趙 艷，唐明山

焦慮是帕金森病(Parkinson′s disease，PD)病人最常見的精神障礙之一，與長期運(yùn)動(dòng)障礙，左旋多巴藥物治療時(shí)間長、劑量高，認(rèn)知衰退，睡眠障礙等有關(guān)[1]。目前，關(guān)于帕金森病合并焦慮的潛在病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，國外有研究顯示，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)通過氧化應(yīng)激、神經(jīng)興奮性毒性等導(dǎo)致認(rèn)知損害、焦慮抑郁等[2]。Hcy是由S-腺苷蛋氨酸去甲基產(chǎn)生的重要中間代謝產(chǎn)物，在神經(jīng)退行性疾病、認(rèn)知障礙、精神障礙等疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[3]。目前，關(guān)于帕金森病病人焦慮程度與血清Hcy水平相關(guān)性的研究較少。本研究通過檢測帕金森病病人血清Hcy水平，分析其與帕金森病病人焦慮程度的相關(guān)性，為深入闡述帕金森病病人焦慮的發(fā)生機(jī)制、尋找新的治療靶點(diǎn)提供循證醫(yī)學(xué)支持。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年7月—2019年4月在重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院門診或住院的帕金森病病人116例，其中男60例，女56例；年齡47～82(65.20±8.65)歲。根據(jù)是否合并焦慮分為合并焦慮組(63例)和未合并焦慮組(53例)。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。所有病人均簽署知情同意書并配合研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合英國帕金森病協(xié)會(huì)腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①緩慢起??；②具有以下3項(xiàng)癥狀中的至少2項(xiàng)：靜止性震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩；③左旋多巴治療試驗(yàn)反應(yīng)陽性[4]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①藥物性、血管性、外傷后等各種原因所致的帕金森綜合征；②進(jìn)行性核上性眼肌麻痹、橄欖-腦橋-小腦萎縮、黑質(zhì)-紋狀體變性等帕金森疊加綜合征；③合并炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病、肝腎功能障礙性疾病、血液系統(tǒng)疾病、遺傳性疾病者；④長期服用葉酸、卡馬西平、B族維生素等對(duì)Hcy檢測造成影響的藥物；⑤近3個(gè)月有使用抗焦慮或抗抑郁藥物、糖皮質(zhì)激素、抗過敏藥物、免疫抑制劑等藥物史者。

1.3 研究方法

1.3.1 研究工具

1.3.1.1 Zung焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS) 每個(gè)量表各含20個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目采用4級(jí)評(píng)分：“1”表示沒有或很少時(shí)間有，“2”表示有時(shí)有，“3”表示大部分時(shí)間有，“4”表示絕大部分或全部時(shí)間都有[5]。評(píng)定結(jié)果均需換算成標(biāo)準(zhǔn)總分，計(jì)算公式：標(biāo)準(zhǔn)總分=各條目累積分×1.25，SAS標(biāo)準(zhǔn)總分≥50分評(píng)定為焦慮，其中50～69分為輕度焦慮，70～79分為中度焦慮，80～100分為重度焦慮。通過SAS量表篩查計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)總分判定焦慮嚴(yán)重程度。

1.3.1.2 帕金森病的改良Hoehn-Yahr(H-Y)分期 分期標(biāo)準(zhǔn)：0期為無癥狀；1期為單側(cè)疾?。?.5期為單側(cè)加軀干受累；2期為雙側(cè)疾病，無平衡障礙；2.5期為輕度雙側(cè)疾病，后拉試驗(yàn)可恢復(fù)；3期為輕、中度雙側(cè)疾病，某種姿勢不穩(wěn)，獨(dú)立生活；4期為嚴(yán)重致殘，仍可獨(dú)立行走或站立；5期為無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床[6]。對(duì)所有入選病例按照改良H-Y分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)重程度判定，級(jí)別越高代表疾病程度越嚴(yán)重。H-Y 1期或2期為早期，H-Y 2.5期或3期為中期，H-Y 4期或5期為晚期。

