劉 攀，方才敬，戴小華

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的心律失常，是發(fā)生心肌梗死、肺栓塞、腦梗死等危急重癥的危險(xiǎn)因素[1]。引起AF的風(fēng)險(xiǎn)因素眾多，研究發(fā)現(xiàn)的確定因素包括高血壓、超重、飲酒、吸煙、糖尿病等[2]；除此之外，心房增大、冠心病、心肌梗死等心臟病變可誘發(fā)AF，且心臟發(fā)生器質(zhì)性改變使AF得以維持[3]。研究表明，中醫(yī)藥在“整體觀”和“治未病”的理論指下，通過多靶點(diǎn)作用，治療心血管原發(fā)病的同時可預(yù)防AF及其并發(fā)癥的發(fā)生[4-5]。除此之外，當(dāng)AF發(fā)生時，心房細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài)下，炎癥反應(yīng)加重心肌纖維化[6]。因此，對于AF，可從拮抗炎癥反應(yīng)角度進(jìn)行預(yù)防和治療，尤其是射頻消融術(shù)后，預(yù)防AF的再發(fā)成為中醫(yī)藥防治本病的研究熱點(diǎn)。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科在防治AF方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，善用“調(diào)脾護(hù)心、安神定悸”法，注重調(diào)護(hù)脾胃以求“母病救子”“實(shí)子補(bǔ)母”和“未病先防”。前期數(shù)據(jù)挖掘已總結(jié)出臨床核心處方參術(shù)寧心方，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于大數(shù)據(jù)對藥物成分靶點(diǎn)、疾病靶點(diǎn)、核心差異基因分子功能、信號通路進(jìn)行數(shù)據(jù)化分析，可發(fā)現(xiàn)藥物作用于疾病時的有效成分、具體靶點(diǎn)、分子通路，構(gòu)建藥物-疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)[7]，為臨床研究藥物干預(yù)疾病提供參考。本研究探討參術(shù)寧心方對AF大鼠炎癥反應(yīng)的拮抗作用和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制，為中醫(yī)藥臨床防治AF提供參考。

1 材料與方法

1.1 動物 清潔級SD大鼠59只，購自安徽醫(yī)科大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心，實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證：SCXK(皖)2017-001)，其中預(yù)實(shí)驗(yàn)9只，經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證體重選擇250～300 g尾靜脈注射最適宜，雄性，12周齡；每籠2～4只大鼠飼養(yǎng)，為排除環(huán)境影響，所有大鼠實(shí)驗(yàn)前飼養(yǎng)1周，全過程標(biāo)準(zhǔn)化飼養(yǎng)，飲食充足，墊料清潔，溫度20～25 ℃，相對濕度50%～60%。

1.2 藥物

1.2.1 中藥 參術(shù)寧心方：沙參10 g，甘松8 g，丹參10 g，人參6 g，陳皮15 g，白術(shù)20 g，黨參10 g，酸棗仁20 g等，顆粒劑由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供，均由廣州一方藥業(yè)生產(chǎn)，開水沖解，濃度為1 g/mL，給藥劑量經(jīng)人鼠換算公式[大鼠劑量=成人劑量(mg/kg)×70 kg×0.018/200 g]計(jì)算為24.23 g/(kg·d)。

1.2.2 西藥 胺碘酮由杭州賽諾菲圣德拉堡民生藥業(yè)生產(chǎn)，溫水溶解，以臨床成人最大維持劑量1.5倍溶解，濃度為10.8 mg/mL，給藥劑量經(jīng)人鼠換算公式計(jì)算為54 mg/(kg·d)；麻醉劑(乙氟烷-大小鼠麻醉機(jī)用乙氟烷，深圳市瑞沃德生命科技有限公司生產(chǎn))：維持濃度為2.0%～2.5%，流量為500～700 mL/min麻醉。AF大鼠模型復(fù)制：新配乙酰膽堿-氯化鈣溶液(Ach-CaCl2)按Ach 99 μg/mL+CaCl210 mg/mL(Ach的CAS號：60-31-1，購自上海笛柏生物科技有限公司；CaCl2的生產(chǎn)批號：1807142，購自西隴科學(xué)股份有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 網(wǎng)絡(luò)藥理數(shù)據(jù)庫研究 中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP)搜索參術(shù)寧心方各中藥成分[以口服生物利用度(OB)≥30%、類藥性(DL)≥0.18為限制條件]及其作用靶點(diǎn)；使用Cytoscape 3.8.0制作中藥成分-靶點(diǎn)圖，可視化中藥成分-靶點(diǎn)之間的具體聯(lián)系；使用Gene Cards數(shù)據(jù)庫搜索AF相關(guān)靶點(diǎn)，得到疾病靶點(diǎn)，并以Score≥5.0為限制條件；將中藥靶點(diǎn)、疾病靶點(diǎn)取交集，得到交集基因；使用STRING數(shù)據(jù)庫，以置信度≥0.4為限制條件，對交集基因進(jìn)行分析，得到蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作(PPI)圖，并保存為TSV格式，使用Cytoscape 3.8.0對PPI進(jìn)行可視化處理；使用DAVID數(shù)據(jù)庫對交集基因進(jìn)行Gene Symbol轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)換為ENSG格式，使用Omic Share平臺對交集進(jìn)行京都基因與基因組百科全書(KEGG)信號通路富集分析。

