林浩煒，雷 燕，陳彬彬，巫培連，鄧浩輝

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院 隔離二十一區(qū)，廣州 510060

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染主要引起呼吸系統(tǒng)病變，其他器官病變以肝損傷為常見之一。目前，SARS-CoV-2 Delta變異株已成為世界主要的流行毒株，但國內(nèi)外對相關(guān)感染合并肝功能異常患者的臨床特點尚未見報道。本研究旨在納入我國廣東地區(qū)本土同一條傳播鏈SARS-CoV-2 Delta變異株感染并發(fā)肝功能異常者的臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年5月21日—2021年6月18日本院收治的廣東地區(qū)(廣州市和佛山市)新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情同一傳播鏈的166例患者，均為Delta變異株感染。SARS-CoV-2感染的診斷、臨床分型標(biāo)準(zhǔn)和治療方案符合COVID-19診療方案(試行第八版)[1]。因目前SARS-CoV-2暫未發(fā)現(xiàn)有效的抗病毒藥物，本研究所有患者均未使用抗病毒藥物治療。所有患者常規(guī)行肝臟B超和HBV、HCV血清標(biāo)志物檢查，告知用藥和飲酒史以排查常見肝損傷病因；住院期間如使用有肝損傷風(fēng)險的藥物且肝功能異常者，行RUCAM評分[2]，以判定藥物性肝損傷或藥物相關(guān)肝生化學(xué)指標(biāo)異常的可能。

1.2 肝功能異常診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝功能指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)：ALT(男/女)>50/40 U/L，AST>40 U/L，TBil>26 μmol/L，GGT>60 U/L，ALP>125 U/L。上述指標(biāo)其中1項異常，即定義為肝功能異常并納入分析(<18歲的患者ALP單項輕中度升高不納入分析)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以M(P25～P75)表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 166例SARS-CoV-2 Delta變異株感染者中，來自廣州市153例、佛山市13例，平均年齡50(31～67)歲，男69例(41.6%)，女97例(58.4%)。肝功能正常134例，肝功能異常32例。肝功能異常組危重型患者占比明顯高于肝功能正常組(χ2=38.689，P<0.001)，前者年齡、炎癥指標(biāo)(C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A和IL-6)水平亦明顯高于肝功能正常組(P值均<0.05)，其余臨床指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 肝功能正常與異常組患者一般資料比較

2.2 肝功能異常SARS-CoV-2 Delta變異株感染者臨床特點分析

32例SARS-CoV-2 Delta變異株感染者中，13例患者入院時即出現(xiàn)肝功能異常(定義為原發(fā)組)，其中男7例，女6例，平均年齡 63(50～75)歲，危重型患者1例；19例患者在入院時肝功能指標(biāo)正常，但住院治療期間復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝功能異常(定義為繼發(fā)組)，其中男11例，女8例，平均年齡55(44～63)歲，危重型患者10例。兩組患者在年齡、性別方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，繼發(fā)組危重型患者占比明顯高于原發(fā)組(52.6% vs 7.7%，P=0.011)。

2.2.1 原發(fā)組患者肝功能異常病因及轉(zhuǎn)歸分析 在13例原發(fā)組患者中，引起肝功能異?？赡艿牟∫蛉绫?所示，僅3例(23.1%)考慮為SARS-CoV-2感染直接相關(guān)中毒性肝損傷可能性大，其余10例(76.9%)患者均發(fā)現(xiàn)有其他肝損傷病因。13例患者ALT、AST、GGT和ALP等指標(biāo)均輕度至中度升高。入院后，5例患者肝損傷進(jìn)行性加重，最高ALT、AST、GGT水平分別為378 U/L、168 U/L和144 U/L，其中3例患者考慮合并藥物性肝損傷(布洛芬或?qū)σ阴０被?，RUCAM評分8～9分)，2例患者炎癥因子明顯升高，考慮合并炎癥因子風(fēng)暴所致肝損傷，經(jīng)護(hù)肝治療后上述患者肝功能異常指標(biāo)均好轉(zhuǎn)。

表2 原發(fā)組患者肝功能異常病因分析

2.2.2 繼發(fā)組患者肝功能異常病因及轉(zhuǎn)歸分析 在19例繼發(fā)組患者中，輕/普通型9例(47.4%)，危重型10例(52.6%)，患者肝功能指標(biāo)均為輕至中度升高。

在9例輕/普通型患者中，7例患者在入院后因病情需要使用布洛芬治療，ALT、AST峰值達(dá)1～5×ULN，GGT達(dá)1～3×ULN，RUCAM評分8～9分，考慮存在藥物性肝損傷或藥物相關(guān)肝生化學(xué)指標(biāo)異常(表3)；1例患者有冠心病基礎(chǔ)，入院后1周AST 117 U/L，考慮心肌細(xì)胞受損所致單純AST升高；僅1例患者入院3周后ALT 68 U/L，未發(fā)現(xiàn)其他引起肝功能異常的證據(jù)，考慮為SARS-CoV-2 Delta變異株感染直接相關(guān)中毒性肝損傷可能性大。

表3 繼發(fā)組7例患者使用布洛芬治療后出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常的峰值和出現(xiàn)峰值時間

