歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（2017 年7 月更新）

（吳宇佳 譯 陳菡菁 校 李雪寧 審校）

這是本指導(dǎo)原則的首個(gè)修訂版，本次修訂在原有的歐盟指導(dǎo)原則上，擴(kuò)展了關(guān)于綜合方案（integrated protocols）的首次人體（first-in-human， FⅠH）和早期臨床試驗(yàn)（clinical trials， CT）。

本次修訂旨在進(jìn)一步幫助相關(guān)人員從非臨床研發(fā)到早期臨床研發(fā)的過渡，以及影響新研究藥物（investigational medicinal products， ⅠMPs）風(fēng)險(xiǎn)因素的識(shí)別。本指導(dǎo)原則包括了有關(guān)質(zhì)量方面、非臨床和臨床試驗(yàn)的策略、研究設(shè)計(jì)以及FⅠH/早期CT 執(zhí)行方面的考慮。同時(shí)，本原則給出了降低和管理風(fēng)險(xiǎn)的策略，包括人體所用起始劑量的計(jì)算原則、隨后的劑量遞增、最大劑量選擇標(biāo)準(zhǔn)以及包括多個(gè)部分試驗(yàn)的進(jìn)行。

1 背景介紹

FⅠH 試驗(yàn)的目的是評價(jià)ⅠMP 首次在人體內(nèi)的藥理學(xué)、耐受性和安全性，并比較在非臨床試驗(yàn)中觀察到的效應(yīng)如何轉(zhuǎn)化到人體。傳統(tǒng)的FⅠH 臨床試驗(yàn)大多是從單劑量遞增給藥（single ascending dose， SAD）的設(shè)計(jì)開始，隨后是多劑量遞增給藥（multiple ascending dose， MAD）。自從初始版本的本指導(dǎo)原則在2007 年頒布，將FⅠH 給藥前的非臨床研究、藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic， PK）、藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamic， PD）數(shù)據(jù)與試驗(yàn)產(chǎn)生的人體安全性數(shù)據(jù)結(jié)合分析的方法已逐漸發(fā)展。因此，越來越多的操作是使用結(jié)合了許多不同研究部分（例如SAD，MAD 和食物影響）的綜合方案來執(zhí)行FⅠH 和早期CT。

受試者（無論是患者還是健康受試者）的安全和利益應(yīng)始終被優(yōu)先考慮，尤其應(yīng)特別考慮風(fēng)險(xiǎn)的特征并制定適當(dāng)?shù)牟呗砸宰畲蟪潭鹊亟档惋L(fēng)險(xiǎn)。本指導(dǎo)原則旨在盡可能地解決在臨床項(xiàng)目中設(shè)計(jì)一系列研究時(shí)可能須要考慮的重要問題。由于各個(gè)ⅠMP 的藥理特性和預(yù)期用途差異很大，因此本指導(dǎo)原則的某些部分可能對某種藥物很重要，但對其他藥物而言并不適用。

在制定合適的ⅠMP 開發(fā)計(jì)劃時(shí)，應(yīng)綜合考慮多個(gè)來源中匯集的安全性信息并反復(fù)審閱。藥物研發(fā)策略和用于收集與臨床試驗(yàn)安全性相關(guān)的信息的試驗(yàn)方法應(yīng)始終基于科學(xué)，并且決策應(yīng)基于對可用數(shù)據(jù)整體的嚴(yán)格的解釋。

在FⅠH/早期CT 的試驗(yàn)中，試驗(yàn)期間生成的數(shù)據(jù)應(yīng)用于指導(dǎo)后續(xù)給藥決策的進(jìn)行。而對于運(yùn)用綜合方案的情況，試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)也應(yīng)被用于決定后續(xù)研究部分（如MAD 或食物影響）是否能夠啟動(dòng)，或者分別為研究藥物在即將或正在進(jìn)行的其他試驗(yàn)部分中給藥劑量的選擇提供依據(jù)。

