鞠偉威,李宛謙,辛小娟,江 濤
重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 a.呼吸與危重癥醫(yī)學科,b.眼科,c.感染科,重慶 400016
自身免疫性肝炎(AIH)是一種由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質(zhì)炎癥,其臨床表現(xiàn)多樣,一般表現(xiàn)為慢性、隱匿起病,但也可表現(xiàn)為急性發(fā)作,甚至引起急性肝衰竭?,F(xiàn)報道1例臨床少見的以慢加急性肝衰竭為表現(xiàn)的AIH患者,以提升對AIH特殊臨床表型的認識。
患者女性,53歲,因“尿黃1個月余,腹脹7 d,雙下肢水腫3 d”于2020年9月15日收入重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院?;颊呷朐呵?個月余無明顯誘因出現(xiàn)尿黃,尿量無明顯改變,病程中伴厭油、食欲下降,偶有全身乏力。入院前7 d出現(xiàn)腹脹,呈進行性加重,自覺腹部脹滿感,無腹痛、腹瀉,無嘔血、黑便等不適,院外未行特殊處理及治療,未自行服用藥物及特殊食物。入院前3 d患者腹脹進一步加重伴雙下肢凹陷性水腫,于本院就診,門診完善腹部超聲提示肝硬化、脾大、腹水,并以“肝硬化失代償期原因待查”收入院。自發(fā)病以來,患者精神尚可、食欲正常、睡眠尚可、小便量正常,近1個月體質(zhì)量增加7 kg。既往史、個人史及家族史均無特殊,否認服用特殊藥物史及飲酒史,否認放射性物質(zhì)及化學毒物接觸史。查體:體溫36.8 ℃,脈搏80 次/min,呼吸19 次/min,血壓122/51 mmHg。營養(yǎng)狀況可,神志清楚,皮膚及鞏膜無明顯黃染。無肝掌,無蜘蛛痣。腹部平坦,全腹柔軟,劍突下有壓痛,無反跳痛,無肌緊張,肝、脾肋下未及,移動性濁音陰性。腸鳴音4 次/min。雙下肢凹陷性水腫,余查體無明顯異常。實驗室檢查:WBC 5.94×109/L,RBC 3.25×1012/L,中性粒細胞百分比66.6%,Hb 110 g/L,PLT 121×109/L,PCT 0.55 ng/mL,Alb 26 g/L,TBil 76.8 μmol/L,DBil 50.6 μmol/L,ALT 91 U/L,AST 172 U/L,ALP 140 U/L,GGT 308 U/L,LDH 1612 U/L,PT 23.5 s,APTT 46.6 s,INR 2.26,PTA 36.0 %,血氨 32.3 μmol/L;C3 0.57 g/L,C4 0.11 g/L,IgA 10.40 g/L,IgG 32.20 g/L,IgM 8.41 g/L,IgG1 16.40 g/L,IgG2 9.43 g/L,IgG3 1.58 g/L,IgG4 1.93 g/L;自身免疫性肝病抗體譜:陰性;抗核抗體:抗核抗體陽性(1∶100顆粒型)(試劑:德國歐蒙;檢測低限:1∶100);ANCA:陰性。病毒學檢查(HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、EBV、CMV)均陰性;肝纖譜:透明質(zhì)酸 1891.5 ng/mL,層粘連蛋白223.02 ng/mL,Ⅲ型前膠原N端肽 21.51 ng/mL,Ⅳ型膠原 495.89 ng/mL;血清銅藍蛋白0.14 g/L。腹部超聲、上腹部CT血管成像/造影、上腹部MRI+MRCP均提示肝硬化、脾大、腹水,未見血管、膽總管及主胰管明顯異常。心臟超聲示:(1)三尖瓣輕度反流,輕度肺動脈高壓;(2)主動脈瓣輕度反流;(3)左室舒張功能減退。胸部CT平掃未見明顯異常。
