亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        鈉?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽缺陷病臨床特征及SLC10A1基因突變分析

        2022-03-28 07:30:46楊峰霞曾凡森譚麗梅劉玲麗
        臨床肝膽病雜志 2022年3期
        關(guān)鍵詞:雜合膽汁酸淤積

        楊峰霞,曾凡森,譚麗梅,龔 余,劉玲麗,徐 翼

        廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 感染性疾病科,廣州 510120

        鈉?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽(sodium taurocholate cotrans-porting polypeptide,NTCP)缺陷病是由于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族10成員1(solute carrier family 10 member 1,SLC10A1)基因突變引起的一種遺傳性膽汁酸代謝病。NTCP是一種表達(dá)于肝細(xì)胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,由定位于染色體14q24.2 的基因 SLC10A1 編碼,其主要功能是以鈉依賴方式,將結(jié)合型膽汁酸從血漿攝取入肝細(xì)胞,在膽汁酸腸肝循環(huán)中發(fā)揮重要作用。因此,NTCP的缺乏將導(dǎo)致血液循環(huán)中膽汁酸水平升高[1]。膽汁酸是膽汁的重要成分,主要存在于腸肝循環(huán)中。大約95%的膽汁酸被肝臟重新吸收并循環(huán)利用[2]。在正常生理?xiàng)l件下,膽汁酸維持恒定的內(nèi)部環(huán)境,并具有抗炎特性。然而,膽汁淤積會(huì)導(dǎo)致肝臟炎癥和損傷。因此,維持血液循環(huán)和肝臟中相對(duì)較低的膽汁酸水平是非常重要的[3]。此外,某些甾體激素、甲狀腺激素、藥物以及藥物與膽汁酸的結(jié)合體也是NTCP攝取的底物[4]。近年研究[5-6]發(fā)現(xiàn),NTCP還是HBV和HDV進(jìn)入肝細(xì)胞的受體。荷蘭學(xué)者Vaz等[7]于2015年報(bào)道了全球首例NTCP缺陷病。截至目前,醫(yī)學(xué)界對(duì)NTCP缺陷病的認(rèn)識(shí)仍主要基于散發(fā)性的病例報(bào)道。作為一種新的罕見的遺傳性膽汁酸代謝病,NTCP缺陷病的臨床表型、生化特征和SLC10A1基因型特征尚需進(jìn)一步研究總結(jié),以促進(jìn)臨床早期識(shí)別,避免不必要的診療干預(yù)和人群焦慮。本研究基于本中心經(jīng)基因檢測(cè)確診的 10 例NTCP缺陷病患者,對(duì)該病臨床表現(xiàn)、生化特點(diǎn)及基因突變進(jìn)行分析總結(jié)。

        1 資料與方法

        1.1 研究對(duì)象 選取2020年6月—2021年6月于本中心因持續(xù)性高膽汁酸血癥就診且基因檢測(cè)具有SLC10A1基因純合或復(fù)合雜合突變的10例18歲以下患兒為研究對(duì)象。排除感染性、結(jié)構(gòu)性和免疫性膽汁淤積患兒。

        1.2 研究方法 收集10例患兒的一般資料(性別、年齡、身高、體質(zhì)量、家族史和既往病史)、臨床表現(xiàn)、病情轉(zhuǎn)歸、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝功能、嗜肝病毒、自身免疫性肝炎篩查)及基因突變檢測(cè)結(jié)果,進(jìn)行回顧性分析總結(jié)?;驒z測(cè)及家系驗(yàn)證流程:家屬簽署知情同意書后,抽取患兒及其父母外周靜脈血2.0 mL置于EDTA抗凝管中,混勻后即送至武漢康圣環(huán)球有限公司進(jìn)行基因測(cè)序。采用安捷倫外顯子芯片捕獲+高通量測(cè)序法對(duì)先證者進(jìn)行60個(gè)與膽汁淤積性黃疸相關(guān)基因的檢測(cè),檢測(cè)到突變基因后再用sanger測(cè)序法對(duì)患兒及其父母基因突變進(jìn)行驗(yàn)證,將測(cè)序發(fā)現(xiàn)的突變?cè)谌祟惢蛲蛔償?shù)據(jù)庫(kù)(GMD,www.hgmd.org)、人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)(OMIM,www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)對(duì)基因?qū)?yīng)的疾病及遺傳方式、HGMDpro數(shù)據(jù)庫(kù)收錄情況進(jìn)行比對(duì),按照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)會(huì)(ACMG)遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)指南[8]對(duì)新突變分級(jí)。

        2 結(jié)果

        2.1 一般資料 10例患兒均來(lái)自不同的家庭,按就診時(shí)間排序編號(hào)P1~P10,其中男8例,女2例,男女比例為4∶1。身高/體質(zhì)量均在同齡同性別兒童的25%~75%之間(參照2009年中國(guó)0~3歲和2~18歲兒童身高/體質(zhì)量百分位曲線);確診年齡3~37個(gè)月,中位年齡11.5個(gè)月;P2患兒35周早產(chǎn),P6患兒足月出生,但出生體質(zhì)量<2.5 kg(足月小樣兒),余患兒出生史無(wú)異常。P4患兒母親孕期合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥。首次就診病因包括新生兒黃疸延長(zhǎng)(5/10,50%)、轉(zhuǎn)氨酶水平升高(2/10,20%)、體檢(2/10,20%)和肺炎(1/10,10%)。肝脾腫大患兒1例(P6),肝右肋下3 cm,脾肋下3 cm,質(zhì)地中等。所有患兒均無(wú)皮膚瘙癢及黃瘤(表1)。