本指導(dǎo)原則中每當(dāng)提到劑量時(shí)，都應(yīng)始終考慮該劑量下的預(yù)期暴露量（參考第7.2、7.3 和7.4 部分）。

2 適用范圍

本指導(dǎo)原則涵蓋了FⅠH/早期CT，其中包括了那些首次在人體中探索安全性、耐受性、PK和PD的CT。同時(shí)，也包含了為收集如食物或者藥物的相互作用、不同年齡組或不同性別間的差異、不同制劑的相對生物利用度等特定數(shù)據(jù)的CT。這些試驗(yàn)往往在健康受試者中進(jìn)行，但也可以在患者中進(jìn)行。

本指導(dǎo)原則適用于所有新的化學(xué)藥物和生物制劑，但不適用于先進(jìn)療法藥品（advanced therapy medicinal products，ATMPs）（符合1394/2007 號指令中第2（1）條的規(guī)定，或者根據(jù)2001/20/EC 號指令第2（d）條進(jìn)行使用）。不過，部分原則須要具體情況具體討論。

3 法律法規(guī)基礎(chǔ)

本指南適用于根據(jù)第2001/20/EC 號指令提交的相關(guān)臨床試驗(yàn)申請（clinical trial applications， CTA）（該指令已被歐盟第536/2014 號法規(guī)廢除）。本指南應(yīng)與2001/83/EC 號指令，以及當(dāng)前和未來的歐盟和國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（the international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use，ⅠCH）發(fā)布的指南和法規(guī)中所有其他相關(guān)內(nèi)容一起閱讀，特別是：

1）歐盟藥品法規(guī)集錦（EudraLex）第4 卷《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》，尤指其附件13：研究性醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)。

2）《生物技術(shù)研究產(chǎn)品病毒安全性評價(jià)技術(shù)指南》（EMEA/CHMP/BWP/398498/2005-corr.）。

3）《臨床試驗(yàn)用生物藥品的質(zhì)量文件要求指南》（EMA/CHMP/BWP/534898/2008）。

4）《臨床試驗(yàn)中研究用藥品的化學(xué)和藥學(xué)質(zhì)量文件要求相關(guān)指南》（EMA/CHMP/QWP/834816/2015）。

5）ⅠCH 指導(dǎo)原則M3（R2）：《支持藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)和上市的非臨床安全性研究指導(dǎo)原則》及問答文件。

6）ⅠCH 指導(dǎo)原則M7（R2）：《評估和控制藥物中的DNA 活性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)》。

7）ⅠCH 指導(dǎo)原則S3A：《毒代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則說明：毒性研究中的全身暴露量評價(jià)》及問答文件。

8）ⅠCH 指導(dǎo)原則S3B：《藥代動(dòng)力學(xué)：重復(fù)給藥的組織分布研究指導(dǎo)原則》。

9）ⅠCH 指導(dǎo)原則S6（R1）：《生物制品的臨床前安全性評價(jià)指南》。

10）ⅠCH 指導(dǎo)原則S7A：《人用藥物的安全性藥理研究》。

11）ⅠCH 指導(dǎo)原則S7B：《人用藥品延遲心室復(fù)極化（QT 間期延長）潛在作用的非臨床評價(jià)指導(dǎo)原則》。

12）ⅠCH 指導(dǎo)原則S9：《抗腫瘤藥物非臨床評價(jià)》及問答文件。

13）歐盟關(guān)于保護(hù)用于科學(xué)目的動(dòng)物的第2010/63號指令。

14）關(guān)于歐盟第2004/9/EC 和2004/10/EC 號指令針對藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（good laboratory practice， GLP）的問答文件。

15）歐盟藥品法規(guī)集錦第10 卷《臨床試驗(yàn)指南》。

16）《針對先進(jìn)療法在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范中的詳細(xì)指南》[ENTR/F/2/SF/dn D（2009）35810]。

17）ⅠCH 指導(dǎo)原則E6（R2）：《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

18）ⅠCH 指導(dǎo)原則E11：《用于兒科人群的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的藥物臨床研究》。

19）ⅠCH 指導(dǎo)原則E14：《非抗心律失常藥物致QT/QTc 間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價(jià)》及問答文件。