1.3.2 預(yù)實(shí)驗(yàn) 參考文獻(xiàn)[8]進(jìn)行陣發(fā)性AF大鼠模型復(fù)制，探索適宜尾靜脈注射的大鼠體重，取200 g、250 g、300 g、330 g大鼠各3只，特制大鼠固定→尾部40 ℃溫水加熱→酒精消毒(同時擴(kuò)張尾靜脈)→1 mL注射器平刺進(jìn)針→回抽(以注射器內(nèi)進(jìn)血為準(zhǔn))→注射Ach-CaCl2溶液0.1 mL/100 g，每日1次，連續(xù)7 d，最后一次尾靜脈注射前麻醉大鼠，測大鼠標(biāo)準(zhǔn)二導(dǎo)聯(lián)心電圖，確認(rèn)尾靜脈穿刺準(zhǔn)確后注射藥液，同時標(biāo)記注射時間點(diǎn)，以心電圖P波消失，代之以連續(xù)的f波，心律絕對不齊為造模成功。經(jīng)驗(yàn)證大鼠體重在250～300 g尾靜脈注射最適宜，基于數(shù)據(jù)挖掘的參術(shù)寧心方干預(yù)Ach-CaCl2誘導(dǎo)AF大鼠的實(shí)驗(yàn)研究造模成功率高，造模方案可行。預(yù)實(shí)驗(yàn)使用后的大鼠不參加正式實(shí)驗(yàn)。

1.3.3 動物造模及分組 將50只雄性SD大鼠隨機(jī)分為預(yù)防組、西藥組、中藥組、模型組和正常組，各10只；尾靜脈注射Ach-CaCl2溶液0.1 mL/(100 g·d)連續(xù)7 d造模。中藥組按預(yù)實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行AF模型大鼠復(fù)制，參術(shù)寧心方按劑量24.23 g/(kg·d)灌胃，第8天起，每日灌胃后1 h，尾靜脈注射Ach-CaCl2溶液，連續(xù)14 d；西藥組給予胺碘酮54 mg/(kg·d)灌胃；模型組灌胃生理鹽水2 mL/(kg·d)；預(yù)防組先給予參術(shù)寧心方24.23 g/(kg·d)灌胃，連續(xù)14 d，第15天起，每日灌胃生理鹽水2 mL/(kg·d)，1 h后尾靜脈注射Ach-CaCl2溶液，至第21天，保證藥物干預(yù)時間和尾靜脈注射造模藥物時間相同；正常組灌胃等量生理鹽水，尾靜脈注射等量生理鹽水。

1.3.4 實(shí)驗(yàn)前后標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖的收集 ①實(shí)驗(yàn)前各組大鼠理想狀態(tài)下均麻醉劑采用維持濃度為2.0%～2.5%、流量為500～700 mL/min麻醉，連接生物信號采集系統(tǒng)描計(jì)標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖，待心電圖描計(jì)清晰后，持續(xù)記錄5 min，排除心律失常大鼠。②確認(rèn)AF模型是否成功：尾靜脈注射Ach-CaCl2溶液7 d后，在大鼠麻醉狀態(tài)下連接生物信號采集系統(tǒng)，描計(jì)尾靜脈注射造模藥液后標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖，保留造模成功大鼠。③最后1次灌胃后1 h，采用同樣方法收集心電圖，電腦標(biāo)記注射時間，整理數(shù)據(jù)，以A點(diǎn)為起始點(diǎn)，B點(diǎn)為大鼠出現(xiàn)典型AF心電圖時間點(diǎn)，C點(diǎn)為大鼠AF消失時間點(diǎn)，利用計(jì)算機(jī)計(jì)算TAB(A點(diǎn)至B點(diǎn)的時間)、TBC(B點(diǎn)至C點(diǎn)的時間)，為大鼠AF誘發(fā)時間，TBC為大鼠AF持續(xù)時間。