        2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 所有患兒血清TBA水平均升高,平均水平(154.8±90.1 μmol/L);ALT、AST水平升高2例;TBil水平升高1例,且以DBil水平升高為主(DBil/TBil>50%);P6患兒住院期間檢測(cè)巨細(xì)胞病毒抗體IgM弱陽(yáng)性,血漿巨細(xì)胞病毒DNA 601拷貝/mL,腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位、胸部X線檢查未見異常,病程中曾予更昔洛韋注射液抗病毒治療2周,但療效欠佳,TBil、DBil水平較治療前無(wú)明顯下降,由此推斷因巨細(xì)胞病毒感染引起膽汁淤積的可能性較?。黄渌純篐AV、HBV、HCV、HEV、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、微小病毒B19、自身免疫性肝炎、梅毒、HIV檢測(cè)及尿有機(jī)酸分析均未見異常(表1)。

        表1 確診時(shí)患兒主要臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

        2.3 基因檢測(cè)結(jié)果 經(jīng)第二代基因測(cè)序,10例患兒均為SLC10A1基因純合突變:c.800C>T(p.Ser267Phe,chr14∶70245193)。父親均為雜合突變,P1、P4、P10患兒母親為純合突變。其中,P4患兒母親妊娠期間有肝內(nèi)膽汁淤積癥,P1、P10患兒母親無(wú)癥狀,但血TBA水平(18.4 μmol/L、21.6 μmol/L)稍高于正常值上限。其他膽汁淤積相關(guān)基因:P1、P8、P10患兒為UGT1AI雜合突變,P5患兒為UGT1A1純合突變、ABCB4雜合突變,P6患兒為UGT1A1復(fù)合雜合突變,P7患兒為TJP2雜合突變(表2)。

        表2 10例患兒及其父母第二代基因檢測(cè)結(jié)果

        3 討論

        NTCP缺陷病是近年來(lái)逐漸被認(rèn)識(shí)的一種新的遺傳性膽汁酸代謝病,屬于常染色體隱性遺傳病[9]。NTCP缺陷病是由于SLC10A1基因突變,影響NTCP從血漿中攝取膽汁酸鹽的功能,導(dǎo)致膽汁酸在血液中大量堆積,形成顯著而頑固的高膽汁酸血癥。由于膽汁酸的合成、分泌、重吸收等均未受到直接影響,因此NTCP缺陷患者除了高膽汁酸血癥,其他臨床表現(xiàn)可不明顯[1],這有別于引起膽汁酸水平增高的其他遺傳代謝性疾病。本研究中10例NTCP缺陷病患兒生長(zhǎng)發(fā)育均正常,診斷時(shí)年齡最小3個(gè)月,最大37個(gè)月。受影響的男孩多于女孩,第1次就診的原因不盡相同,最常見的是黃疸。除高膽汁酸血癥外,最常見的生化特征為ALT、AST、TBil水平升高(年幼嬰兒多見),隨著治療及年齡增長(zhǎng),轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常,但無(wú)法糾正高膽汁酸血癥,與其他肝功能指標(biāo)變化趨勢(shì)不一致,這是NTCP缺陷病的特征性表現(xiàn)。NTCP缺陷病早期可能表現(xiàn)為短暫的嬰兒膽汁淤積癥,使臨床診斷時(shí)錯(cuò)誤考慮為膽道閉鎖或其他膽管異常,導(dǎo)致過(guò)渡干預(yù),如內(nèi)鏡逆行胰膽管造影和膽管探查;后期則僅表現(xiàn)為血膽汁酸水平升高,無(wú)黃疸、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、黃瘤、瘙癢等臨床表現(xiàn),易漏診。因此,常規(guī)將TBA納入肝功能檢查可減少漏診率。

        筆者團(tuán)隊(duì)檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)2015年1月—2021年1月共析出13項(xiàng)研究[7,10-21],涉及74例NTCP缺陷病患兒,除1例來(lái)自阿富汗,其他均來(lái)自我國(guó)。其中,4例存在生長(zhǎng)、發(fā)育遲緩;首次就診的原因包括高膽紅素血癥、新生兒黃疸延長(zhǎng)、新生兒短暫膽汁淤積及體檢、志愿者招募、肺炎、早產(chǎn)等非肝臟相關(guān)疾??;突變位點(diǎn)包括c.800C>T、c.776G>A、c.595A>C、c.755G>a、c.615-618del、c.682-683del、c.263T>c。在73例我國(guó)患兒中,c.800C>T純合突變的攜帶率為90%(66/73),可視為我國(guó)NTCP缺陷病患兒的熱點(diǎn)突變。本研究中10例患兒均為c.800C>T (p.Ser267Phe)純合突變,ACMG分級(jí)均為致病,其中P1、P4、P10患兒母親也為c.800C>T純合突變,臨床表現(xiàn)為輕度高膽汁酸血癥及妊娠膽汁淤積癥。6例患兒的突變與其他影響膽紅素代謝的基因突變(包括UGT1A1、ABCB4、TJP2)合并。根據(jù)遺傳方式,P5、P6患兒(UGT1A1純合/復(fù)合雜合突變)符合常染色體隱性遺傳規(guī)律,但與患兒臨床表現(xiàn)不相符合,UGT1A1基因突變臨床表現(xiàn)為高間接膽紅素血癥;ABCB4、TJP2為單雜合突變,均與進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥相關(guān),但是否會(huì)影響膽紅素的代謝尚需進(jìn)一步開展分子水平的研究。

