霍 磊，傅凱麗，王澤穎

腦卒中因其具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高[1]等特點(diǎn)，已成為嚴(yán)重危害人類健康的一大疾病。70%的腦卒中為缺血性腦卒中[2]，研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是導(dǎo)致缺血性腦卒中重要原因之一，不同人種之間差異明顯，亞裔人群中顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中病人占30%～50%[3-4]。2014年中國癥狀性顱內(nèi)大動脈狹窄與閉塞研究(Chinese Intracranial Atherosclerosis，CICAS)結(jié)果顯示，我國缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)病人中顱內(nèi)動脈粥樣硬化發(fā)生率為46.6%[5]。因此，探尋顱內(nèi)動脈狹窄病人發(fā)生腦卒中的病因和控制可干預(yù)危險(xiǎn)因素，預(yù)防或降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，顯得極為重要。中醫(yī)體質(zhì)是指人體生命過程中，在先天稟賦和后天獲得的基礎(chǔ)上所形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)方面綜合的、相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)，是人類在生長、發(fā)育過程中所形成的與自然、社會環(huán)境相適應(yīng)的個(gè)性特征[6]。由于體質(zhì)可分、體病相關(guān)和體質(zhì)可調(diào)，所以臨床上可以判定病人體質(zhì)狀況，并通過調(diào)理體質(zhì)達(dá)到防病治病的目的。因此，探究中醫(yī)體質(zhì)與癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的關(guān)系具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年9月—2021年3月濰坊市中醫(yī)院醫(yī)院腦病科住院、門診就診的病人，采用病例對照研究方法，癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄病人204例為病例組，無癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄病人202例為對照組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 顱內(nèi)動脈狹窄定義 顱內(nèi)動脈狹窄是指顱內(nèi)動脈C6～C7段、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈V4段、基底動脈[7]出現(xiàn)一處或多處狹窄率為50%～99%的病變。

1.2.2 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄定義 是指近3個(gè)月或6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的缺血性腦卒中和(或)TIA，伴有顱內(nèi)動脈狹窄(狹窄率50%～99%)，病灶位于責(zé)任動脈供血區(qū)內(nèi)或TIA發(fā)作癥狀與責(zé)任動脈供血區(qū)內(nèi)腦組織神經(jīng)功能相匹配。本研究由兩名腦病科主治醫(yī)師以上職稱研究者聯(lián)合判定，若存在異議，與1名主任醫(yī)師討論后判定。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 病例組納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄定義的病人；②發(fā)病1個(gè)月以內(nèi)；③年齡45～85歲；④能配合完成磁共振成像(MRI)檢查及各項(xiàng)評分；⑤體質(zhì)類型判定為平和質(zhì)或某一偏頗體質(zhì)的病人；⑥生命體征穩(wěn)定，經(jīng)病人及家屬知情同意，簽署知情同意書；⑦發(fā)病前1年內(nèi)體質(zhì)無明顯變化的病人。

1.3.2 對照組納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述顱內(nèi)動脈狹窄的標(biāo)準(zhǔn)但無腦梗死、TIA病史者；②能配合完成MRI檢查及各項(xiàng)評分；③體質(zhì)型判定為平和質(zhì)或某一偏頗體質(zhì)的病人。

1.3.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 大面積梗死需手術(shù)病人，或入院即腦疝形成者；既往有腦卒中病史并留有嚴(yán)重后遺癥者；嚴(yán)重精神癥狀、重度認(rèn)知障礙、癡呆、失語者；合并嚴(yán)重感染或有肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或影響功能恢復(fù)的骨關(guān)節(jié)病者；考慮心源性栓塞；同側(cè)頸內(nèi)動脈、椎動脈狹窄(狹窄率>50%)；無動脈粥樣硬化血管病變者；有非粥樣硬化性血管病變者，如肌纖維發(fā)育不良、動脈炎、煙霧病等；有心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的病人，如心房顫動、深靜脈血栓等；MRI圖像質(zhì)量較差者或檢查序列不完整者；目前正參加其他藥物研究治療者；體質(zhì)類型為“傾向是”和“否”的病人；入組前1年內(nèi)中出現(xiàn)明顯的影響體質(zhì)的外傷或疾病如嚴(yán)重外傷、心肌梗死等疾病，接受可能引起體質(zhì)變化的治療，如腫瘤放化療或激素治療或重大手術(shù)等，經(jīng)歷明顯可能引起體質(zhì)變化的生活習(xí)慣、環(huán)境因素變化。

