張 爽，劉曉慧，王 罡，張 麗，朱云杰，吳 劍，柳雅立，張 晶

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 脂肪性肝病診療中心，北京 100069；2 北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院門礦醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，北京 102399；3 首都體育學(xué)院 運(yùn)動科學(xué)與健康學(xué)院，北京 100191

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)是2020年提出來的新概念，用以代替舊的“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”。MAFLD強(qiáng)調(diào)胰島素抵抗和代謝異常是疾病發(fā)生的主要機(jī)制，突出了臨床上通常所指的“脂肪肝”的基本特征[1]。該命名已經(jīng)得到了國際學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可。

MAFLD和NAFLD的概念既相互重疊，又各有特點(diǎn)。由于MAFLD概念提出的時間較短，因此其流行率、疾病譜等基本數(shù)據(jù)尚需要重新調(diào)查，與NAFLD之間的關(guān)系也需要明確。該概念提出后第1篇利用美國第3次全國營養(yǎng)調(diào)出數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的分析表明[2]，13 083例超聲檢查確診的人群中有4347例(33.23%)被診斷為NAFLD，其中符合MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的為3553例(81.7%)，不符合MAFLD診斷的患者有794例(18.3%)。由此可見，盡管MAFLD的概念代替了NAFLD，但是覆蓋的人群卻有一定的差異。本研究擬通過橫斷面調(diào)查，描述北京某社區(qū)老年人MAFLD的特征，比較該人群MAFLD與NAFLD的異同，為今后更好地應(yīng)用MAFLD的概念提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面調(diào)查研究。調(diào)查對象為2020年11月—2021年1月北京市某社區(qū)參加免費(fèi)老年體檢的人群。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)缺乏必要的人口學(xué)指標(biāo)、身體測量指標(biāo)、檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)；(2)缺乏必要的既往史及用藥史；(3)惡性腫瘤等可能影響機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的嚴(yán)重疾?。?4)拒絕簽署知情同意書；(5)矽肺：該社區(qū)居民主要為某煤礦集團(tuán)職工及家屬，因此有較多的矽肺患者，在本研究中均已除外。

MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：在存在肝細(xì)胞脂肪變性的影像學(xué)(B型超聲)證據(jù)基礎(chǔ)上，同時合并以下3項(xiàng)條件之一：BMI≥23 kg/m2、2型糖尿病、代謝功能障礙。代謝功能障礙為至少存在下列代謝異常風(fēng)險因素中的兩項(xiàng)：(1)腰圍>90 cm(男)或80 cm(女)；(2)血壓≥130/85 mmHg或特定藥物治療中；(3)甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L，或特定藥物治療中；(4)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L(男)，<1.3 mmol/L(女)；(5)糖尿病前期；(6)穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)≥2.5；(7)超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)>2 mg/L。NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)：無過量飲酒史[過去12個月每周飲用乙醇(酒精)男性<210 g，女性<140 g]，未應(yīng)用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素等藥物，并排除基因3型丙型肝炎病毒感染、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)、乏β脂蛋白血癥、先天性脂質(zhì)萎縮癥、乳糜瀉等可以導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。

1.2 一般資料采集 收集所有患者年齡、性別、既往病史、腹部B超等臨床資料，安排專人測量其身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，并計(jì)算BMI和腰臀比。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者留取當(dāng)天血液標(biāo)本，送檢血常規(guī)、血生化等臨床指標(biāo)。采用法國HORIBA ABX SAS血液分析儀PENTRA 60檢測PLT；采用日本HITACHI 7020全自動生化分析儀進(jìn)行肝、腎功能相關(guān)指標(biāo)[ALT、AST、TBil、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)]及空腹血糖(FBG)、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)的檢測；采用日本TOSOH全自動糖化血紅蛋白分析儀HLC-723G8檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用美國貝克曼庫爾特全自動生化分析儀AU5821檢測hs-CRP；采用德國羅氏全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀E602檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)。HOMA -IR=FPG(mmol/L)FINS(μU/mL)/22.5。

1.4 肝纖維化評估 肝彈性檢測使用FibroScan 502(Echosens，法國)，測量肝脂肪控制衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)和肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)。LSM<8 kPa為排除進(jìn)展期肝纖維化(F3)；8 kPa≤LSM<11 kPa為不能排除F3；11≤LSM<15診斷F3；LSM≥15診斷F4[4]。采用FIB-4和NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score，NFS)評估肝纖維化[5]。

2 結(jié)果

2.1 MAFLD和NAFLD的診斷符合率比較 共納入超聲診斷的脂肪肝652例，排除29例腫瘤或矽肺患者，最終入組624例。其中超聲診斷脂肪肝389例。2例患者不符合MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，故MAFLD為387例。大量飲酒史19例，表面抗原陽性2例，故NAFLD 368例(94.6%)。同時符合MAFLD和NAFLD診斷的患者366例，分別占MAFLD和NAFLD患者的94.6%和99.5%(圖1)。