1.3.5 血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)水平檢測 試驗(yàn)結(jié)束后，大鼠禁食水10 h，麻醉狀態(tài)下，腹主動脈取血，每只取血量約4 mL，0 ℃冰塊中靜置15 min，離心，取上層血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清TNF-α、IL-1、IL-6水平。

1.3.6 心肌Masson染色 腹主動脈取血后，摘取心臟標(biāo)本，置于4%多聚甲醛固定(固定時間24 h，于4 ℃恒溫冰箱內(nèi))，石蠟包埋。技術(shù)路線：石蠟切片脫蠟至水→重鉻酸鉀染色→鐵蘇木素染色→麗春紅酸性品紅染色→磷鉬酸染色→苯胺藍(lán)染色→分化→透明封片顯微鏡鏡檢，圖像采集分析。

2 結(jié) 果

2.1 大鼠狀態(tài) 各組大鼠活動靈敏，呼吸均勻，皮毛有光澤。中藥組和西藥組大鼠尾靜脈注射后呼吸、心率加快，目光呆滯，眼睛充血，5～7 min恢復(fù)，呈乏力、喜倦臥，西藥組輕度食欲減退，中藥組無明顯食欲減退；預(yù)防組大鼠尾靜脈注射后呼吸、心率加快，動作遲緩，眼睛充血，4～5 min恢復(fù)，呈乏力狀態(tài)，飲食正常；模型組尾靜脈注射后腹式呼吸加快，心率加快，眼睛充血，動作遲鈍，13～19 min恢復(fù)，呈乏力、喜倦臥，食欲減退，體重減輕；正常組驚嚇后心率、呼吸加快，可以很快恢復(fù)，無明顯其他改變。各組大鼠存活及死亡情況詳見表1。

表1 各組大鼠實(shí)際存活及死亡情況 單位：只

2.2 AF大鼠模型的制備 實(shí)驗(yàn)第7天，除正常組及死亡大鼠外的其余大鼠均可誘發(fā)AF。各組大鼠在經(jīng)歷不同的心律失常后出現(xiàn)典型的AF心電圖(標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)P波消失，代之以連續(xù)的f波，心律絕對不齊)，最后恢復(fù)為竇性心律，實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)數(shù)據(jù)的收集嚴(yán)格以標(biāo)準(zhǔn)的AF心電圖為準(zhǔn)。詳見圖1。

圖1 大鼠心電圖變化(A為實(shí)驗(yàn)前大鼠正常心電圖；B為由竇性心律轉(zhuǎn)為AF心律；C為尾靜脈注射造模藥液后大鼠出現(xiàn)AF心律；D為由AF心律轉(zhuǎn)為竇性心律)

2.3 各組AF誘發(fā)時間和持續(xù)時間比較 與模型組相比，預(yù)防組、中藥組、西藥組大鼠AF誘發(fā)時間均延長(P<0.05)，其中預(yù)防組AF誘發(fā)時間最長[(3.26±0.46)s]，說明提早灌胃中藥具有預(yù)防AF的作用；西藥組AF誘發(fā)時間較中藥組延長(P<0.05)，提示胺碘酮的防治效果較好。預(yù)防組、中藥組、西藥組AF持續(xù)時間較模型組明顯縮短(P<0.05)，提示胺碘酮和參術(shù)寧心方可縮短AF持續(xù)時間；中藥組、西藥組AF持續(xù)時間與預(yù)防組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示參術(shù)寧心方在發(fā)生AF前后干預(yù)可對大鼠AF持續(xù)時間產(chǎn)生不同效果；中藥組與西藥組AF持續(xù)時間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 各組大鼠AF誘發(fā)時間和持續(xù)時間比較(±s) 單位：s

2.4 各組血清TNF-α、IL-1、IL-6水平比較 預(yù)防組、中藥組、西藥組血清TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于模型組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥組、西藥組TNF-α、IL-1、IL-6水平與預(yù)防組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示參術(shù)寧心方在發(fā)生AF前后干預(yù)可對大鼠AF炎癥反應(yīng)產(chǎn)生不同拮抗作用；中藥組TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于西藥組(P<0.05)。詳見表3。