20）《人用抗腫瘤藥評價(jià)指南》（CPMP/EWP/205/95 Rev.4）。

21）《 新疫苗臨床評價(jià)指南》（EMEA/CHMP/VWP/164653/05）。

4 一般考慮

人用藥品的早期臨床開發(fā)在新型候選藥物的可能收益和風(fēng)險(xiǎn)方面都有內(nèi)在的不確定性因素。這些不確定性可能來源于對ⅠMP 的作用方式、是否存在生物標(biāo)志物、靶標(biāo)的性質(zhì)、可用動(dòng)物模型的相關(guān)性和/或非臨床安全性研究等問題的認(rèn)知缺乏。此外，風(fēng)險(xiǎn)則可能來自于待研究人群的特征，例如無論研究人群是健康受試者還是患者，都會(huì)涉及到因潛在遺傳和表達(dá)多態(tài)性的差異而對PK 和PD 的影響（即可能會(huì)影響PK 的靶點(diǎn)、酶或器官的功能）。

為了逐步降低這種不確定性，可以通過設(shè)計(jì)一系列臨床研究來獲取相關(guān)的知識(shí)。申辦方和研究者應(yīng)針對每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，預(yù)先了解到潛在的風(fēng)險(xiǎn)，并制定降低風(fēng)險(xiǎn)的策略。

基于不確定性的等級，這些策略可能包括如下方面：

1）確保ⅠMP 的質(zhì)量（第5 部分）。

2）進(jìn)行額外的非臨床試驗(yàn)來獲取與風(fēng)險(xiǎn)評估相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括在動(dòng)物模型上的數(shù)據(jù)、人源化動(dòng)物模型等（第6 部分）。

3）采用科學(xué)的方法確定劑量爬坡試驗(yàn)和獲取最大暴露量試驗(yàn)的起始劑量（第7 部分）。

4）在設(shè)計(jì)和實(shí)施FⅠH/早期CT 時(shí)采用合適的方法降低風(fēng)險(xiǎn)（第8 部分）。

申辦方有責(zé)任說明ⅠMP 不確定性的程度，并描述如何在FⅠH/早期CT 的設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中處理與此相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

對于所有FⅠH/早期CT，申辦方還應(yīng)在CTA 中適當(dāng)詳細(xì)說明如何解決已識(shí)別和潛在風(fēng)險(xiǎn)的具體策略。值得注意的是，F(xiàn)ⅠH/早期CT 中的風(fēng)險(xiǎn)不僅來自于ⅠMP，還來自于例如對照藥、介入性的手術(shù)操作等，而這些在任何風(fēng)險(xiǎn)評估中都應(yīng)當(dāng)被考慮進(jìn)去。

支持CTA 的文件質(zhì)量應(yīng)當(dāng)具有恰當(dāng)?shù)母袷胶统浞值目茖W(xué)性，以提供適當(dāng)?shù)男畔ⅲ瑥亩軌驅(qū)κ欠裢咨频貙L(fēng)險(xiǎn)最小化進(jìn)行有意義的評估。

5 質(zhì)量方面

確保合適的候選藥制劑是減少人用藥時(shí)不確定性的重要條件。所有ⅠMP 的理化特征要求都是相同的，而復(fù)合物或生物制品可能需要更多的理化特征。須解決的具體領(lǐng)域包括強(qiáng)度和效價(jià)的確定、所用材料的質(zhì)量和極低劑量的可信度，具體如下。

5.1 強(qiáng)度和效價(jià)的確定

為了確定安全的起始劑量，用于確定產(chǎn)品強(qiáng)度和/或效價(jià)的方法必須是與預(yù)期的作用機(jī)理相關(guān)、可靠且合格的方法。由于主要的臨床決定是基于前期非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的，因此，通過在研發(fā)的早期階段使用具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)參照藥物適當(dāng)?shù)販y量生物活性，從而減少不確定性是很重要的。