圖1 患者篩選流程圖

2.2 MAFLD臨床特征 MAFLD患者與非脂肪肝患者相比，患者年齡、男性比例、HDL-C較低，BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、ALT、AST、TG、FBG、HbA1c、HOMA-IR、hs-CRP、CAP和LSM更高(P值均<0.05)(表1)。

表1 MAFLD和非脂肪肝的臨床特征比較

2.3 MAFLD合并癥情況 MAFLD患者合并代謝相關(guān)疾病，例如肥胖、高血脂、高血壓等的比例顯著高于無脂肪肝患者(P值均<0.05)，但是在糖尿病、冠心病、腦卒中和腎功能不全方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均>0.05)(表2)。

表2 MAFLD患者合并代謝相關(guān)疾病情況

2.4 MAFLD在肥胖和非肥胖人群中的差異 在MAFLD患者中，瘦人脂肪肝(BMI<23 kg/m2)、非瘦人非肥胖脂肪肝(23 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)、肥胖脂肪肝(BMI≥25 kg/m2)分別為43例(11.1%)、76例(19.6%)和268例(69.3%)例；在男性中分別為15例(11.1%)、29例(21.5%)和91例(67.4%)；在女性中分別為28例(11.1%)、47例(18.7%)和177例(70.2%)。按照腰圍劃分，在MAFLD患者中，324例(83.7%)有中心性肥胖；在無脂肪肝患者中，145例(61.7%)有中心性肥胖(P<0.001)。按照BMI劃分，在MAFLD患者中，119例(30.7%)為非肥胖MAFLD(BMI<25 kg/m2)，268例(69.3%)為肥胖MAFLD(BMI≥25 kg/m2)。與肥胖MAFLD患者相比，非肥胖MAFLD患者年齡、BMI、腰圍、臀圍、HOMA-IR、CAP、LSM、NFS更低(P值均<0.05)(表3)。

表3 肥胖和非肥胖MAFLD比較

2.5 MAFLD患者肝纖維化情況 在MAFLD患者中，進(jìn)展期肝纖維化患者比例較低，但是約有10%的患者不能排除F3，符合需要肝穿刺確診NASH的標(biāo)準(zhǔn)(表4)。

表4 MAFLD肝纖維化分布

2.6 2例不符合MAFLD的脂肪肝患者臨床特征 男性女性各1例(占脂肪肝人群的0.5%)，年齡分別為68歲和70歲。BMI分別為20.5 kg/m2和22.4 kg/m2，腰圍分別為80 cm和77 cm，腰臀比分別為0.90和0.85。肝功能、血脂、血糖正常，無高血壓。

3 討論

NAFLD更名為MAFLD是該領(lǐng)域近年來的科學(xué)熱點(diǎn)。新名稱反映了脂肪肝與營養(yǎng)過剩、久坐不動的生活方式和代謝狀況(包括2型糖尿病、高血壓、血脂異常和肥胖)之間的密切關(guān)系，并且不再是一個排他性名稱，因而得到了世界范圍內(nèi)大多數(shù)專家的認(rèn)同，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會[6]也發(fā)表了立場文件，支持新的命名。

但是，新的命名也帶來一些新的問題。例如，既往大量的研究數(shù)據(jù)均來源于舊命名NAFLD，從流行病學(xué)到疾病譜，從預(yù)后判斷到藥物療效評價等。那么新的命名是否能夠直接替代舊命名？二者之間是否有差異？差異在哪些方面？均需要進(jìn)行比較以后才能得出準(zhǔn)確的結(jié)論。由于新名稱提出的時間尚短，因此研究較少。

