鞠偉威，李宛謙，辛小娟，江 濤

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 a.呼吸與危重癥醫(yī)學科，b.眼科，c.感染科，重慶 400016

自身免疫性肝炎(AIH)是一種由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質炎癥，其臨床表現(xiàn)多樣，一般表現(xiàn)為慢性、隱匿起病，但也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至引起急性肝衰竭?，F(xiàn)報道1例臨床少見的以慢加急性肝衰竭為表現(xiàn)的AIH患者，以提升對AIH特殊臨床表型的認識。

1 病例資料

患者女性，53歲，因“尿黃1個月余，腹脹7 d，雙下肢水腫3 d”于2020年9月15日收入重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院?；颊呷朐呵?個月余無明顯誘因出現(xiàn)尿黃，尿量無明顯改變，病程中伴厭油、食欲下降，偶有全身乏力。入院前7 d出現(xiàn)腹脹，呈進行性加重，自覺腹部脹滿感，無腹痛、腹瀉，無嘔血、黑便等不適，院外未行特殊處理及治療，未自行服用藥物及特殊食物。入院前3 d患者腹脹進一步加重伴雙下肢凹陷性水腫，于本院就診，門診完善腹部超聲提示肝硬化、脾大、腹水，并以“肝硬化失代償期原因待查”收入院。自發(fā)病以來，患者精神尚可、食欲正常、睡眠尚可、小便量正常，近1個月體質量增加7 kg。既往史、個人史及家族史均無特殊，否認服用特殊藥物史及飲酒史，否認放射性物質及化學毒物接觸史。查體：體溫36.8 ℃，脈搏80 次/min，呼吸19 次/min，血壓122/51 mmHg。營養(yǎng)狀況可，神志清楚，皮膚及鞏膜無明顯黃染。無肝掌，無蜘蛛痣。腹部平坦，全腹柔軟，劍突下有壓痛，無反跳痛，無肌緊張，肝、脾肋下未及，移動性濁音陰性。腸鳴音4 次/min。雙下肢凹陷性水腫，余查體無明顯異常。實驗室檢查：WBC 5.94×109/L，RBC 3.25×1012/L，中性粒細胞百分比66.6%，Hb 110 g/L，PLT 121×109/L，PCT 0.55 ng/mL，Alb 26 g/L，TBil 76.8 μmol/L，DBil 50.6 μmol/L，ALT 91 U/L，AST 172 U/L，ALP 140 U/L，GGT 308 U/L，LDH 1612 U/L，PT 23.5 s，APTT 46.6 s，INR 2.26，PTA 36.0 %，血氨 32.3 μmol/L；C3 0.57 g/L，C4 0.11 g/L，IgA 10.40 g/L，IgG 32.20 g/L，IgM 8.41 g/L，IgG1 16.40 g/L，IgG2 9.43 g/L，IgG3 1.58 g/L，IgG4 1.93 g/L；自身免疫性肝病抗體譜：陰性；抗核抗體：抗核抗體陽性(1∶100顆粒型)(試劑：德國歐蒙；檢測低限：1∶100)；ANCA：陰性。病毒學檢查(HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、EBV、CMV)均陰性；肝纖譜：透明質酸 1891.5 ng/mL，層粘連蛋白223.02 ng/mL，Ⅲ型前膠原N端肽 21.51 ng/mL，Ⅳ型膠原 495.89 ng/mL；血清銅藍蛋白0.14 g/L。腹部超聲、上腹部CT血管成像/造影、上腹部MRI+MRCP均提示肝硬化、脾大、腹水，未見血管、膽總管及主胰管明顯異常。心臟超聲示：(1)三尖瓣輕度反流，輕度肺動脈高壓；(2)主動脈瓣輕度反流；(3)左室舒張功能減退。胸部CT平掃未見明顯異常。