1.3.1.3 帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS)中運(yùn)動(dòng)功能分量表(UPDRS-Ⅲ) 共14個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目采用0～4共5級(jí)評(píng)分，總分0～56分[7]。對(duì)所有入選病例應(yīng)用UPDRS-Ⅲ計(jì)算運(yùn)動(dòng)功能的總分，分值越高代表運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重。

1.3.2 標(biāo)本采集與檢測 所有入組病人于早晨空腹抽取肘靜脈血4 mL，置于生化管中，收集血清，置于-80 ℃保存待測。使用日立7600 全自動(dòng)生化分析儀和配套原裝試劑盒檢測血清Hcy，Hcy正常參考值范圍為5～15 μmol/L。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 116例帕金森病病人中63例病人表現(xiàn)出典型的焦慮情緒，包括33例輕中度焦慮和30例重度焦慮。合并焦慮組和未合并焦慮組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、左旋多巴胺日均用量資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；合并焦慮組病人病程、SAS評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分和H-Y4期或5期病人比例均高于未合并焦慮組，而發(fā)病年齡、受教育年限均低于未合并焦慮組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 血清Hcy水平比較 未合并焦慮組和合并焦慮組病人血清Hcy水平分別為(10.49±5.68)μmol/L、(17.50±8.38)μmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-5.171，P<0.05)。

2.3 帕金森病病人血清Hcy水平與SAS評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分的相關(guān)性 經(jīng)Spearman 秩相關(guān)性分析，帕金森病病人血清Hcy水平與SAS評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.664，P<0.001；r=0.546，P<0.001)。詳見圖1。

圖1 帕金森病病人血清Hcy水平與SAS評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分的相關(guān)性

2.4 帕金森病病人合并焦慮的多因素Logistic回歸分析 以帕金森病病人合并焦慮狀態(tài)作為因變量，將性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、左旋多巴胺日均用量、病程、發(fā)病年齡、受教育年限、SAS評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分、Hoehn-Yabr分期變量納入回歸方程進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(α入=0.05)，結(jié)果顯示：病程[OR=1.158，95%CI(1.026，1.308)]、UPDRS-Ⅲ評(píng)分[OR=1.738，95%CI(1.236，2.445)]、血清Hcy水平[OR=6.508，95%CI(4.074，10.396)]為帕金森病病人合并焦慮的危險(xiǎn)因素；受教育年限[OR=0.590，95%CI(0.472，0.737)]為帕金森病病人合并焦慮的影響因素。詳見表2。

表2 帕金森病病人合并焦慮影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 血清Hcy水平對(duì)帕金森病合并焦慮或重度焦慮的診斷價(jià)值 經(jīng)ROC曲線分析，血清Hcy診斷帕金森病病人合并焦慮的敏感度、特異度和曲線下面積(AUC)分別為74.60%、54.70%、0.748，截?cái)嘀禐?1.730 μmol/L；血清Hcy診斷重度焦慮的敏感度、特異度和曲線下面積分別為83.30%、84.90%、0.903，截?cái)嘀禐?6.605 μmol/L。詳見表3和圖2。

表3 血清Hcy診斷帕金森病病人合并焦慮或重度焦慮的臨床價(jià)值

圖2 血清Hcy診斷帕金森病病人發(fā)生焦慮狀態(tài)或重度焦慮狀態(tài)的ROC曲線

3 討 論

帕金森病是老年人群中發(fā)病率較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多伴有認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能障礙，嚴(yán)重妨礙了病人正常學(xué)習(xí)、社交、生活自理等，給病人及其家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，并容易引發(fā)焦慮、抑郁等精神負(fù)擔(dān)[8]。李銳等[9]曾針對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的帕金森病病人焦慮狀態(tài)進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，發(fā)病率約為33.3%，其危險(xiǎn)因素包括高齡、茶葉或咖啡飲用習(xí)慣、無運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、病史長、有毒有害物質(zhì)定期暴露、病情進(jìn)展等。覃冰雁等[10]曾對(duì)深圳地區(qū)帕金森病病人進(jìn)行抑郁和焦慮狀態(tài)分析，結(jié)果顯示，合并抑郁或焦慮的發(fā)病率約為41.62%和43.35%。由于本研究的目的是探討Hcy在帕金森病伴發(fā)焦慮中的作用，并非調(diào)查該地區(qū)帕金森病合并焦慮的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故而需排除部分影響Hcy波動(dòng)的因素，所以在本研究中有63例病人表現(xiàn)出焦慮癥狀，發(fā)病率約為54.31%，略高于國內(nèi)的某些研究數(shù)據(jù)。

