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        下尿路神經(jīng)控制的研究進展

        2022-03-25 02:26:38劉曉霞楊凡妮
        中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2022年21期
        關(guān)鍵詞:感受器尿路上皮

        劉曉霞 楊凡妮

        正常人體排尿反射過程是一個開-關(guān)系統(tǒng),而開-關(guān)之間的相互轉(zhuǎn)換是一系列高度協(xié)調(diào)且復(fù)雜的生理過程,需要整合大腦各部和脊髓各層對于排尿控制的神經(jīng)信息,同時也需要協(xié)調(diào)膀胱上各類感受器的傳入信息。當(dāng)膀胱尿量充盈到一定程度時(400~500 mL),膀胱壁的牽張感受器受到刺激而興奮,神經(jīng)沖動沿傳入神經(jīng)上傳,到達骶髓的排尿反射初級中樞;隨后,神經(jīng)沖動繼續(xù)上傳到達腦干的腦橋排尿中樞(PMC)區(qū)和大腦皮層的排尿反射高級中樞,從而產(chǎn)生排尿感。若此時排尿時機不成熟,大腦皮層產(chǎn)生指令抑制排尿,使膀胱暫時擴張儲尿;待排尿時機成熟后,大腦皮層發(fā)出排尿指令下行至脊髓排尿中樞,由傳出神經(jīng)纖維傳至效應(yīng)器,傳出纖維包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng),分別分布于膀胱逼尿肌、尿道內(nèi)外括約肌及尿道,使膀胱逼尿肌收縮、尿道括約肌松弛,尿液沿尿道經(jīng)尿道外口排出。

        1 下尿路感受器

        1.1 膀胱的機械性感受器 膀胱壁上的機械感受器可感受膀胱壁內(nèi)的壓力,當(dāng)膀胱排空時,膀胱上的機械感受器處于沉默狀態(tài);當(dāng)膀胱充盈或被動擴張時,牽張感受器受到刺激而興奮,通過多種離子通道的激活和蛋白的表達等途徑將信號轉(zhuǎn)換,使物理刺激轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)反應(yīng),最后轉(zhuǎn)化為電信號隨著傳入神經(jīng)上傳[1]。研究表明,膀胱壁上的與膀胱牽伸相關(guān)的機械性感受器主要包括以下幾種類型:(1)嘌呤受體,在膀胱和黏膜上有多種嘌呤受體亞型,主要有P2X3、P2X2/3 和P2Y 受體,可被三磷酸腺苷(ATP)激活,從而產(chǎn)生神經(jīng)電位[2];(2)上皮鈉離子通道,鈉離子通道通過Na+/K+-ATP酶、K+通道和Cl-通道共同維持細胞內(nèi)外的電位梯度,從而調(diào)控Ca2+的移動,當(dāng)膀胱上皮細胞受到牽伸后可激活鈉離子通道的開放,從而產(chǎn)生動作電位[3];(3)TRPV1 和TRPV4 受體是一類配體相關(guān)的門控陽離子通道蛋白,對多種陽離子,如Na+、Ca2+和Mg2+等均具有顯著的通透性[4]。當(dāng)膀胱充盈時,膀胱壁上的平滑肌受到機械牽伸后打開上述離子通道,細胞外的鈣離子快速內(nèi)流,激活分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族中的一個亞型JNK 通路。而JNK 活化可引發(fā)c-jun 的磷酸化過程,磷酸化的c-jun 是轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1(activated protein 1,AP-1)的成分,從而引起AP-1 下游相關(guān)的多種生理過程[5]。研究顯示,機械性拉伸刺激反應(yīng)過程中,AP-1 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄在調(diào)節(jié)肝素結(jié)合表皮生長因子(heparin-binding epidermal growth factor,HB-EGF)的基因表達中發(fā)揮重要作用。這提示了JNK 可能是膀胱平滑肌細胞在機械性牽伸激活時一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[6]。