1.4 調(diào)查內(nèi)容 本次研究的調(diào)查問卷共包含5個(gè)方面的內(nèi)容：病人的一般資料[包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、中心性肥胖]、中醫(yī)體質(zhì)、不良生活方式、西醫(yī)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、影像學(xué)資料等。

1.4.1 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 根據(jù)2005年《中國腦血管病防治指南》[8]和專門針對卒中危險(xiǎn)因素的INTERSTROKE研究[9]及針對中國人顱內(nèi)動脈粥樣硬化的CICAS研究[5]，確定本次研究的危險(xiǎn)因素。①高血壓?。杭韧懈哐獕翰∈?，或入組前接受降壓藥治療；②糖尿?。杭韧悄虿〔∈罚蛉朐呵敖邮芴悄虿∷幬镏委?，或入組時(shí)糖化血紅蛋白≥7%；③高脂血癥：既往高脂血癥病史，或入組前接受降脂治療，或入組時(shí)低密度脂蛋白膽固醇>2.6 mmol/L；④高同型半胱氨酸血癥：既往高同型半胱氨酸血癥病史或入組時(shí)空腹?fàn)顟B(tài)下血漿同型半胱氨酸(Hcy)>15.0 μmol/L[10]；⑤吸煙：曾經(jīng)或者目前連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月以上(包括6個(gè)月)；⑥酗酒：指過去1年內(nèi)日均酒精攝入量超過推薦量(男性>25 g，女性>15 g)[5]。

1.4.2 中醫(yī)體質(zhì)分類 依據(jù)2009年中華中醫(yī)藥學(xué)會頒布的《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定(ZYYXH/T157-2009)》[11]標(biāo)準(zhǔn)，將中醫(yī)體質(zhì)分為9型：平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)和特稟質(zhì)。偏頗體質(zhì)采用最高分法[12-13]判定，轉(zhuǎn)化分≥40分并且某單一體質(zhì)得分最高者判定為該體質(zhì)。當(dāng)出現(xiàn)兩個(gè)或以上相等的最高分時(shí)，由專業(yè)中醫(yī)師人工判定其主要體質(zhì)類型。采用研究者逐條詢問研究對象代填的方式進(jìn)行，研究者對研究對象強(qiáng)調(diào)是根據(jù)近1年來 (而不是現(xiàn)在或近期) 的體驗(yàn)和感受來填寫。

1.4.3 影像學(xué)檢查

1.4.3.1 參數(shù)設(shè)置 所有病人均在GEDiscovery750W3.0-T磁共振掃描儀上進(jìn)行，包括三維時(shí)間飛躍磁共振血管成像(MRA)、動脈自旋標(biāo)記技術(shù)(arterial spin labeling，ASL)、T2/T1WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和擴(kuò)散加權(quán)成像。軸位三維時(shí)間飛躍MRA，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間20 ms，回波時(shí)間3.9 ms，翻轉(zhuǎn)角20°，層厚0.70 mm。ASL具體掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間4 580 ms，回波時(shí)間9.8 ms，標(biāo)記后延遲時(shí)間1 525 ms，層厚4.0 mm，激勵(lì)次數(shù)4次。應(yīng)用磁共振ADW4.6工作站Functool 軟件對ASL原始圖像進(jìn)行處理后得到腦血流量灌注圖。

1.4.3.2 顱內(nèi)動脈狹窄程度判斷 根據(jù)使用WASID研究[14]中的方法計(jì)算MRA上的顱內(nèi)大動脈狹窄程度。所有MRI/MRA圖像由2名有經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)生采用雙盲法進(jìn)行。若存在狹窄程度>10%的分歧時(shí)請第3名有經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)生一起討論，最終得出統(tǒng)一結(jié)論。主要評估的動脈段包括：雙側(cè)頸內(nèi)動脈、大腦前動脈A1/A2、大腦中動脈M1/M2、大腦后動脈P1/P2和基底動脈。對于頸內(nèi)動脈，當(dāng)狹窄病變位于眼動脈遠(yuǎn)端時(shí)，定義為顱內(nèi)位置。根據(jù)狹窄程度，狹窄率50%～69%為中度狹窄組，70%～99%為重度狹窄組。根據(jù)頸部血管彩超判斷是否存在頸內(nèi)動脈、椎動脈顱外段狹窄[15]。

1.4.3.3 腦灌注判定 ASL圖像中取灌注圖像中根據(jù)中重度狹窄動脈的供血區(qū)為手工勾畫感興趣區(qū)，以大腦中線結(jié)構(gòu)為中軸線，用鏡像的方法分別測量狹窄側(cè)和對側(cè)相應(yīng)區(qū)域的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)，計(jì)算相對腦血流量(rCBF)=缺血區(qū)域CBF/對側(cè)鏡像區(qū)域CBF，灌注正常定義為rCBF在0.9～1.1，低灌注定義為rCBF<0.9，非低灌注定義為rCBF≥0.9。由兩名有經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)生進(jìn)行多次測量取平均值。若存在分歧時(shí)引入一名影像學(xué)專業(yè)主任醫(yī)師討論后判定。