入院后診斷：(1)肝硬化失代償期原因待查，可能自身免疫性肝炎、病毒性肝炎或藥物性肝損傷；(2)門靜脈高壓，腹水，脾大。治療上給予二氯醋酸二異丙胺(80 mg/d)聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿(697.5 mg/d)保肝、腺苷蛋氨酸(1000 mg/d)退黃、門冬氨酸鳥氨酸(7.5 g/d)降血氨、頭孢唑肟(6 g/d)抗感染、呋塞米(20 mg/d)+螺內酯(40 mg/d)利尿、靜脈補充血漿及白蛋白等支持治療，患者腹脹及水腫好轉，但乏力無明顯改善，多次隨訪膽紅素仍高，治療效果欠佳。第13天復查指標：Alb 41 g/L，TBil 182.8 μmol/L，DBil 144.6 μmol/L，ALT 67 U/L，AST 86 U/L，INR 2.57，PTA 31.0 %。結合病史及各項檢查、評分表，考慮患者藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、病毒性肝炎及Wilson病等疾病可能性極小，自身免疫性肝炎、肝硬化可能性大，本擬行肝穿刺活檢協(xié)助診斷，但患者病情重，且家屬拒絕，故未行肝穿刺活檢，于入院后第14天開始加用甲潑尼龍30 mg/d治療，1周后減量為24 mg/d并逐漸減量。期間復查肝功提示膽紅素較前有所下降，考慮激素治療有效。患者在激素減量過程出現(xiàn)極度乏力、體溫升高(最高38.8 ℃)、全身皮膚及鞏膜黃染、合并口腔黏膜及鼻出血、黑便。病程中患者嗜睡，撲翼樣震顫陽性，查血氨151.1 μmol/L，考慮肝性腦病Ⅱ期。第24天復查指標：WBC 13.10×109/L，中性粒細胞百分比 86.9%，TBil 935.5 μmol/L，DBil 791.5 μmol/L，ALT 45 U/L，AST 84 U/L，INR 2.94，PTA 27%，cTNT 1.130 μg/L，抗核抗體依然陽性(1∶100顆粒型)(試劑：德國歐蒙；檢測低限1∶100)，抗SSA抗體、抗Ro-52抗體從陰轉陽，患者AIH綜合診斷積分16分(表1)，自身免疫性肝炎簡化診斷標準評分5分(表2)，結合指南[6]診斷:慢加急性肝衰竭C型,晚期;自身免疫性肝炎。患者激素治療前后膽紅素及凝血功能變化見表3，住院過程中肝功能、凝血象變化見圖1。立即停用激素，啟動人工肝治療，同時繼續(xù)積極保肝、并升級抗生素為美羅培南(3 g/d)抗感染，加用艾司奧美拉唑抑酸，卡絡黃、巴曲亭止血等對癥支持治療。經過持續(xù)1周的積極治療后患者肝功能及凝血象仍無好轉跡象，感染及出血等并發(fā)癥進行性加重，意識進行性加深，測得TBil 1052 μmol/L，DBil 771 μmol/L，INR 4.92，PTA 16%，cTNT 1.720 μg/L，NT-proBNP 19801 ng/L，PLT 25×109/L。完善Child-Turcotte-Pugh評分13分，MELD評分38分，AARC評分12分，SOFA評分13分，提示患者預后差，病死率高。家屬于入院后第32天放棄治療出院，出院1 d后患者死亡。

表1 AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)評估此例患者積分

表2 AIH簡化診斷標準評估該患者積分

表3 激素治療前后肝酶、膽紅素及凝血功能變化

2 討論

AIH以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血癥、肝組織學上存在界面性肝炎為特點[1-2]，好發(fā)于中年女性，約1/3的患者在診斷時已存在肝硬化表現(xiàn)。Anand等[3]報道了82例AIH所致的慢加急性肝衰竭患者，占所有ACLF患者的2.9%，其中42%存在肝硬化。國際自身免疫性肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)于 1993 制定了 AIH 描述性診斷標準和診斷積分系統(tǒng)，并于 1999年進行了更新[4]，后于2008 年IAIHG提出了AIH簡化診斷積分系統(tǒng)[5]。該患者在入院完善各項檢查后根據(jù)簡化診斷積分系統(tǒng)評分5分，根據(jù)1999年修訂的自身免疫性肝炎國際診斷標準評分，治療前患者評分為16分，考慮AIH診斷。