        1.2 傷害性感受器和受體 下尿路中各部位均分布著不同的化學(xué)感受器,可接受不同類型的化學(xué)信號刺激,并將其轉(zhuǎn)化為電信號沿著傳入神經(jīng)上傳。傷害性感受器主要包括:(1)瞬時感受器電位香草酸亞型1 受體(transient receptor potential vanilloid receptor 1,TRPV1)是一種配體相關(guān)的門控陽離子通道蛋白,對多種陽離子,如Na+、Ca2+和Mg2+等均具有顯著的通透性[7];(2)瞬時受體電位錨蛋白1受體(transient receptor potential ankyrin 1 receptor,TRPA1)是與多種刺激有關(guān)的非選擇性陽離子鈣通道,可依據(jù)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度變化調(diào)節(jié)該通道的開放程度[8];(3)酪氨酸蛋白激酶受體A/B(tyrosine kinase receptor A/B,TrkA/B),其中TrkA 主要是神經(jīng)生長因子的受體,TrkB 是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的受體,均參與下尿路神經(jīng)調(diào)控過程[9];(4)嘌呤受體(P2X,P2Y)在膀胱間質(zhì)細胞、神經(jīng)末梢、移行細胞、平滑肌細胞上均表達P2X 和P2Y 嘌呤受體,可感受細胞外環(huán)境中ATP 濃度的變化,轉(zhuǎn)化感覺信息[10];(5)垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide,PACAP)受體,PACAP 是一種多效性的多肽結(jié)構(gòu),可與多種G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合而被激活,如PAC1,VPAC1 和VPAC2 受體,主要參與機體應(yīng)激反應(yīng)[11]。上述多種感受器主要監(jiān)測局部微環(huán)境中各種刺激因子及配體的變化,如冷刺激、化學(xué)或傷害性刺激如高鉀、酸性環(huán)境、高滲、辣椒素等。此外,這類傷害性感受器和受體不但可在膀胱神經(jīng)末梢中找到,而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)如腰骶部脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DRG)均有分布[12]。

        2 傳入神經(jīng)

        傳入神經(jīng)纖維的末梢主要分布于膀胱和尿道壁的各層組織中,接收來自膀胱上皮、逼尿肌和間質(zhì)細胞的感覺信號,可收集各層的機械刺激和傷害性刺激,通過腹下神經(jīng)、盆神經(jīng)和陰部神經(jīng)將等感覺信號傳遞入脊髓,分別匯集于T11~L2和S2~4的背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia,DRG)中[13]。盆神經(jīng)的分布最廣泛,在膀胱上皮、平滑肌層及漿膜均有分布,但其在各層的分布存在差異,從膀胱各層的傳入神經(jīng)投射到脊髓背外側(cè)束(lissauer 束),終止于骶副交感神經(jīng)核和DRG 區(qū)域。腹下神經(jīng)末梢主要分布于膀胱固有膜和平滑肌層,陰部神經(jīng)主要分布于尿道和尿道括約肌,神經(jīng)匯合后上行均投射到骶脊髓[14]。各類傳入神經(jīng)在脊髓的自主神經(jīng)核之間形成交互連接,共同協(xié)調(diào)下尿路各部位肌肉之間的活動,最終完成儲尿和排尿的生理功能。

        傳入神經(jīng)的類型可分為較細小有髓鞘的Aδ 纖維和無髓鞘的C 纖維。當(dāng)膀胱處于排空狀態(tài),Aδ纖維處于靜息狀態(tài),其傳導(dǎo)速度為2.5~15 m/s;當(dāng)膀胱內(nèi)壓緩慢增加但小于25 mmHg 時,膀胱的放電頻率呈階梯式增加[15]。當(dāng)膀胱內(nèi)壓達到25 mmHg時,可通過激活有髓Aδ 纖維觸發(fā)正常的排尿反射。C 纖維主要傳導(dǎo)傷害感受和冷刺激,如炎癥因子、高鉀、低pH、高滲和其他刺激物[16]。當(dāng)傳入神經(jīng)暴露在上述傷害性刺激因子作用下時,下尿路的感受器興奮性增高,通過機械性感受器和化學(xué)感受器將刺激轉(zhuǎn)化為電信號經(jīng)傳入神經(jīng)上傳。大約70%的傳入神經(jīng)元中含有多種神經(jīng)肽,包括CGRP、P 物質(zhì)、血管活性腸肽(VIP)、腦啡肽、垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽(PACAP)、速激肽、甘丙肽和阿片肽。大部分的C 纖維神經(jīng)元含有CGRP 和P 物質(zhì),因此通常用CGRP 來識別或標(biāo)記這類C 纖維。

        3 傳出神經(jīng)

        支配膀胱的傳出神經(jīng)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出后下行入交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)分布于膀胱逼尿肌、尿道內(nèi)外括約肌及尿道。正常的排尿功能主要依賴于傳出神經(jīng)之間相互協(xié)調(diào)完成。

        副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元(parasympathetic preganglionic neurons,PPNs)位于S2~4脊髓節(jié)段的灰質(zhì)側(cè)柱,其發(fā)出神經(jīng)軸突并入盆神經(jīng)節(jié)中,經(jīng)神經(jīng)換元后的節(jié)后纖維下行分布于膀胱逼尿肌和尿道平滑肌。分布于膀胱的神經(jīng)末梢分泌ACh,可激活膀胱逼尿肌上的M 型受體,引起逼尿肌收縮[17]。然而,分布于尿道平滑肌的副交感神經(jīng)纖維通過增加NO 的釋放使平滑肌松弛[18]。