1.5 預(yù)調(diào)查 調(diào)查癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄45例，氣虛質(zhì)病人13例，占28.89%；調(diào)查無癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄病人50例，氣虛質(zhì)病人7例，占14.00%。

1.6 樣本含量的估計(jì) 本研究為成組設(shè)計(jì)的病例對照研究。病例組為癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄病人，對照組為癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄病人，中醫(yī)體質(zhì)為主要觀察的暴露因素。經(jīng)過前期預(yù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，氣虛質(zhì)為主要的暴露因素，氣虛質(zhì)在病例組的暴露率為29%，對照組為14%，設(shè)α=0.05，β=0.10。利用PASS11軟件計(jì)算得到病例組和對照組的樣本量N1=N2=164例。假定研究對象的無應(yīng)答率為10%，則需樣本量N1=N2=164÷0.9=183例。假定問卷合格率為90%，則共需樣本量為N1=N2=183÷0.9=204例。病例組、對照組均需樣本量為204例。

1.7 質(zhì)量控制 ①研究者培訓(xùn)：向研究者培訓(xùn)病例報(bào)告表的填寫規(guī)范，中醫(yī)體質(zhì)量表的評寫規(guī)范，重點(diǎn)要求研究者填表時(shí)需要向受試者反復(fù)強(qiáng)調(diào)是根據(jù)近1年來(而不是現(xiàn)在或近期)的體驗(yàn)和感受來填寫。②研究者按病例報(bào)告表填寫要求，如實(shí)、詳細(xì)、認(rèn)真記錄表中各項(xiàng)內(nèi)容，原始數(shù)據(jù)不得隨意涂改，以確保真實(shí)可靠。③在判斷是否為癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄時(shí)，由兩名腦病科主治醫(yī)師以上職稱研究者的聯(lián)合判定，若存在異議，引入一名腦病科主任醫(yī)師討論后判定。④在影像學(xué)調(diào)查中，顱內(nèi)動脈的狹窄程度、ASL是否低灌注的判定，均由兩名有經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)生進(jìn)行多次測量取平均值，若存在分歧時(shí)引入一名影像學(xué)專業(yè)主任醫(yī)師討論后判定。⑤在各方案的實(shí)施中保證病人的依從性。⑥研究負(fù)責(zé)人嚴(yán)格掌握質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，定期進(jìn)行檢查，抽樣核對原始資料與錄入數(shù)據(jù)的一致性。

2 結(jié) 果

2.1 完成問卷調(diào)查情況 本次共納入病例421例(病例組211例，對照組210例)，回收量表417 份(病例組208份，對照組209份)，回收率為99%。病例組剔除4例資料不全者，對照組剔除7例資料不全者，共收集有效調(diào)查表406份(病例組204份，對照組202份)，有效率為97.4%。

2.2 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄危險(xiǎn)因素的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，兩組高同型半胱氨酸血癥、吸煙、中醫(yī)體質(zhì)、ASL腦低灌注比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的危險(xiǎn)因素單因素分析

2.3 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的多因素Logistic回歸分析 將是否癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄作為因變量，以上單因素分析P<0.1的變量(高同型半胱氨酸血癥、吸煙、中醫(yī)體質(zhì)、ASL低灌注)納入作為自變量，因中醫(yī)體質(zhì)為多分類變量，將平和質(zhì)設(shè)為啞變量，因氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)病例數(shù)較少，不納入回歸分析。賦值詳見表2。將以上因變量、自變量引入Binary Logistic回歸模型，采用基于前進(jìn)法進(jìn)行多因素二項(xiàng)分類非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)體質(zhì)(P=0.001)、ASL低灌注[OR=2.680，95%CI(1.683，4.267)，P<0.001]是癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的危險(xiǎn)因素，其中氣虛質(zhì)病人出現(xiàn)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)度是平和質(zhì)的3.183倍[OR=3.183，95%CI(1.529，6.626)，P=0.002]；痰濕質(zhì)病人出現(xiàn)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)度是平和質(zhì)的3.709倍[OR=3.709，95%CI(1.866，7.373)，P<0.001]；ASL低灌注顱內(nèi)動脈狹窄病人出現(xiàn)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)度是非低灌注病人的2.680倍[OR=2.680，95%CI(1.683，4.267)，P<0.001]。詳見表3。

