廖粵生，白莉莉

天津師范大學(xué) 體育科學(xué)學(xué)院，天津 300387

肌肉減少癥(以下簡稱肌少癥)的致病因素復(fù)雜，是一種以進(jìn)行性、廣泛性骨骼肌質(zhì)量減少、生理功能減退為主要特征的臨床綜合征，也是肝硬化常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后[1-2]。基礎(chǔ)研究和臨床研究已證實，運(yùn)動療法對改善肝硬化伴肌少癥具有積極的干預(yù)效果[3-4]，但具體機(jī)制尚未有明確定論。本文旨在總結(jié)運(yùn)動療法對肝硬化伴肌少癥的干預(yù)效果及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 肝硬化伴肌少癥流行病學(xué)概述

肌少癥(sarcopenia)最早起源于希臘語，“sarcopenia”中的“sarx”意指肌肉，“penia”意指減少或丟失，最早于1989年由Rosenberg教授[5]命名。2010年和2011年歐洲肌少癥工作組(The European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)[6]和國際肌少癥工作組(International Working Group on Sarcopenia，IWGS)[7]分別發(fā)布了關(guān)于肌少癥的相關(guān)共識，將肌少癥定義為“與增齡相關(guān)的以骨骼肌質(zhì)量下降、力量減退、生理功能降低為主要特點(diǎn)的退行性綜合征”。30%～70%的肝硬化患者患有肌少癥，其中酒精性肝硬化患者的患病率高達(dá)80%，常見于男性。肌少癥也可能在任何BMI異?；颊咧邪l(fā)生，是一種常見的隱匿性疾病[8]。肌少癥是肝硬化患者病死率的獨(dú)立預(yù)測因素，尤其在終末期肝病模型(MELD)評分<15分的患者中更為凸出[9]。肌少癥也是肝硬化患者輕微肝性腦病及顯性肝性腦病的獨(dú)立危險因素，同時增加經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后發(fā)生肝性腦病及術(shù)后細(xì)菌感染的風(fēng)險[10]。在104例肝硬化患者中，32%的代償期患者和54%的失代償期患者患有肌少癥[11]。在終末期肝病患者中，50%的男性患者和33%的女性患者出現(xiàn)肌少癥[12]。一項針對142例等待肝移植患者的回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)，肌少癥的發(fā)生率為51%，男性占比高于女性，且肌少癥的發(fā)生率隨著肝病的進(jìn)展而升高。

2 關(guān)于運(yùn)動改善肝硬化伴肌少癥的指導(dǎo)意見

肌少癥的發(fā)病因素復(fù)雜，主要與營養(yǎng)物質(zhì)缺乏、代謝異常、激素水平異常、血氨水平升高、腸道菌群、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬的激活等因素有關(guān)[14]。隨著疾病的進(jìn)展和變化，以及合成抵抗的增加，肝硬化伴肌少癥患者的營養(yǎng)不良和骨骼肌質(zhì)量丟失等癥狀將加速病理進(jìn)程，僅僅以營養(yǎng)補(bǔ)充或藥物作為治療手段效果欠佳。研究[15]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動療法對于解決此類疾病具有副作用少、效益高、操作性強(qiáng)等諸多優(yōu)勢，聯(lián)合適宜的運(yùn)動可能是改善此類疾病的有效手段。美國運(yùn)動醫(yī)學(xué)院出臺的關(guān)于慢性病和殘疾人管理的指導(dǎo)方針[16]中指出，慢性病患者適當(dāng)開展針對性的鍛煉計劃有助于改善疾病癥狀。美國肝病學(xué)會[17]推出的在線教育資源指出，肝硬化患者開展個性化的運(yùn)動干預(yù)有助于減緩病理進(jìn)程。歐洲肝病學(xué)會[18]于2018年也將“加強(qiáng)患者肢體活動及鍛煉”納入了治療肝硬化患者的策略當(dāng)中。拉丁美洲肝病學(xué)會[19]出臺的臨床實踐指南中提出，經(jīng)常參與體育鍛煉有助于防治乙型肝炎肝硬化。亞太肝病學(xué)會臨床診療指南[20]中提出，普通成人每天進(jìn)行30 min(3～5次/周)的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動或抗阻運(yùn)動有利于減少肝臟類疾病的發(fā)病風(fēng)險。此外，流行病學(xué)研究[21]表明，適量的鍛煉可以保持肌肉相關(guān)的功能，包括步態(tài)、速度、平衡和日?；顒?，還可以降低肌少癥的患病風(fēng)險。綜上所述，運(yùn)動是改善肝硬化伴肌少癥的有效手段，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度及體能等情況科學(xué)制訂個性化的運(yùn)動干預(yù)方案。