        交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元(sympathetic preganglionic neurons,SPNs)位于T11~L2脊髓節(jié)段,神經(jīng)纖維延續(xù)至下腹部的節(jié)后神經(jīng),包括腸系膜下神經(jīng)節(jié)、椎旁神經(jīng)節(jié)和盆神經(jīng)節(jié)。膽堿能SPNs 釋放ACh 激活節(jié)后神經(jīng)元上的N 型受體。交感神經(jīng)節(jié)后纖維是腎上腺素能纖維,末梢可釋放去甲腎上腺素激活膀胱壁上的β 受體而松弛膀胱逼尿肌,促進儲尿[19]。同時,其也可以激活膀胱基底和尿道的α 受體,表現(xiàn)出興奮效應(yīng),抑制排尿。因此,交感神經(jīng)興奮時通過松弛膀胱逼尿肌、收縮尿道,增大膀胱的儲尿能力。

        軀體傳出神經(jīng)元主要位于S2~4脊髓水平腹側(cè)角區(qū)的Onuf’s 核,為膽堿能運動神經(jīng)元,發(fā)出神經(jīng)纖維后匯入陰部神經(jīng),主要分布于尿道外括約肌,通過激活煙堿受體調(diào)控橫紋肌收縮,為唯一一條可受大腦皮層控制的傳出神經(jīng)。軀體神經(jīng)的Onuf’s 核和自主神經(jīng)元之間在脊髓背根神經(jīng)節(jié)區(qū)域進行信息整合和交匯,這可能是膀胱和尿道反射在脊髓水平上進行信息整合的機制之一[20]。由于膀胱受自主神經(jīng)和軀體神經(jīng)的共同支配,而儲尿和排尿過程中需要各部位肌肉相互協(xié)調(diào),因此自主神經(jīng)和軀體神經(jīng)在各個階段實時進行信息協(xié)調(diào)是非常必要的。

        4 大腦排尿中樞

        4.1 腦橋排尿中樞PMC PMC 也被稱為巴林頓核,由位于雙側(cè)腦橋被蓋和藍斑的一小群神經(jīng)元匯集而成。電或化學(xué)刺激PMC 神經(jīng)元時,可引發(fā)膀胱的排空。巴林頓核中的神經(jīng)元接受來自腰骶脊髓及導(dǎo)管周圍灰質(zhì)區(qū)(PAG)的信息,而PAG 作為整合膀胱信息的中繼站,接受膀胱充盈程度的感覺信息,并將信息投射到各種不同的腦區(qū),因此認為PMC作為排尿反射的信息整合中心協(xié)調(diào)各腦區(qū)活動。腦橋背外側(cè)的兩個區(qū)域參與了排尿,一個是M 區(qū)的中間神經(jīng)元,投射至骶副交感神經(jīng)核;另一個是L 區(qū)的神經(jīng)元,軸突延伸至控制骶括約肌的運動神經(jīng)元Onuf’s 核[21-22]。

        4.2 大腦皮層 在排尿過程中腦橋上部的腦組織參與排尿的研究較少,一般認為排尿的隨意控制主要受前額葉皮質(zhì)的神經(jīng)控制。右背外側(cè)前額葉皮層和扣帶前回(ACG)在排尿過程中是處于較為興奮的狀態(tài),ACG 主要負責(zé)膀胱充盈、儲存尿液的過程,而島葉主要參與膀胱傳入信息的加工和整合。部分邊緣系統(tǒng)(海馬復(fù)合體和杏仁核)也參與控制膀胱功能。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)(PAG)和下丘腦的視前區(qū)在自主排尿過程中興奮性增高。在膀胱充盈的過程中,導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)(PAG)、腦橋中心及中央扣帶回的興奮性均會升高。

        5 神經(jīng)遞質(zhì)

        在膀胱的排尿和儲尿控制過程中有多種神經(jīng)遞質(zhì)共同參與,包括谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)、腎上腺素、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、速激肽、P 物質(zhì)、腦啡肽(Enk)、血管活性腸肽、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)等。

        PMC 的神經(jīng)末梢可釋放谷氨酸,通過激活NMDA 和AMPA 受體,興奮PPNs,增強了儲尿功能。PMC 神經(jīng)元可表達CRF,而CRF 是參與膀胱反射的非常重要的一類神經(jīng)激素和神經(jīng)遞質(zhì)。巴林頓核(Barrington’s nucleus,BN)上的神經(jīng)元高表達CRF,在脊髓水平上阻斷CRF 以后可以增強巴林頓核的興奮作用,引起膀胱收縮,因此認為CRF 具有抑制排尿的作用[23]。尾狀核分泌的5-HT 可以調(diào)控脊髓背角的感覺傳入,也可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)和運動神經(jīng)的興奮性,包括交感神經(jīng)核、副交感神經(jīng)核和Onuf’s 核。在大鼠體內(nèi),5-HT1A 受體亞型主要參與排尿控制,注射5-HT1A 受體激動劑后可增強膀胱和尿道反射,而這種效應(yīng)可以被5-HT1A 受體拮抗劑所逆轉(zhuǎn)[24]。A5 區(qū)域和藍斑起源的去甲腎上腺素能纖維投射到腰骶部副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)核,當(dāng)電刺激藍斑區(qū)域時可誘發(fā)膀胱收縮。研究認為腎上腺能α1受體主要調(diào)控膀胱儲尿功能[23]??偠灾ゼ啄I上腺素能和腎上腺素能通路主要增強脊髓節(jié)段的排尿反射。