5.2 所用材料的質(zhì)量

由于研發(fā)過程中可能會(huì)出現(xiàn)研究藥物成分和工藝的變化，因此在關(guān)鍵性非臨床研究中使用的藥物應(yīng)代表FⅠH/早期CT 給藥所使用的藥物。應(yīng)對于不同制劑可能導(dǎo)致的在人體和非臨床研究中暴露量的差異進(jìn)行充分考慮。即使在研發(fā)的初期，也必須保證足夠的質(zhì)量水平。申辦方應(yīng)該保證如下質(zhì)量相關(guān)的試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，包括：異質(zhì)性、降解特征、與產(chǎn)品和工藝有關(guān)的雜質(zhì)等。此外，還應(yīng)特別考慮方法的適用性和合格性，以便充分判斷活性物質(zhì)和藥品的特性。

5.3 極低劑量的可信度

申請人要證明預(yù)期的制劑能夠支持預(yù)期的劑量。在藥品須要稀釋以制備非常小的劑量，或是以極低濃度提供的情況下，可能會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)品吸附到容器或輸液系統(tǒng)的內(nèi)壁上，從而存在精密度降低的風(fēng)險(xiǎn)。藥物的相容性問題也應(yīng)妥善處理，例如主要包裝材料和給藥系統(tǒng)的吸附損失。

6 非臨床方面

新ⅠMP 的研發(fā)和評價(jià)是一個(gè)包括了動(dòng)物和人體有效性、安全性試驗(yàn)的循序漸進(jìn)的過程。非臨床的PK、PD和毒理學(xué)數(shù)據(jù)以及這些數(shù)據(jù)到人體的轉(zhuǎn)化都是FⅠH/早期CT 計(jì)劃和執(zhí)行的重要基礎(chǔ)。

應(yīng)當(dāng)遵循ⅠCH 指導(dǎo)原則M3（R2）《支持藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)和上市的非臨床安全性研究指導(dǎo)原則》中的建議。包含所有相關(guān)非臨床數(shù)據(jù)概述的列表摘要對于新藥的評估很有幫助，應(yīng)作為研究者手冊（investigator’s brochure，ⅠB）的附錄。

申辦方應(yīng)當(dāng)確認(rèn)所有支持CT 應(yīng)用的關(guān)鍵性非臨床安全性研究均遵循GLP。影響CT 設(shè)計(jì)的所有其他研究均應(yīng)具有高質(zhì)量和可靠性。

根據(jù)關(guān)于動(dòng)物使用的“3R 原則”（歐盟第2010/63號指令），應(yīng)盡可能使用滿足科學(xué)的方法或檢測策略，盡量不使用活體動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。只要具有科學(xué)的意義并經(jīng)過充分的驗(yàn)證，就應(yīng)鼓勵(lì)使用體外研究，包括使用人源化材料進(jìn)行研究。這些體外模型的相關(guān)性和局限性應(yīng)在支持文件中討論。

6.1 動(dòng)物模型相關(guān)性

所選動(dòng)物模型的相關(guān)性應(yīng)在CT 申請過程中加以論證。動(dòng)物模型與人的相關(guān)性證明可以包括以下方面的比較：

1）靶點(diǎn)的表達(dá)、分布和主要結(jié)構(gòu)。但是高度同源性并不一定意味著就有可類比的效應(yīng)。

2）PD。

3）代謝等其他PK 相關(guān)內(nèi)容。

4）靶和脫靶結(jié)合的親和力以及受體/配體的占有率和動(dòng)力學(xué)。

對于小分子，應(yīng)符合ⅠCH 指導(dǎo)原則M3（R2），即至少有一種用于毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的物種（嚙齒動(dòng)物或非嚙齒動(dòng)物）和預(yù)期的患者群體中的靶點(diǎn)和目標(biāo)分子與靶點(diǎn)間相對效應(yīng)都應(yīng)是“藥理學(xué)”相關(guān)的。同時(shí)選擇物種時(shí)也要基于在體外代謝特征上與人類的相似性。

對于生物技術(shù)產(chǎn)品，應(yīng)符合ⅠCH 指導(dǎo)原則S6（R1），即非相關(guān)種屬的研究可能會(huì)引起誤解，因此不建議進(jìn)行相關(guān)研究。在沒有相關(guān)種屬的情況下，應(yīng)考慮使用同源蛋白或表達(dá)人靶點(diǎn)的相關(guān)轉(zhuǎn)基因或人源化動(dòng)物。