表3 各組血清TNF-α、IL-1、IL-6水平比較(±s) 單位：pg/mL

2.5 心肌(心房)Masson染色 在Masson染色中，膠原纖維被苯胺藍(lán)染色呈現(xiàn)藍(lán)色，肌纖維被酸性品紅和麗春紅染色呈紅色，紅細(xì)胞呈現(xiàn)橘紅色，通過這種染色方法可定性、定量顯示組織或者炎癥的修復(fù)與纖維化程度，藍(lán)色區(qū)域在視野內(nèi)占比越高，則心肌間新生膠原纖維越多，心房纖維化就越嚴(yán)重，反之則輕。所有鏡下圖片取相同放大倍數(shù)。正常組心肌細(xì)胞排列整齊，形狀橢圓，外基質(zhì)中少許正常點(diǎn)狀藍(lán)色區(qū)域，為正常膠原結(jié)構(gòu)；模型組視野內(nèi)細(xì)胞排列紊亂、間隙增大，形狀異怪，藍(lán)色區(qū)域密集且染色深，呈片狀分布，心肌纖維化程度最高；預(yù)防組細(xì)胞部分異形，排列尚整齊，除正常細(xì)胞結(jié)果外，藍(lán)色區(qū)域較正常組多，點(diǎn)狀分布，離散存在，新生心肌纖維化成分較模型組少，鏡下病理改變情況好于中藥組，說明預(yù)防組能更好地預(yù)防心肌纖維化；西藥組細(xì)胞排列大部分正常，形狀可，整體橘紅色，藍(lán)色區(qū)域點(diǎn)狀分布，即正常組織多，纖維化程度較模型組低；中藥組少部分片狀區(qū)域紊亂，組織點(diǎn)片狀壞死，顏色深淺不齊，心肌間質(zhì)水腫，視野整體暗紅色，紅色小點(diǎn)塊區(qū)域較多，藍(lán)色區(qū)域呈條狀散在分布，說明膠原纖維和肌纖維較正常組多，但少于模型組。詳見圖2。

圖2 各組大鼠AF心肌纖維化情況(×400，50 μm)

2.6 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制研究 通過TCMSP搜索參術(shù)寧心方各中藥成分及其作用靶點(diǎn)并進(jìn)行PPI分析：成分-靶點(diǎn)分析可見參術(shù)寧心方藥物作用靶點(diǎn)集中在炎癥相關(guān)基因位點(diǎn)，其中一氧化氮合酶3(NOS3)、IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子(TNF)、血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)、內(nèi)皮素1(EDN1)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)靶點(diǎn)與細(xì)胞能量代謝和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，提示本方可調(diào)控炎癥反應(yīng)，詳見圖3、圖4；KEGG分析顯示：藥物靶點(diǎn)基因密集在晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)-晚期糖基化產(chǎn)物受體(RAGE)、MAPK、白介素(IL)、TNF信號通路，驗(yàn)證了參術(shù)寧心方拮抗AF炎癥反應(yīng)的藥理學(xué)效應(yīng)，詳見圖5、圖6。

圖4 PPI互作和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?A為PPI互作圖；B為網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鰣D。節(jié)點(diǎn)代表靶點(diǎn)，連線代表相互作用，顏色及大小代表頻次)

圖5 KEGG富集分析(圖形節(jié)點(diǎn)代表通路，長短和大小代表靶點(diǎn)數(shù)目，顏色代表P值)

圖6 主要信號通路關(guān)系

3 討 論

AF為臨床中最常見的心律失常，是腦卒中和心血管危急重癥的危險(xiǎn)因素[9]，國家大力增建“房顫中心”以救治AF病人，AF的防治成為研究的熱點(diǎn)。目前，對于AF病人，及時的藥物抗凝、減慢心率可減少AF的并發(fā)癥[10]，特別是射頻消融術(shù)，能有效阻斷AF發(fā)生異常心電活動[11]，但是AF的復(fù)發(fā)性和具體機(jī)制尚不明確[12]，臨床對本病的防治面臨決策難題。其中，心房的快速起搏和心室重構(gòu)使心房細(xì)胞處于缺血缺氧環(huán)境，心臟組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，心肌纖維化進(jìn)一步加重，互為因果。