焦慮是帕金森病病人常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，其發(fā)病機(jī)制不明，因此，尚無標(biāo)準(zhǔn)的診斷或防治手段，目前只能通過針對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素加強(qiáng)健康教育和心理干預(yù)[11]。SAS評(píng)分量表、貝克焦慮量表(Beck Anxiety Inventory，BAI)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)等是臨床常用的用于評(píng)估焦慮狀態(tài)的診斷指標(biāo)，葉瑞繁等[12]曾通過多中心、橫斷面設(shè)計(jì)對(duì)廣州15家綜合醫(yī)院的焦慮病人進(jìn)行抽樣調(diào)查，證實(shí)SAS量表較BAI量表和HAMA量表信度和效度更高，故而在本研究中采用SAS評(píng)分≥50分作為焦慮癥狀的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過對(duì)帕金森病合并焦慮或未合并焦慮病人的一般臨床資料進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，合并焦慮組病人病程、SAS評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分、H-Y4期+5期病人比例以及血清Hcy水平均高于未合并焦慮組，而發(fā)病年齡、受教育年限均低于未合并焦慮組。隨著SAS評(píng)分和UPDRS-Ⅲ評(píng)分增加，血清Hcy水平也相應(yīng)增高，說明血清Hcy水平與焦慮程度相關(guān)。而且通過多因素Logistic回歸分析顯示，血清Hcy水平升高是帕金森病病人合并焦慮的重要危險(xiǎn)因素。Hcy是一種含硫氨基酸，主要通過攝入體內(nèi)的蛋氨酸進(jìn)行脫甲基而形成，體內(nèi)脫甲基酶代謝異常，可導(dǎo)致蛋氨酸代謝過程中的脫甲基發(fā)生障礙，從而引起血清Hcy水平升高[13]。血清Hcy水平升高，可能通過以下機(jī)制影響帕金森病病人的焦慮情緒：①血清Hcy激活細(xì)胞膜離子通道受體，引起鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激增強(qiáng)進(jìn)一步引起黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，加重前述中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)黑質(zhì)致密帶、藍(lán)斑、中縫核及中腦-皮質(zhì)-邊緣葉等多巴胺(dopamine，DA)路徑神經(jīng)元細(xì)胞變性、凋亡，導(dǎo)致與焦慮等情感障礙密切相關(guān)的眾多因子，如去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、DA含量下降，從而加重病人的焦慮癥狀；②血清Hcy水平升高，提示體內(nèi)甲基S-腺苷甲硫氨酸的生成減少，甲基代謝無法正常進(jìn)行，去甲腎上腺素?zé)o法轉(zhuǎn)化為腎上腺素，反饋性導(dǎo)致DA、NE含量降低；③Hcy水平升高導(dǎo)致四氫生物蝶呤合成過程障礙，而后者是酪氨酸和色氨酸羥化酶的重要輔酶，進(jìn)一步影響DA和5-HT的合成[14-15]。因此，帕金森病病人產(chǎn)生焦慮情緒除了與社會(huì)心理因素有關(guān)外，內(nèi)源性的生物因素也發(fā)揮著重要作用。

綜上所述，血清Hcy水平升高是帕金森病病人伴發(fā)焦慮情緒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與焦慮狀態(tài)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，臨床上對(duì)于帕金森病病人應(yīng)密切監(jiān)視血清Hcy水平的變化，積極降低血清Hcy水平，以預(yù)防或緩解帕金森病病人焦慮癥狀的發(fā)生和進(jìn)展。