表2 多因素Logistic回歸分析變量賦值

表3 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇。中風(fēng)病是以猝然昏仆、半身不遂、語言不利、口眼歪斜甚則不省人事或不經(jīng)昏仆而僅以喎僻不遂為主癥的一類疾病[16]。病因主要是風(fēng)、火、痰、虛、瘀。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，病機(jī)包括氣機(jī)失調(diào)、外風(fēng)致中、火熱熾盛、氣虛血瘀、毒損腦絡(luò)、痰瘀互阻、痰熱腑實(shí)、瘀血阻滯、肝腎陰虛等方面[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，204例癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄病人的中醫(yī)體質(zhì)分布例數(shù)為氣虛質(zhì)>痰濕質(zhì)>血瘀質(zhì)>陰虛質(zhì)>平和質(zhì)，其余體質(zhì)較少；202例無癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄病人的中醫(yī)體質(zhì)分布例數(shù)為平和質(zhì)>痰濕質(zhì)>氣虛質(zhì)>陰虛質(zhì)>血瘀質(zhì)，其余體質(zhì)較少。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)體質(zhì)是顱內(nèi)動脈狹窄病人出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)病人出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的概率分別是平和質(zhì)病人的3.183倍、3.709倍。

氣虛質(zhì)是由于元?dú)獠蛔闼碌囊詺庀⒌腿酢⑴K腑功能狀態(tài)低下為主要特征的一種體質(zhì)狀態(tài)，具有語聲低怯、氣短懶言、肢體容易疲乏、精神不振、易出汗等特點(diǎn)[1]。關(guān)于氣虛質(zhì)與中風(fēng)病的關(guān)系，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有論述，《靈樞·刺節(jié)真邪》：“虛邪偏客于身半，其入深，內(nèi)居營衛(wèi)，營衛(wèi)稍衰則真氣去，邪氣獨(dú)留，發(fā)為偏枯”。《諸病源候論·風(fēng)病諸候》又稱：“偏風(fēng)者，風(fēng)邪偏客于身一邊也。人體有偏虛者，風(fēng)邪乘虛而傷之，故為偏風(fēng)也”?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“半身不遂，虧損元?dú)?，是其本源”，說明氣虛為中風(fēng)病理基礎(chǔ)。顱內(nèi)動脈狹窄病人，本脈道狹窄，血行不暢，又“氣為血之帥”氣虛則無力鼓動血行，血脈瘀滯，經(jīng)絡(luò)不通，則出現(xiàn)半身不遂等癥。故氣虛證病人容易出現(xiàn)中風(fēng)。

痰濕質(zhì)與中風(fēng)病的關(guān)系，在《內(nèi)經(jīng)》中已有論述，原文記載：“……仆擊，偏枯……肥貴人膏粱之疾也”，其中肥貴人即描述痰濕體質(zhì)之人?！兜は姆āふ撝酗L(fēng)》：“東南之人，多是濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也”，也指出東南之人痰濕體質(zhì)容易發(fā)生中風(fēng)?，F(xiàn)代研究表明，痰濕質(zhì)與頸動脈斑塊形成有相關(guān)性[18-19]，痰濕質(zhì)病人容易出現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊[20]。本研究發(fā)現(xiàn)痰濕質(zhì)顱內(nèi)動脈狹窄病人更容易出現(xiàn)中風(fēng)，說明痰濕質(zhì)顱內(nèi)動脈狹窄病人容易出現(xiàn)中風(fēng)。

ASL與DSC MR腦灌注成像技術(shù)相比一致性較好[22]。王瑩瑩等[23]也證實(shí)了ASL評估急性期腦梗死病人側(cè)支循環(huán)與數(shù)字減影血管造影(DSA)較好的一致性。因此，應(yīng)用ASL評估腦灌注無創(chuàng)、安全、可靠。顱內(nèi)動脈狹窄病人低灌注是導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要原因。本研究發(fā)現(xiàn)，ASL提示低灌注是顱內(nèi)動脈狹窄病人出現(xiàn)缺血性腦卒中或TIA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，改善顱內(nèi)動脈狹窄病人腦灌注是預(yù)防腦卒中的重要手段。

綜上所述，中醫(yī)體質(zhì)與癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的發(fā)生有關(guān)，即“體病相關(guān)”，根據(jù)“體質(zhì)可調(diào)”理論，顱內(nèi)動脈狹窄病人需要積極調(diào)理體質(zhì)，氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)病人可通過糾正其偏頗體質(zhì)達(dá)到預(yù)防中風(fēng)的目的。