被認(rèn)為與人類疾病相似的疾病動(dòng)物模型可以提供對藥理作用和PK（例如與疾病有關(guān)靶點(diǎn)的表達(dá)）以及患者用藥劑量和安全性（例如評估疾病進(jìn)展的不良促癌作用）的進(jìn)一步了解。因此，在某些情況下，在疾病動(dòng)物模型中進(jìn)行的研究可用作正常動(dòng)物毒性研究的可接受替代方案。但須提供使用這些疾病動(dòng)物模型以支持安全性的科學(xué)依據(jù)。

與人類相比，動(dòng)物對ⅠMP 的生物學(xué)反應(yīng)可能存在質(zhì)和量的差異，例如：

1）候選藥與分子靶點(diǎn)的親和力差異。

2）分子靶點(diǎn)組織分布的生理差異。

3）靶點(diǎn)結(jié)合、細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制、代謝途徑或?qū)Τ跏忌韺W(xué)變化的代償性反應(yīng)所導(dǎo)致的細(xì)胞學(xué)差異。

因此，使用人類細(xì)胞體外系統(tǒng)或人源的材料可以提供有關(guān)這些物種間轉(zhuǎn)化差異的相關(guān)信息，并增進(jìn)對動(dòng)物模型相關(guān)性的理解。

藥品的高度人類特異性使得對人的非臨床風(fēng)險(xiǎn)評估更加困難。盡管這并不意味著在FⅠH/早期CT 中風(fēng)險(xiǎn)總是會(huì)增加的，但仍須進(jìn)行深入的風(fēng)險(xiǎn)評估。在使用這些產(chǎn)品進(jìn)行CT 的設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)采取更為謹(jǐn)慎的方法。

6.2 靶點(diǎn)的性質(zhì)

除作用方式外，靶點(diǎn)本身的性質(zhì)也會(huì)影響人類首次用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在考查ⅠMP 的不確定性程度時(shí)，應(yīng)考慮實(shí)驗(yàn)和/或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。具體包括：

1）對人類靶點(diǎn)的生物學(xué)功能和潛在“順流效應(yīng)”影響的了解程度。應(yīng)涵蓋結(jié)構(gòu)和調(diào)控，組織分布和表達(dá)水平，疾病特異性以及物種差異。

2）描述動(dòng)物物種和人類靶點(diǎn)間潛在的多態(tài)性、同源性和保守性，以及這些方面對ⅠMP 預(yù)期效果的影響。

3）潛在靶點(diǎn)（脫靶）與預(yù)期靶點(diǎn)間在結(jié)構(gòu)和功能上的相關(guān)性。

6.3 PD

PD 的主要研究應(yīng)針對預(yù)期治療用途的作用方式，并提供有關(guān)ⅠMP 與預(yù)期靶點(diǎn)以及其他相關(guān)靶點(diǎn)之間相互作用的信息。

主要的和次要的PD 實(shí)驗(yàn)應(yīng)在體外使用動(dòng)物和人源材料進(jìn)行，并在體內(nèi)使用相關(guān)動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這些研究可能包括靶點(diǎn)相互作用，且最好是與功能性應(yīng)答相關(guān)，例如：靶點(diǎn)受體的結(jié)合和占領(lǐng)、酶的抑制、與靶點(diǎn)相互作用導(dǎo)致的細(xì)胞反應(yīng)、作用的持續(xù)時(shí)間、（不可逆性）可逆性、劑量效應(yīng)關(guān)系和生理轉(zhuǎn)換。

在確定與作用方式或作用方式相關(guān)的不確定性程度時(shí)，要考慮的方面可能包括：

1）由于化合物的藥理作用或特性，產(chǎn)生的與主要靶點(diǎn)不可逆或持久結(jié)合的作用方式。

2）由于化合物的PK 特性而產(chǎn)生的持久作用。

3）人體既往使用過的具有相同、相似或相關(guān)作用方式的化合物。

4）重復(fù)給藥后的PD 數(shù)據(jù)，尤其是在考慮多劑量遞增方案時(shí)。

5）來自動(dòng)物模型（例如基因敲除、轉(zhuǎn)基因或人源化動(dòng)物）的證據(jù)表明可能存在嚴(yán)重的藥理相關(guān)毒性。

應(yīng)嚴(yán)格評估和記錄ⅠMP 的選擇性和特異性以及次要藥效學(xué)（定義為ⅠMP 對除目標(biāo)治療靶點(diǎn)以外的其他作用）。在實(shí)驗(yàn)中觀測得到的劑量效應(yīng)關(guān)系的類型和陡度，例如在一定的劑量范圍內(nèi)是線性的還是非線性的，具有特別重要的意義。