3 不同類型運(yùn)動對肝硬化伴肌少癥的影響

運(yùn)動可以增加肌肉質(zhì)量，減少體脂，提高肌肉力量、耐力，改善免疫功能。因此，研究不同類型運(yùn)動對肌少癥的影響至關(guān)重要。目前治療肌少癥的主要運(yùn)動類型包括有氧運(yùn)動與抗阻運(yùn)動(表1)，以下主要總結(jié)有氧運(yùn)動與抗阻運(yùn)動對肝硬化伴肌少癥的影響。

表1 有氧運(yùn)動與抗阻運(yùn)動對肝硬化伴肌少癥患者的影響

3.1 有氧運(yùn)動 有氧運(yùn)動是指人體在氧氣充分供應(yīng)的情況下進(jìn)行的體育鍛煉，目前常見的有氧運(yùn)動項目包括慢跑、騎自行車、游泳等。有氧運(yùn)動干預(yù)肝硬化伴肌少癥的主要機(jī)制在于通過增強(qiáng)胰島素信號通路敏感性，促進(jìn)健康線粒體和骨骼肌細(xì)胞蛋白合成[22]。Faustini-Pereira等[23]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)2～3個月(2次/周)的有氧運(yùn)動可顯著改善肝硬化患者的最大攝氧量。Zenith等[24]對9例肝硬化患者進(jìn)行了為期8周(3次/周)的有氧運(yùn)動干預(yù)，患者的最大攝氧量和肌肉質(zhì)量明顯提升，疲勞明顯減少。Kerling等[25]對30例肝硬化伴肌少癥患者進(jìn)行了為期6周(3次/周，45 min/次)的有氧運(yùn)動干預(yù)，患者的肌肉質(zhì)量明顯提升，提示有氧運(yùn)動對肌少癥患者具有積極的治療效果。此外，向謙等[26]對19例肝硬化患者進(jìn)行了為期3個月(3次/周，30 min/次)的低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(慢走、體操)干預(yù)研究，鍛煉前后監(jiān)測心率、血壓變化，運(yùn)動強(qiáng)度控制在患者年齡相關(guān)最大心率的60%以下，研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受治療后的肌肉質(zhì)量明顯提升，提示低強(qiáng)度有氧運(yùn)動對肝硬化伴肌少癥的綜合診治具有積極的作用與較高的安全性。

3.2 抗阻運(yùn)動 抗阻運(yùn)動是指肌肉在克服外來阻力時進(jìn)行的主動運(yùn)動，能夠恢復(fù)和發(fā)展肌力，是常見的治療方案之一，其內(nèi)容主要包括仰臥起坐、仰臥推舉、拉伸器訓(xùn)練等。Aamann等[27]對39例肝硬化患者進(jìn)行了為期12周的抗阻訓(xùn)練(3次/周)干預(yù)后，患者的膝蓋伸展峰值扭矩平均增加13%，肌肉力量增加11%，且生活質(zhì)量評分也得到了顯著提高。Debette-Gratien等[28]對13例肝硬化患者進(jìn)行了持續(xù)12周的抗阻力量訓(xùn)練(20 min/次)，患者的最大攝氧量明顯提升，肌肉質(zhì)量也有顯著提升。抗阻運(yùn)動(2～3次/周，45～60 min/次)在提升肝硬化患者的肌肉質(zhì)量和肌肉力量的同時，增加了患者骨骼肌蛋白質(zhì)的合成和肌肉纖維的大小[29]。此外，有研究[30]對比了有氧運(yùn)動與抗阻運(yùn)動對肝硬化伴肌少癥大鼠肌肉質(zhì)量和細(xì)胞橫截面積的影響，發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動對大鼠的肌肉質(zhì)量和細(xì)胞橫截面積增加更為顯著，提示抗阻運(yùn)動改善肌少癥的效果優(yōu)于有氧運(yùn)動。