中醫(yī)藥防治本病歷史悠久，療效確切?！侗静菥V目》中“參類養(yǎng)心”啟發(fā)近現(xiàn)代醫(yī)者如何防治本病，其中經(jīng)典治法“調(diào)脾護(hù)心、安神定悸”臨床療效顯著。在《難經(jīng)》中有： “脈來上大下兌，啄啄連屬”如是描述，近現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其心慌、脈搏短絀等臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于心悸范疇。本病病位在心，和脾胃相關(guān)，心與脾胃乃“母子”關(guān)系，在五行、經(jīng)絡(luò)和臟腑功能等方面由此及彼。基本病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛為心之氣血陰陽虧虛，標(biāo)實(shí)相連于痰飲、瘀血、火熱、寒邪等相關(guān)[13]。大量研究在辨證論治的基礎(chǔ)上，治法不相同，但都趨于相同病因病機(jī)為大綱，其中，調(diào)脾護(hù)心、養(yǎng)心定悸法療效確切[14]。參術(shù)寧心方立意源自孫思邈《備急千金要方》：“心勞病者，補(bǔ)脾氣以益之，脾旺則感于心矣”，以益氣健脾、養(yǎng)心定悸為基本治則治法。參術(shù)寧心方以黨參、人參、丹參、沙參和白術(shù)為君藥，意在“參類補(bǔ)氣、益氣、養(yǎng)心”和白術(shù)補(bǔ)氣健脾，注重調(diào)脾護(hù)心和“母病救子”；酸棗仁養(yǎng)心安神，甘松理氣止痛，與君藥形成補(bǔ)氣不忘理氣之功， 兩藥相伍既理氣，又養(yǎng)心血，共為臣藥；遠(yuǎn)志寧心安神、祛痰開竅，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，竹茹清熱化痰，三藥合用佐助君藥養(yǎng)心、祛實(shí)邪為佐藥；蒲公英輕清而性甘，升舉而調(diào)和諸藥為使藥。

從現(xiàn)代藥理研究來看，黨參可抑制過度激活的鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ、蛋白激酶A，抑制L型鈣電流、Na+-Ca2+交換體電流等內(nèi)向電流重構(gòu)，從而抑制異常觸發(fā)活動的發(fā)生，進(jìn)而抗心律失常[15]。人參、丹參、沙參含人參皂苷，具有抗心肌縫隙連接重塑、抑制 Ca2+-K+離子通道等抗心律失常的作用[16]。白術(shù)內(nèi)酯可抑制炎性因子 TNF-α、白介素-1β(IL-1β)和 IL-6 的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎活性，并可抑制 MAPK和核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的活化，從而減少AF的發(fā)生[17]。酸棗仁可對心肌細(xì)胞電生理產(chǎn)生影響，降低心律失常發(fā)生率，并可減少 5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)含量，從而起到抗抑郁、鎮(zhèn)靜的作用[18]。甘松新酮可影響環(huán)磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)傳導(dǎo)通路，明顯抑制大鼠心肌細(xì)胞的快速搏動，可對抗快速性心律失常[19]。陳皮及其成分可較強(qiáng)地改善心腦血管疾病的作用，如心腦保護(hù)、抗動脈硬化、抗血栓等，其中橙皮苷、柚皮苷具有很強(qiáng)的抗炎及抗氧化作用[20]。蒲公英可阻滯血小板聚集，并且蒲公英多酚在一定濃度范圍內(nèi)對自由基有較高的清除率，有較強(qiáng)抗氧化能力，從而降低AF發(fā)生率[21]。竹茹多糖可作為免疫促進(jìn)劑，具有抗氧化、抗腫瘤、降血糖等作用[22]。遠(yuǎn)志寡糖酯可通過調(diào)節(jié)氨基末端激酶(JNK)、MAPK和NF-κB信號通路，抑制巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生一氧化氮、前列環(huán)素E2、環(huán)氧化酶-2及促炎因子TNF-α和白介素1β，可發(fā)揮抗炎作用，繼而減少AF發(fā)生[23]。網(wǎng)絡(luò)藥理方法進(jìn)行成分-靶點(diǎn)分析可見參術(shù)寧心方藥物作用靶點(diǎn)集中在炎癥相關(guān)基因位點(diǎn)，其中NOS3、IL-6、IL-1、TNF、VEGFA、EDN1、MAPK靶點(diǎn)與細(xì)胞能量代謝和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)；KEGG分析結(jié)果顯示，藥物靶點(diǎn)基因密集在AGE-RAGE、MAPK、IL、TNF信號通路，驗(yàn)證了參術(shù)寧心方拮抗AF炎癥反應(yīng)的藥理學(xué)效應(yīng)；從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，參術(shù)寧心方能延長大鼠AF誘發(fā)時間(P<0.05)，縮短AF持續(xù)時間(P<0.05)，降低AF大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6水平(P<0.05)，減輕心肌纖維化程度。

綜上所述，參術(shù)寧心方內(nèi)含有人參皂苷、白術(shù)內(nèi)酯、甘松新酮、竹茹多糖、遠(yuǎn)志寡糖酯等多種物質(zhì)，有效延長大鼠陣發(fā)性AF誘發(fā)時間，縮短AF持續(xù)時間，通過拮抗炎癥作用減輕心肌組織纖維化，與AGE-RAGE、MAPK、IL、TNF信號通路相關(guān)。