        在機體正常排尿時尿道處于放松狀態(tài),主要通過副交感神經(jīng)通路進行控制,與NO 的釋放有關(guān),因此認為NO 是一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)。膀胱上皮可釋放NO,NO 對膀胱逼尿肌的直接作用很小,但對膀胱傳入和反射活動卻有很明顯的抑制作用,同時NO 可抑制膀胱傳入神經(jīng)元上的Ca2+通道,因此認為NO 主要參與膀胱上皮感覺信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)控炎癥和疼痛通路[25]。

        在膀胱上皮受到牽張刺激時促進ATP 釋放,激活上皮下組織上的P2X2 和P2X3 受體,調(diào)節(jié)膀胱充盈和疼痛時的信號傳入。P2X3 基因敲除小鼠表現(xiàn)為膀胱反射降低,提示在正常膀胱上P2X3 受體在調(diào)節(jié)神經(jīng)與上皮之間相互作用時是必不可少的因素,因此認為上皮可通過釋放化學(xué)信號直接或間接調(diào)控膀胱的功能。此外,ATP 可通過部分激活上皮上的嘌呤受體(P2X,P2Y),調(diào)控上皮細胞的膜運輸能力[26]。因此認為上皮細胞可通過調(diào)節(jié)對ATP 的敏感性,從而調(diào)控膀胱在不同充盈狀態(tài)下的信號傳入過程。

        膀胱上皮釋放的前列腺素具有兩個功能:(1)調(diào)節(jié)逼尿肌的活性;(2)上皮的保護作用。在人類的膀胱上皮中前列腺素的主要存在形式:PGE2>PGF2α>TXA2,PGE2可激活小鼠膀胱上皮細胞上的EP1 受體促進ATP 的釋放,而在基因敲除EP1受體的小鼠膀胱內(nèi)給藥PGE2時,膀胱的過度激活效應(yīng)可被阻斷,表明PGE2主要通過激活EP1 受體參與膀胱上皮和傳入神經(jīng)之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[27]。乙酰膽堿M 樣受體在膀胱上的作用不僅限于收縮逼尿肌,還參與了膀胱上皮與傳入神經(jīng)間的交互作用。膀胱上皮細胞中M 樣受體密度較高,且乙酰膽堿在安靜狀態(tài)下維持較低的基礎(chǔ)釋放量,當(dāng)膀胱被牽伸或老年后,乙酰膽堿的釋放量會明顯增高從而促進排尿[28]。當(dāng)膀胱上皮上的M 樣受體被激活后可促進如ATP 等物質(zhì)的釋放,從而調(diào)控傳入神經(jīng)和平滑肌的活性[29]。因此,前列腺素及受體在調(diào)節(jié)膀胱的生理功能過程中占有非常重要的地位。

        6 展望

        正常生理性儲尿與排尿活動高度依賴于下尿路極其復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)節(jié),中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括大腦皮層、中腦、腦橋和脊髓共同協(xié)調(diào)神經(jīng)功能,分別通過傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)綜合協(xié)調(diào)控制下尿路器官,包括膀胱、尿道、尿道括約肌等。下尿路感受器將機械信號、化學(xué)信號等轉(zhuǎn)化為電信號,通過脊髓低級中樞傳至PAG,神經(jīng)沖動上傳到達腦干的PMC 區(qū)和大腦皮層的排尿反射高級中樞,從而產(chǎn)生排尿感。而大腦皮層通過調(diào)節(jié)下游的PAG 和PMC 等較低級神經(jīng)中樞實現(xiàn)排尿的隨意控制。研究下尿路的神經(jīng)調(diào)控和生理功能,有助于理解在不同神經(jīng)損傷后出現(xiàn)各種排尿功能障礙的發(fā)生機制,通過更為精準的藥物或干預(yù)技術(shù),達到治療下尿路功能障礙的目的,為臨床上的各種類型神經(jīng)源性膀胱的治療提供了理論支持。但由于下尿路神經(jīng)控制的復(fù)雜性,仍有很多分子機制尚不明確,需進一步的深入研究。

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