入院后診斷:(1)肝硬化失代償期原因待查,可能自身免疫性肝炎、病毒性肝炎或藥物性肝損傷;(2)門靜脈高壓,腹水,脾大。治療上給予二氯醋酸二異丙胺(80 mg/d)聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿(697.5 mg/d)保肝、腺苷蛋氨酸(1000 mg/d)退黃、門冬氨酸鳥氨酸(7.5 g/d)降血氨、頭孢唑肟(6 g/d)抗感染、呋塞米(20 mg/d)+螺內(nèi)酯(40 mg/d)利尿、靜脈補充血漿及白蛋白等支持治療,患者腹脹及水腫好轉,但乏力無明顯改善,多次隨訪膽紅素仍高,治療效果欠佳。第13天復查指標:Alb 41 g/L,TBil 182.8 μmol/L,DBil 144.6 μmol/L,ALT 67 U/L,AST 86 U/L,INR 2.57,PTA 31.0 %。結合病史及各項檢查、評分表,考慮患者藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、病毒性肝炎及Wilson病等疾病可能性極小,自身免疫性肝炎、肝硬化可能性大,本擬行肝穿刺活檢協(xié)助診斷,但患者病情重,且家屬拒絕,故未行肝穿刺活檢,于入院后第14天開始加用甲潑尼龍30 mg/d治療,1周后減量為24 mg/d并逐漸減量。期間復查肝功提示膽紅素較前有所下降,考慮激素治療有效?;颊咴诩に販p量過程出現(xiàn)極度乏力、體溫升高(最高38.8 ℃)、全身皮膚及鞏膜黃染、合并口腔黏膜及鼻出血、黑便。病程中患者嗜睡,撲翼樣震顫陽性,查血氨151.1 μmol/L,考慮肝性腦?、蚱?。第24天復查指標:WBC 13.10×109/L,中性粒細胞百分比 86.9%,TBil 935.5 μmol/L,DBil 791.5 μmol/L,ALT 45 U/L,AST 84 U/L,INR 2.94,PTA 27%,cTNT 1.130 μg/L,抗核抗體依然陽性(1∶100顆粒型)(試劑:德國歐蒙;檢測低限1∶100),抗SSA抗體、抗Ro-52抗體從陰轉陽,患者AIH綜合診斷積分16分(表1),自身免疫性肝炎簡化診斷標準評分5分(表2),結合指南[6]診斷:慢加急性肝衰竭C型,晚期;自身免疫性肝炎。患者激素治療前后膽紅素及凝血功能變化見表3,住院過程中肝功能、凝血象變化見圖1。立即停用激素,啟動人工肝治療,同時繼續(xù)積極保肝、并升級抗生素為美羅培南(3 g/d)抗感染,加用艾司奧美拉唑抑酸,卡絡黃、巴曲亭止血等對癥支持治療。經(jīng)過持續(xù)1周的積極治療后患者肝功能及凝血象仍無好轉跡象,感染及出血等并發(fā)癥進行性加重,意識進行性加深,測得TBil 1052 μmol/L,DBil 771 μmol/L,INR 4.92,PTA 16%,cTNT 1.720 μg/L,NT-proBNP 19801 ng/L,PLT 25×109/L。完善Child-Turcotte-Pugh評分13分,MELD評分38分,AARC評分12分,SOFA評分13分,提示患者預后差,病死率高。家屬于入院后第32天放棄治療出院,出院1 d后患者死亡。
表1 AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)評估此例患者積分
表2 AIH簡化診斷標準評估該患者積分
表3 激素治療前后肝酶、膽紅素及凝血功能變化
AIH以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血癥、肝組織學上存在界面性肝炎為特點[1-2],好發(fā)于中年女性,約1/3的患者在診斷時已存在肝硬化表現(xiàn)。Anand等[3]報道了82例AIH所致的慢加急性肝衰竭患者,占所有ACLF患者的2.9%,其中42%存在肝硬化。國際自身免疫性肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)于 1993 制定了 AIH 描述性診斷標準和診斷積分系統(tǒng),并于 1999年進行了更新[4],后于2008 年IAIHG提出了AIH簡化診斷積分系統(tǒng)[5]。該患者在入院完善各項檢查后根據(jù)簡化診斷積分系統(tǒng)評分5分,根據(jù)1999年修訂的自身免疫性肝炎國際診斷標準評分,治療前患者評分為16分,考慮AIH診斷。
肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝損害,導致其合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償,出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群,病死率較高。基于病史、起病特點及病情進展速度可分為四類:急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭[6]。該患者入院后有不明原因肝硬化,結合病史及各項檢查、評分表,考慮AIH合并肝硬化,住院期間短時間內(nèi)出現(xiàn)明顯乏力及腹脹等全身及消化道癥狀,且黃疸迅速加深,最高達TBil 1052 μmol/L,DBil 771 μmol/L,伴有口腔黏膜及鼻出血表現(xiàn),伴凝血象明顯異常,INR>2.6,PTA<40%(最低<20%),且病程中伴隨肝性腦病、腹水、感染等并發(fā)癥。根據(jù)2018年修訂的肝衰竭診治指南診斷為慢加急性肝衰竭C型、晚期,AIH。遺憾的是該例患者肝衰竭病程進展迅速,肝臟受損嚴重,后期肝穿刺活檢無法完成,缺乏病理學證據(jù),提醒臨床醫(yī)生對不明原因的肝功能異?;蚋斡不颊?,需重視和評估早期完成肝穿刺活檢的必要性,為及時、準確地診斷及后續(xù)治療贏得時間。有文獻報道對于AIH患者,抗Ro/SSA抗體及抗可溶性肝/肝胰抗原抗體與病情進展及預后相關,Montano-Loza等[7]報道在Ⅰ型AIH患者中,單獨Ro/SSA抗體陽性及Ro/SSA聯(lián)合SLA抗體陽性均與肝硬化進展及肝死亡、需要肝移植治療的發(fā)生獨立相關,且其中3例Ro/SSA抗體由陰性轉為陽性患者中,有2例治療效果欠佳。本例患者在治療過程中Ro/SSA抗體由陰轉陽,伴隨快速進展的肝功能惡化,提示臨床醫(yī)生應同時注重患者相關抗體的動態(tài)監(jiān)測,以及時發(fā)現(xiàn)和預測患者病情變化。
AIH標準治療方案以潑尼松龍單一療法或聯(lián)合硫唑嘌呤為主,合并肝硬化的患者以選擇糖皮質(zhì)激素單藥治療為宜[8-10]。多數(shù)AIH患者治療效果滿意,但合并肝硬化或急性肝功能衰竭的患者對激素治療療效欠佳,若高膽紅素血癥沒有改善甚至加重,則預示早期死亡率極高甚至達100%[11-12]。荷蘭的一項研究[13]顯示,在急性肝功能衰竭起病的AIH患者中,
注:a,激素治療后ALT/AST有所下降但仍有波動;b,膽紅素短期爆發(fā)性升高,膽酶分離;c,支持治療下Alb情況;d,INR進行性升高;e,PTA顯著下降。
大約30%的患者應用糖皮質(zhì)激素治療有效。本例患者經(jīng)積極激素、保肝及人工肝等支持治療后患者膽紅素仍居高不降,且合并感染、出血等不良反應,治療棘手,最終病情迅速進展死亡?;颊咴谥委熯^程中出現(xiàn)一過性體溫升高(使用激素第6天 38.8 ℃),但無明顯腹痛及壓痛、反跳痛加重,無血象及感染指標明顯升高等感染進行性加重的證據(jù),亦未尋找到病原學相關證據(jù),感染誘發(fā)肝衰竭不除外但可能性小?;颊卟∏閻夯笱蠹案腥局笜溯^前明顯升高,及時升級抗生素及停用激素后病情仍急轉直下,考慮感染為肝衰竭并發(fā)癥,也提醒臨床醫(yī)生不可忽視此類患者在激素治療過程中對體溫、感染癥狀體征及相關指標的隨訪,抗感染治療及激素使用的關系應予以重視。此外,除了積極的早診早治策略,肝移植術在此類患者中應適時評估和準備[12],以挽救終末期患者的生命。
倫理學聲明:本例報告已獲得患者家屬知情同意。
利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明:鞠偉威、李宛謙負責收集整理數(shù)據(jù)、資料分析、查閱文獻、撰寫論文;江濤負責擬定寫作思路;辛小娟負責指導修改。