筆者建議肝硬化伴肌少癥患者康復(fù)期每周進(jìn)行3～5次，且每次持續(xù)30～60 min的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動或抗阻運(yùn)動。需要注意的是，患者應(yīng)在護(hù)士或康復(fù)科醫(yī)師等專業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行運(yùn)動，并且運(yùn)動處方的制訂應(yīng)充分考慮肝硬化伴肌少癥患者的年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度及體能等的情況，以提高運(yùn)動干預(yù)的安全性與有效性。

4 運(yùn)動改善肝硬化伴肌少癥的可能機(jī)制

4.1 糾正線粒體功能障礙 研究[30]證實，線粒體功能障礙將導(dǎo)致組織退化、骨骼肌萎縮、肌肉功能障礙和纖維組織增加，是誘導(dǎo)肌少癥的主要原因。過氧化物酶體增殖物活化受體γ輔激活蛋白-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha，PGC-1α)是調(diào)控線粒體生物發(fā)生最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，PGC-1α表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞鈣循環(huán)進(jìn)行調(diào)節(jié)，提高骨骼肌的攝氧量并重塑神經(jīng)肌肉接點(diǎn)，促進(jìn)線粒體和脂肪合成，提高骨骼肌對葡萄糖的利用效率，改善骨骼肌代謝[8]。Summermatter等[31]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可通過上調(diào)PGC-1α重構(gòu)鈣離子(Ca2+)轉(zhuǎn)運(yùn)，促使骨骼肌PGC-1α降低肌鈣蛋白表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)肌質(zhì)網(wǎng)減少Ca2+釋放，以此增強(qiáng)骨骼肌線粒體有氧氧化能力，從而糾正線粒體功能障礙。動物實驗[32]發(fā)現(xiàn)35周中等強(qiáng)度跑臺訓(xùn)練后大鼠骨骼肌PGC-1α表達(dá)上調(diào)，氧化磷酸化增強(qiáng)，骨骼肌ATP合成速率增加。此外，Pin等[33]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動干預(yù)后小鼠骨骼肌PGC-1α水平顯著上升，自噬相關(guān)蛋白表達(dá)顯著下降，受損線粒體被清除，線粒體結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，有效控制了小鼠肌肉質(zhì)量的減少。上述研究結(jié)果表明，運(yùn)動可通過上調(diào)PGC-1α水平，糾正線粒體功能障礙，進(jìn)而改善肝硬化伴肌少癥。

4.2 調(diào)控骨骼肌細(xì)胞因子表達(dá) 肌肉生長抑制素(myostatin，MSTN)屬于TGFβ中的一部分，是一種限制組織肌肉生長的蛋白質(zhì)，主要由骨骼肌釋放。MSTN僅在骨骼肌中表達(dá)，通過抑制胰島素樣生長因子1或卵泡抑素的表達(dá)來控制成肌細(xì)胞的分化和增殖，MSTN水平過高會對骨骼肌質(zhì)量和生長產(chǎn)生負(fù)面影響[34]。Yarasheski等[35]研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者骨骼肌中的MSTN水平顯著高于健康人群，提示調(diào)節(jié)機(jī)體循環(huán)MSTN水平是治療肌少癥的關(guān)鍵。Lenk等[36]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者進(jìn)行為期12周的有氧運(yùn)動干預(yù)后，患者骨骼肌中的MSTN濃度顯著降低。Kabak等[37]對18～24歲成年男性進(jìn)行高強(qiáng)度間歇運(yùn)動干預(yù)后即刻以及恢復(fù)后的第3、6個小時對血樣進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)血清中MSTN水平均有顯著升高。另有研究[38]發(fā)現(xiàn)，單次中等強(qiáng)度耐力運(yùn)動可致患者M(jìn)STN基因表達(dá)降低20%；長期有氧運(yùn)動可下調(diào)肥胖中老年個體肌肉MSTN mRNA表達(dá)，還可誘導(dǎo)MSTN及其下游蛋白CDK2(Tyr15)磷酸化降低。以上研究提示，運(yùn)動可調(diào)控肌少癥患者骨骼肌中MSTN水平，進(jìn)而改善肝硬化伴肌少癥。