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝損害，導致其合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率較高?；诓∈?、起病特點及病情進展速度可分為四類：急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭[6]。該患者入院后有不明原因肝硬化，結合病史及各項檢查、評分表，考慮AIH合并肝硬化，住院期間短時間內出現(xiàn)明顯乏力及腹脹等全身及消化道癥狀，且黃疸迅速加深，最高達TBil 1052 μmol/L，DBil 771 μmol/L，伴有口腔黏膜及鼻出血表現(xiàn)，伴凝血象明顯異常，INR>2.6，PTA<40%(最低<20%)，且病程中伴隨肝性腦病、腹水、感染等并發(fā)癥。根據(jù)2018年修訂的肝衰竭診治指南診斷為慢加急性肝衰竭C型、晚期，AIH。遺憾的是該例患者肝衰竭病程進展迅速，肝臟受損嚴重，后期肝穿刺活檢無法完成，缺乏病理學證據(jù)，提醒臨床醫(yī)生對不明原因的肝功能異?；蚋斡不颊?，需重視和評估早期完成肝穿刺活檢的必要性，為及時、準確地診斷及后續(xù)治療贏得時間。有文獻報道對于AIH患者，抗Ro/SSA抗體及抗可溶性肝/肝胰抗原抗體與病情進展及預后相關，Montano-Loza等[7]報道在Ⅰ型AIH患者中，單獨Ro/SSA抗體陽性及Ro/SSA聯(lián)合SLA抗體陽性均與肝硬化進展及肝死亡、需要肝移植治療的發(fā)生獨立相關，且其中3例Ro/SSA抗體由陰性轉為陽性患者中，有2例治療效果欠佳。本例患者在治療過程中Ro/SSA抗體由陰轉陽，伴隨快速進展的肝功能惡化，提示臨床醫(yī)生應同時注重患者相關抗體的動態(tài)監(jiān)測，以及時發(fā)現(xiàn)和預測患者病情變化。

AIH標準治療方案以潑尼松龍單一療法或聯(lián)合硫唑嘌呤為主，合并肝硬化的患者以選擇糖皮質激素單藥治療為宜[8-10]。多數(shù)AIH患者治療效果滿意，但合并肝硬化或急性肝功能衰竭的患者對激素治療療效欠佳，若高膽紅素血癥沒有改善甚至加重，則預示早期死亡率極高甚至達100%[11-12]。荷蘭的一項研究[13]顯示，在急性肝功能衰竭起病的AIH患者中，

注：a,激素治療后ALT/AST有所下降但仍有波動；b,膽紅素短期爆發(fā)性升高，膽酶分離；c,支持治療下Alb情況；d,INR進行性升高；e,PTA顯著下降。

大約30%的患者應用糖皮質激素治療有效。本例患者經積極激素、保肝及人工肝等支持治療后患者膽紅素仍居高不降，且合并感染、出血等不良反應，治療棘手，最終病情迅速進展死亡?；颊咴谥委熯^程中出現(xiàn)一過性體溫升高(使用激素第6天 38.8 ℃)，但無明顯腹痛及壓痛、反跳痛加重，無血象及感染指標明顯升高等感染進行性加重的證據(jù)，亦未尋找到病原學相關證據(jù)，感染誘發(fā)肝衰竭不除外但可能性小?；颊卟∏閻夯笱蠹案腥局笜溯^前明顯升高，及時升級抗生素及停用激素后病情仍急轉直下，考慮感染為肝衰竭并發(fā)癥，也提醒臨床醫(yī)生不可忽視此類患者在激素治療過程中對體溫、感染癥狀體征及相關指標的隨訪，抗感染治療及激素使用的關系應予以重視。此外，除了積極的早診早治策略，肝移植術在此類患者中應適時評估和準備[12]，以挽救終末期患者的生命。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：鞠偉威、李宛謙負責收集整理數(shù)據(jù)、資料分析、查閱文獻、撰寫論文；江濤負責擬定寫作思路；辛小娟負責指導修改。