10例危重型患者的炎癥指標(biāo)(C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A和IL-6)水平均明顯升高，且因低氧血癥使用呼吸支持治療，在治療1～4周后肝功能異常達(dá)到峰值，詳見表4。其中，1例患者(病例4)合并膿毒血癥，2例患者合并感染性休克(病例7、10)，1例患者合并心源性休克(病例5)，8例患者因病情需要使用布洛芬(6例，病例1～4、6、8)、胺碘酮(1例，病例5)或?qū)σ阴０被?1例，病例7)等對肝功能有損傷的藥物進(jìn)行治療，RUCAM評分均為9分，考慮合并藥物性肝損傷或藥物相關(guān)肝生化學(xué)指標(biāo)異常，其中部分病例存在膽酶水平升高，考慮藥物相關(guān)膽管損傷可能性大。上述19例患者經(jīng)治療后肝功能指標(biāo)均明顯低于峰值。

表4 繼發(fā)組10例危重型患者肝功能指標(biāo)異常的峰值和出現(xiàn)峰值時間

3 討論

自2019年底COVID-19疫情暴發(fā)以來，SARS-CoV-2經(jīng)過不斷進(jìn)化、變異，已陸續(xù)產(chǎn)生多種變異株[3-5]。目前，SARS-CoV-2 Delta變異株已成為全球主要流行毒株，具有傳播能力強(qiáng)、潛伏期短、病毒陰轉(zhuǎn)時間長、致病性更強(qiáng)等特征[6]。自2021年5月21日廣東地區(qū)本土首次暴發(fā)Delta變異株感染以來，我國多個地區(qū)已出現(xiàn)Delta變異株本土感染病例，COVID-19疫情防控工作面臨巨大的挑戰(zhàn)。

肝損傷是除呼吸系統(tǒng)病變以外，SARS-CoV-2感染引起的常見病變之一。在一項納入2020年武漢金銀潭醫(yī)院99例COVID-19患者的研究[7]中，43例(43.3%)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。在一項納入浙江定點醫(yī)院85例COVID-19患者的研究[8]中，50例(58.9%)患者出現(xiàn)肝功能異常，其中ALT、AST以輕/中度升高為主，重/危重型肝功能異?；颊哒急让黠@高于其他臨床分型。但上述研究主要著眼于2020年COVID-19樣本，考慮到不同毒株對肝功能影響程度可能各異，本研究總結(jié)我國廣東地區(qū)Delta變異株感染本土病例肝損傷的臨床特征，以填補(bǔ)相關(guān)研究空白。

本研究結(jié)果顯示，在166例SARS-CoV-2 Delta變異株感染者中，32例(19.3%)患者肝功能指標(biāo)異常，其中危重型患者占比明顯高于其他分型。在13例原發(fā)組患者中，僅3例患者考慮為SARS-CoV-2 Delta變異株感染直接相關(guān)中毒性肝損傷可能性大，其余患者肝功能指標(biāo)異常均考慮為感染以外的病因所致；在19例繼發(fā)組患者中，非危重型患者僅1例考慮為感染直接相關(guān)中毒性肝損傷可能性大。10例危重型患者肝功能異常的因素較多，包括藥物相關(guān)肝損傷以及炎癥因子風(fēng)暴、低氧血癥、膿毒血癥和感染性或心源性休克等間接引起肝損傷的因素[9-10]，無直接證據(jù)提示肝損傷與SARS-CoV-2 Delta變異株感染直接相關(guān)。此外，部分危重型患者以膽酶水平升高為主，結(jié)合患者用藥史，考慮與因病情需要使用具有肝損傷風(fēng)險的藥物相關(guān)的可能性大。目前研究[11]顯示，現(xiàn)有抗病毒藥物對SARS-CoV-2無顯著效果，卻明顯增加肝損傷等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[12]。本研究中，所有患者均未使用抗病毒藥物，僅19.3%患者在住院過程中出現(xiàn)肝功能異常，明顯低于既往文獻(xiàn)[7-8,13-14]數(shù)據(jù)，提示藥物性肝損傷是COVID-19患者治療過程中出現(xiàn)肝損傷的重要因素。人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2是SARS-CoV-2的受體，主要分布于心臟、腎和肺等組織，在肝臟主要分布于膽管上皮細(xì)胞而非肝細(xì)胞[15-16]，結(jié)合本研究數(shù)據(jù)，筆者認(rèn)為，SARS-CoV-2感染所致肝損傷可能主要以在治療過程或疾病發(fā)展過程中間接引起的肝損傷為主，而與SARS-CoV-2感染非直接相關(guān)。

綜上所述，本研究對了解SARS-CoV-2 Delta變異株感染患者的肝功能特征，優(yōu)化COVID-19綜合治療提供了一定的理論依據(jù)。但本研究為單中心研究，且部分肝功能異?；颊呶葱屑毙愿窝撞《竞妥陨砻庖咝愿窝椎葯z查排除相關(guān)肝損傷病因，其結(jié)果可能與實際有偏差。此外，不排除部分患者存在SARS-CoV-2與其他病因共同致肝損傷的情況。因此，SARS-CoV-2 Delta變異株感染者肝損傷特點尚需更加廣泛的研究探討。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年1月已通過廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院倫理委員會審查，批號：202001134，所有患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：林浩煒負(fù)責(zé)課題設(shè)計，撰寫論文；雷燕、陳彬彬、巫培連參與臨床數(shù)據(jù)的收集與統(tǒng)計分析；鄧浩輝負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫論文，修改論文并最后定稿。