        NTCP缺陷病尚無(wú)特異性治療手段,對(duì)癥支持治療是主要的管理手段,一般不需要?jiǎng)?chuàng)傷性檢查或治療。患兒短期臨床結(jié)局均良好,迄今未見有因NTCP缺陷病致死亡或肝硬化等嚴(yán)重預(yù)后的報(bào)道[22]。然而,高濃度血漿TBA水平對(duì)人體健康有何影響,仍需長(zhǎng)期隨訪觀察。

        綜上所述,兒童NTCP患者就診的最常見原因是黃疸,也可發(fā)現(xiàn)于體檢或其他非肝臟疾病檢查中。黃疸多是暫時(shí)的,消退后可無(wú)明顯臨床表現(xiàn),顯著而持續(xù)性的高膽汁酸血癥提示本病可能。SLC10A1基因分析發(fā)現(xiàn)雙等位基因致病性變異是可靠的確診依據(jù),我國(guó)的熱點(diǎn)突變是c.800C>T (p.Ser267Phe)。因此,對(duì)伴有顯著而持續(xù)性高膽汁酸血癥的新生兒高膽紅素血癥、嬰兒早期膽汁淤積癥和妊娠膽汁淤積癥患者,均有必要行SLC10A1基因分析,以排除NTCP缺陷病可能。

        倫理學(xué)聲明:本研究方案于2019年8月22日經(jīng)由廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批號(hào):穗婦兒2019-32400,所有檢查均取得患兒家屬知情同意。

        利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

        作者貢獻(xiàn)聲明:楊峰霞負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),資料分析,撰寫論文;曾凡森、譚麗梅、龔余、劉玲麗參與收集數(shù)據(jù),修改論文;徐翼負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

        猜你喜歡
        雜合膽汁酸淤積
        膽汁酸代謝與T2DM糖脂代謝紊亂的研究概述
        淤積性皮炎知多少
        甘藍(lán)型油菜隱性上位互作核不育系統(tǒng)不育系材料選育中常見的育性分離及基因型判斷
        種子(2021年3期)2021-04-12 01:42:22
        妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥
        肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:28
        總膽汁酸高是肝臟出問(wèn)題了嗎?
        肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:26
        膽汁酸代謝在慢性肝病中的研究進(jìn)展
        從翻譯到文化雜合——“譯創(chuàng)”理論的虛涵數(shù)意
        新生兒膽紅素和總膽汁酸測(cè)定的臨床意義
        淤積與浚疏:清朝時(shí)期福州西湖的治理史
        膽汁淤積性肝病問(wèn)題解答
        肝博士(2015年2期)2015-02-27 10:49:51
        女人被躁到高潮嗷嗷叫| 免费观看的av毛片的网站| 亚洲中久无码永久在线观看同| 国产在亚洲线视频观看| 午夜宅男成人影院香蕉狠狠爱| 色丁香在线观看| 国产精品一级av一区二区| 阴唇两边有点白是怎么回事| 国产97在线 | 日韩| 色先锋资源久久综合5566| 亚洲产在线精品亚洲第一站一| 99久久免费精品色老| 亚洲国产成人久久精品不卡| 三年片大全在线观看免费观看大全| 日韩毛片在线看| 精品一区二区三区长筒靴| 亚洲另类丰满熟妇乱xxxx| 国产农村乱辈无码| 久久久久久久98亚洲精品| 人妻少妇偷人精品久久人妻 | 久久熟女乱一区二区三区四区| 国产一区二区三区啊啊| 久久精品国产亚洲av无码娇色| 亚洲第一网站免费视频| 黄页国产精品一区二区免费| 国产av激情舒服刺激| 人人狠狠综合久久亚洲| 97色综合| 国产精品亚洲一区二区三区16| 亚洲国产天堂久久综合网| 亚洲中文无码久久精品1| 亚洲自偷自拍另类第一页| 无遮挡1000部拍拍拍免费| 蜜臀久久99精品久久久久久小说| 宅宅午夜无码一区二区三区| 日本一区二区免费高清| 国自产精品手机在线观看视频| 最新亚洲人AV日韩一区二区 | 极品粉嫩小仙女高潮喷水操av| 日本午夜精品理论片a级app发布| 久久久久久国产精品免费网站|