本研究表明，在B超診斷的脂肪肝患者中，僅有2例不符合MAFLD診斷。按照NAFLD進(jìn)行診斷，除單純的NAFLD外，尚有19例患者為合并酒精性肝病，2例患者合并慢性HBV感染。同時符合MAFLD和NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者為366例(94.1%)。提示在該人群中，MAFLD和NAFLD的人群基本上是重疊的，幾乎可以直接用MAFLD替代NAFLD。本研究結(jié)果與Wong等[7]的研究相似，該研究發(fā)現(xiàn)更名對脂肪肝流行率的影響不大。在565例來自中國香港人口普查數(shù)據(jù)庫的患者中，以氫質(zhì)子磁共振波譜方法診斷脂肪肝，肝脂肪含量≥5%定義為肝脂肪變。MAFLD和NAFLD的人群患病率分別為25.9%和25.7%。在277例脂肪肝患者中，247例(89.2%)同時滿足MAFLD和NAFLD的定義；14例(5.1%)符合NAFLD但不符合MAFLD的代謝標(biāo)準(zhǔn)(代謝指標(biāo)相對正常)；16例符合MAFLD但是不符合NAFLD標(biāo)準(zhǔn)(合并乙型肝炎或者酒精濫用等)。在60歲以上人群，MAFLD和NAFLD的流行率分別為40.0%和39.1%，十分接近；而在中青年人群流行率則差別稍大。該研究認(rèn)為，與NAFLD相比，MAFLD的新定義并沒有顯著改變其患病率[7]。美國第3次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)[2]與本研究及中國香港的數(shù)據(jù)在疾病構(gòu)成上稍有不同。在13 083例超聲檢查和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整的病例中，3885例(29.70%)被診斷為MAFLD，4347例(33.23%)被診斷為NAFLD。在不飲酒和未合并其他肝臟疾病的人群中，NAFLD的患病率為4347/12 045例(36.09 %)。在全部符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中，不符合MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者有794例(18.3%)。另一項(xiàng)納入了765例脂肪肝患者的日本研究[8]中，診斷為MAFLD和NAFLD的患者分別占79.6%(609例)和70.7%(541例)。同時符合兩個診斷的患者為424例(55.4%)。在NAFLD患者中117例(15.3%)不符合MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在MAFLD 患者中，185例(24.2%)不符合NAFLD標(biāo)準(zhǔn)(合并其他疾病，例如乙型肝炎，丙型肝炎，酒精濫用等)。此外還有39例(5.1%)既不符合MAFLD，也不符合NAFLD。由此可見，MAFLD是否能夠直接代替NAFLD尚有待商榷。本調(diào)查對象為社區(qū)65歲以上老年患者，在該人群MAFLD幾乎可以代替NAFLD。由此提示人群的差異很大，在應(yīng)用MAFLD代替NAFLD時，應(yīng)考慮其目標(biāo)人群。

與各研究結(jié)果一致的是，與無脂肪肝[2]或NAFLD[2,7-8]相比，MAFLD均有更加顯著的體質(zhì)量、肝功能、糖代謝、脂代謝的異常，并且合并更多的代謝相關(guān)疾病。但是，本研究中MAFLD與無脂肪肝的患者相比，糖尿病的患病率相同。僅有2例不符合MAFLD的脂肪肝患者，按照BMI來劃分，都屬于瘦人脂肪肝。雖然沒有顯著的代謝異常，甚至腰圍也沒有超標(biāo)，但是腰臀比都是超標(biāo)的，提示可能存在內(nèi)臟肥胖。

在本研究中，11.1%為瘦人脂肪肝，30.7%的患者為非肥胖脂肪肝。非肥胖脂肪肝是亞洲人群脂肪肝的一個重要特點(diǎn)。來自于NAFLD流行病學(xué)的數(shù)據(jù)[6,9]表明，非肥胖脂肪肝在脂肪肝人群中流行率為40.8%(36.6%～45.1%)，在全人群中為12.1% (9.3%～15.6%)。中國非肥胖脂肪肝占脂肪肝人群的44.3%(30.2%～59.3%)。其原因與亞洲人體質(zhì)量偏低，但是內(nèi)臟脂肪比例高有關(guān)。本研究中，肥胖MAFLD患者與非肥胖MAFLD患者的肝功能、空腹血糖、血脂相似，但是肥胖組HOMA-IR、CAP、LSM、NFS則更高，提示患者代謝異常和肝臟病變更嚴(yán)重。相比于肥胖脂肪肝患者，盡管非肥胖脂肪肝胰島素抵抗較少，肝纖維化進(jìn)展較慢，但其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險更大、全因死亡率更高。因此，非肥胖脂肪肝更應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、早期預(yù)防[10]。

采用不同的無創(chuàng)性診斷方法，判斷MAFLD患者的疾病譜，82.2%～86.1%的患者可排除進(jìn)展期肝纖維化，1.6%～5.9%的患者考慮進(jìn)展期肝纖維化，9.4%～11.9%為無法排除進(jìn)展期肝纖維化，提示應(yīng)進(jìn)一步檢查。

本研究為在北京社區(qū)老年人群按照MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查，顯示在該人群中MAFLD與NAFLD的人群基本重疊，與非脂肪肝人群相比具有更顯著的代謝異常和代謝相關(guān)疾病。該人群中瘦人脂肪肝占11.1%，非肥胖脂肪肝占30.7%，約10%的患者需要進(jìn)一步就醫(yī)。本研究提示MAFLD概念能夠更好地反應(yīng)脂肪肝的本質(zhì)特征，更名有助于該疾病領(lǐng)域的臨床診療和科學(xué)研究的發(fā)展。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年11月9日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批號：京佑科倫字[2020]133號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張爽、劉曉慧負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，論文撰寫；王罡、張麗、朱云杰、吳劍參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；柳雅立、張晶負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章及最后定稿。