4.3 調(diào)節(jié)炎癥通路 炎癥標(biāo)志物TNFα是肌少癥的最佳預(yù)測因子，在肌少癥的病變過程中發(fā)揮重要作用，高水平的TNFα通過抑制AKT/MTOR途徑而增加肌肉分解代謝，患者體內(nèi)高水平的炎性細(xì)胞因子是造成肌肉質(zhì)量下降的重要原因[39]。運(yùn)動的良好抗炎作用已得到廣泛證實。Gielen等[40]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動干預(yù)可顯著降低患者骨骼肌促炎因子TNFα和IL-6等的表達(dá)，降低骨骼肌炎癥反應(yīng)，改善骨骼肌萎縮，減少肌肉流失。Effting等[41]對肥胖小鼠進(jìn)行8周抗阻運(yùn)動干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可顯著降低小鼠體內(nèi)TNFα、活性氧和丙二醛水平，提示運(yùn)動對改善炎癥和氧化應(yīng)激水平具有積極效果。另一項動物實驗[42]對大鼠進(jìn)行為期8周有氧運(yùn)動干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動能顯著降低大鼠血清TNFα水平，降低骨骼肌NADPH氧化酶和活性氧產(chǎn)生，抑制NF-κB和泛素蛋白酶系統(tǒng)的過度活化，抑制蛋白質(zhì)降解。以上研究結(jié)果提示，運(yùn)動可通過抑制TNFα等炎性因子表達(dá)，減輕肌少癥患者炎性癥狀，從而改善肝硬化伴肌少癥。

4.4 激活骨骼肌自噬 自噬是一種細(xì)胞內(nèi)降解過程，可以去除錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器，自噬活性不足和自噬功能異常是肌少癥的重要致病因素之一[43]。臨床研究[44]證實，適度運(yùn)動可以上調(diào)細(xì)胞自噬水平，從而保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。動物實驗[45]發(fā)現(xiàn)，8周有氧運(yùn)動干預(yù)后老齡小鼠骨骼肌的自噬相關(guān)基因LC3-Ⅱ及Beclin-1表達(dá)升高，提示運(yùn)動可提高老齡小鼠的基礎(chǔ)自噬水平，并改善衰老引起的自噬活性下降。White等[46]對小鼠進(jìn)行為期34周的自主抗阻運(yùn)動干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)其自噬流量LC3Ⅱ/Ⅰ比值顯著升高，并增加了肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體密度，改善了氧化供能能力，從而改善了小鼠的肌少癥。此外，Mackenzie等[47]研究發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動干預(yù)后小鼠骨骼肌質(zhì)量和力量均明顯增加，提示其機(jī)制可能與Vps34介導(dǎo)骨骼肌自噬信號激活有關(guān)。以上研究提示，運(yùn)動可通過激活骨骼肌自噬實現(xiàn)對肝硬化伴肌少癥的預(yù)防與治療。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，運(yùn)動療法對肝硬化伴肌少癥具有積極的治療效果，有氧運(yùn)動與抗阻運(yùn)動是目前治療肝硬化伴肌少癥的主要運(yùn)動類型，且抗阻運(yùn)動的療效優(yōu)于有氧運(yùn)動。運(yùn)動療法治療肝硬化伴肌少癥的主要機(jī)制在于通過糾正線粒體功能障礙、調(diào)控骨骼肌細(xì)胞因子表達(dá)、調(diào)節(jié)炎癥通路以及激活骨骼肌自噬(圖1)。因此，運(yùn)動療法可以作為治療肝硬化伴肌少癥的重要手段。值得注意的是，目前肝硬化伴肌少癥尚未形成系統(tǒng)的運(yùn)動治療體系，建議未來相關(guān)研究根據(jù)肝硬化伴肌少癥患者的年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度及體能等情況細(xì)化研究內(nèi)容，建立安全及有效的運(yùn)動處方庫，并制訂科學(xué)的實施路徑，對預(yù)防與治療肝硬化伴肌少癥具有十分重要的意義。

圖1 運(yùn)動改善肝硬化伴肌少癥的可能機(jī)制

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：廖粵生負(fù)責(zé)擬定寫作思路，分析資料，撰寫及修改論文；白莉莉負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。