考慮到臨床使用時(shí)多劑量給藥的應(yīng)用，PK/PD 建模方法可提示臨床的給藥劑量水平和給藥方案。

6.4 PK 和毒代動(dòng)力學(xué)（toxicokinetic， TK）

按照ⅠCH 指導(dǎo)原則S3、S6（R1）、M3（R2）和相關(guān)問答文件的規(guī)定，應(yīng)當(dāng)獲取所有進(jìn)行非臨床安全性研究的所物種的PK 和TK 數(shù)據(jù)。在開始FⅠH/早期CT 之前，這些數(shù)據(jù)應(yīng)充分支持對體內(nèi)PD 模型和安全性/毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)的解釋。申辦方應(yīng)提供用于表征非臨床PK 和TK分析方法的摘要，包括其準(zhǔn)確度、精密度和定量限。

應(yīng)當(dāng)確定在相關(guān)的動(dòng)物模型中，藥效學(xué)活性劑量下的全身性暴露量，尤其是當(dāng)懷疑PD 效應(yīng)可能引起潛在的安全隱患時(shí)。另外，可能的多態(tài)性因素，例如代謝酶多態(tài)性也應(yīng)被列入考慮范圍中。

6.5 安全藥理學(xué)

在ⅠCH 指導(dǎo)原則S7A、S7B、S6（R1）、S9、M3（R2）和相關(guān)問答文件中列出的一系列重要的數(shù)據(jù)都應(yīng)在進(jìn)行人體首次給藥前獲取。

在一些值得關(guān)注的問題上，應(yīng)逐例進(jìn)行額外的研究，以探索這些問題對所獲取的數(shù)據(jù)和其他器官系統(tǒng)的影響。

6.6 毒理學(xué)

在設(shè)計(jì)毒理學(xué)研究項(xiàng)目時(shí)，應(yīng)考慮到ⅠMP 的特性以及相關(guān)的ⅠCH 指導(dǎo)原則S6（R1）、S9、M3（R2）及其問答文件。

毒性可能是來源于藥理作用的放大。在確定人類的安全起始劑量和暴露量時(shí)，不應(yīng)忽略這些毒性的影響，并且應(yīng)確定觀測到這些毒性時(shí)的劑量和暴露量，用以確定人體研究中劑量遞增的范圍。主要和次要的PD 數(shù)據(jù)可以支持有關(guān)體內(nèi)毒性的機(jī)理假說，并有助于解釋這些與人體相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)。

應(yīng)評估非臨床研究中確定的靶器官是否須要在CT中進(jìn)行特殊的監(jiān)測。在CT 中設(shè)置劑量和制定降低風(fēng)險(xiǎn)策略時(shí)，嚴(yán)重的毒性會(huì)促使研究者采取更為謹(jǐn)慎的方法。當(dāng)觀察到嚴(yán)重的毒性或死亡時(shí)，如果無法在進(jìn)行的研究中闡明死亡原因或毒性的作用機(jī)制，如果這些信息還與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或安全監(jiān)測方案相關(guān)，則可能須要進(jìn)行后續(xù)研究以確定死亡原因或毒性的作用機(jī)制。這通常是由觀察到的嚴(yán)重毒性反應(yīng)或死亡引起的。如果毒性或死亡發(fā)生在遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出臨床應(yīng)用范圍的暴露量時(shí)，則可能不需要死亡原因或作用機(jī)理的研究。一些嚴(yán)重的毒性很難類比到人類身上，例如單克隆抗體的物種特異性免疫反應(yīng)，此類毒性在適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)和/或解釋支持下可分類為臨床不相關(guān)的毒性。