU/d，使維生素D維持在30 ng/mL以上[39]；若為酒精性肝病進展而致的ALF，還應注意補充硫胺素及維生素B12[33]。(5)補充微量元素：鋅是尿素循環(huán)的輔助因子，有利于氨向尿素轉化，并且，鋅的補充有利于食欲改善，幫助糾正厭食狀態(tài)[30,33]。(6)夜間進食：通過夜間進食碳水化合物或BCAA和早餐適量補充蛋白質，可以減少禁食時長，保證營養(yǎng)消耗與供應平衡[4]，Hou等[40]通過連續(xù)14 d在夜間提供50 g碳水化合物(200 kcal能量)，改善了ACLF患者營養(yǎng)狀態(tài)。(7)肝性腦?。航浤c內或腸外補充BCAA，BCAA已被證明可以通過與AAA競爭性結合血腦屏障中的氨基酸轉運蛋白，直接或間接降低腦血氨水平，改善肝性腦病患者精神狀態(tài)及預后[30]。有趣的是，一項研究[35]表明，夜間補充BCAA有利于血清白蛋白合成。此外，高氨血癥的急性發(fā)作期管理原則包括限制蛋白攝入，還可以補充精氨酸或者瓜氨酸增強尿素循環(huán)[41]。

2.2.2 免疫營養(yǎng) 免疫營養(yǎng)是指通過營養(yǎng)支持調節(jié)免疫系統(tǒng)以改善機體炎癥狀態(tài)，常用的營養(yǎng)物質包括谷氨酰胺、精氨酸、Omega-3不飽和脂肪酸以及抗氧化劑[42]。目前，越來越多的證據(jù)[43-44]表明，肝衰竭患者能量代謝紊亂與全身炎癥密切相關，并且糾正代謝狀態(tài)有利于減輕炎癥，改善肝衰竭患者預后。例如，營養(yǎng)代謝紊亂可能影響肝細胞微環(huán)境加重肝損傷，研究[24]表明，脂質代謝紊亂會觸發(fā)有害的氧化或非氧化代謝途徑，使有毒代謝物在肝組織中蓄積，加重線粒體功能障礙和內質網應激，進一步促進炎癥發(fā)展及細胞因子釋放?，F(xiàn)介紹2種目前研究較為透徹的補充劑，即白蛋白和Omega-3脂肪酸，能夠發(fā)揮此種免疫營養(yǎng)作用。白蛋白是肝細胞合成的蛋白質，具有維持血漿膠體滲透壓、結合及轉運、抗氧化、免疫調節(jié)等重要作用。最初對于白蛋白療效的研究主要集中于前兩種功能，用于治療合并腹水的失代償期肝硬化患者[9]，但隨著對白蛋白功能的進一步研究，越來越多的證據(jù)[45]表明，白蛋白的輸注可以通過抑制未甲基化胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸DNA誘導的細胞因子表達及釋放，下調全身炎性反應，提高肝硬化失代償患者生存率。Fernández等[46]研究表明，連續(xù)給藥12周(每周1.5 g/kg)可以降低急性肝功能失代償患者血漿細胞因子水平(IL-6、IL-1ra、粒細胞集落刺激因子等)。據(jù)報道[47]，Omega-3脂肪酸可以改善危重癥患者的炎癥狀態(tài)，降低病死率。Kulkarni等[48]研究表明，連續(xù)5 d口服或鼻飼富含Omega-3脂肪酸10%魚油脂肪乳(100 mL/d)，有利于減輕ACLF患者內毒素血癥和炎癥，降低敗血癥的發(fā)生率，并且強調脂肪酸的補充應盡量在ACLF發(fā)生后7 d內的“黃金窗口期”。值得一提的是，亦有研究[49]顯示，擇期肝切除的肝硬化患者術前補充富含Omega-3脂肪酸、精氨酸和核苷酸的營養(yǎng)液后，并未觀察到對術后并發(fā)癥的正面影響，故而在歐洲肝病學會慢性肝病營養(yǎng)臨床實踐指南[30]中并未給出推薦意見。

3 小結

肝衰竭作為臨床常見的嚴重肝損傷形式，因其合并劇烈全身炎性反應、明顯代謝紊亂、多器官衰竭、高病死率等特點[50]，受到了臨床工作者的廣泛關注?；诟闻K與物質代謝之間的緊密聯(lián)系，以及肝衰竭患者自身營養(yǎng)代謝特點，高發(fā)生率的肝衰竭相關營養(yǎng)不良問題已經得到了越來越深入的研究，對于肝衰竭、營養(yǎng)、免疫三者之間關系的理解也愈加透徹。以營養(yǎng)和免疫之間的相互作用為切入點，尋找可行的治療策略，可以作為改善肝衰竭預后的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：郭金負責課題設計，資料分析，撰寫論文；石春霞、鄧威、陳倩參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；龔作炯負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。