陳年根，林景美，鐘 霞，王躍梅

(1 海南醫(yī)學院藥學院，海南 ?？?571199；2 海南省婦女兒童醫(yī)學中心，海南 ?？?570206)

便秘(Constipation)病因多樣，以腸道疾病最為常見。便秘不但降低患者的生活質量，還與結腸癌、老年性癡呆、乳腺疾病等疾病的發(fā)生密切相關，嚴重者可引起心腦血管意外，因此早期預防和合理治療可減輕便秘帶來的嚴重后果。

匹可硫酸鈉(Sodium Picosulfate)化學名為4，4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯基雙硫酸酯鈉鹽一水合物，1964年由意大利De Angeli公司合成的一種緩瀉劑。匹可硫酸鈉作用部位為結腸，匹可硫酸鈉口服后幾乎不吸收，直接到達大腸，被大腸微生物硫酸酯酶分解成具有活性的雙苯酚代謝物，其活性代謝產(chǎn)物刺激大腸粘膜引起腸蠕動亢進，同時阻礙水分的吸收，引起瀉下。部分活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腸道吸收后，從膽汁中排泄[1]。

最早報道制備匹可硫酸鈉的專利有GB1152199A，相關專利為US3528986A、ES860452A等，其它的包括期刊中國藥房[2017，28(31)]等[2-9]，合成路線包括如下：(1)以苯酚為起始原料，在硫酸作用下與 吡啶-2-甲醛進行縮合反應得 4，4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚，再與氯磺酸進行硫酸酯化、堿中和后得匹可硫酸鈉；(2)以2，6-二氯苯酚(溴)為起始原料，在硫酸作用下與吡啶-2-甲醛縮合生成3，3′，5，5′-四氯(溴)-4，4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚，先進行脫氯還原，再和氯磺酸進行硫酸酯化反應；或硫酸酯化后，再利用鎳鋁合金進行脫氯還原成鹽得匹可硫酸鈉；(3)以2-氯(溴)苯酚為起始原料，在硫酸作用下與吡啶-2-甲醛縮合，得到的中間體先進行脫鹵素還原，再進行硫酸酯化后堿中和后得到匹可硫酸鈉；或者是先進行硫酸酯化，再進行脫鹵素還原反應得匹可硫酸鈉。另外，還有研究報道以4，4′-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶為起始原料，經(jīng)親核取代得到4，4′-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙腈，再水解氰基和脫甲基等合成方法，但原料不易得、操作復雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。以苯酚和2-氯(溴)苯酚為起始原料時，在縮合反應中存在2-吡啶甲醛和苯酚鄰位進行縮合的副反應，副產(chǎn)物多且難以去除。以2，6-二氯苯酚為起始原料時，避免了吡啶-2-甲醛與苯酚鄰位上進行縮合，產(chǎn)物純度稍高，但需要鎳鋁合金進行脫氯還原，收率低，危險系數(shù)高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。采用以苯酚為起始原料，以濃硫酸為催化劑，試驗過程中發(fā)現(xiàn)，異構體雜質2，4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚較大，分離困難，且苯酚和吡啶-2-甲醛均易氧化，導致收率較低；加入二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯等為溶劑可降低濃硫酸的氧化性，但反應慢且收率不高。

匹可硫酸鈉制備存在的主要問題包括：(1)采用過量的氯磺酸為磺化劑，后處理易產(chǎn)生大量的無機鹽，如氯化物、硫酸鹽易超標，需要采用反復除鹽的步驟，操作繁瑣；(2)存在澄清度的問題，難以達到1號澄清度。

但本反應原料價廉易得、操作簡單。本文在文獻的基礎上，主要對以苯酚和吡啶-2-甲醛為起始原料的合成工藝進行研究，對制備中間體4，4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚的反應條件和精制方法進行改進，解決匹可硫酸鈉中間體傳統(tǒng)工藝存在的反應條件苛刻、產(chǎn)品雜質多且難以提純等問題。進一步對API澄清度問題進行研究，解決API質量合格問題。該合成路線見圖1。

圖1 匹可硫酸鈉的合成路線Fig.1 The synthetic route of Sodium Picosulfate

1 實 驗

Agilent 1200高效液相色譜儀，安捷倫科技(中國)有限公司；AB Sciex 4000QTRAP型質譜儀，美國AB Sciex 公司；Bruker-AV-500型核磁共振儀，布魯克(中國)有限公司；所用物料苯酚、吡啶-2-甲醛、36%鹽酸、乙酸、三氧化硫吡啶復合物等為工業(yè)品或市售分析純。無水試劑與溶劑使用前均按要求進行預處理。

1.1 4，4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚(4)的合成

500 mL三頸瓶中依次加入苯酚(79.1 g，0.84 mol)，吡啶-2-甲醛(42.9 g，0.4 mol)，36%鹽酸(79 mL)，乙酸 (100 mL)，升溫至40～50 ℃攪拌反應8 h，減壓濃縮至干，降溫至0～10 ℃，緩慢滴加30%NaOH，調節(jié)pH=6～7，滴加無水乙醇(500 mL)，析出大量固體，過濾，純化水洗滌，所得固體用甲醇-乙酸乙酯-乙酸重結晶得白色固體76.2 g，收率：68.7%。m/z:278.32[M+H]+；1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ: 8.425～8.415(m，1H)，7.738～7.703(m，1H)，7.245～7.218(m，1H)，7.122～7.106(d，J=7.950，1H)，6.901～6.873(m，4H)，6.715～6.686(m，4H)，5.495(s，1H)；13C-NMR(500 MHz，CD3OD)δ: 165.43，157.09，149.51，138.60，135.10，131.30，125.41，122.93，116.15，58.64。

1.2 匹可硫酸鈉(1)的合成

2 L三頸瓶中依次加入吡啶(400 mL)、4，4-(2-吡啶亞甲基)-雙酚(4，83.2 g，0.3 mol)、三氧化硫吡啶復合物(158.2 g，0.99 mol)，加熱至40～50 ℃攪拌反應12 h。降溫至0～5 ℃，滴加純化水(800 mL)，再滴加30%氫氧化鈉溶液，調節(jié)pH= 10～11，乙酸乙酯(800 mL×2)萃取，減壓濃縮，殘留物加入甲醇(1 L)，加熱升溫至60～65 ℃，攪拌0.5～1.0 h，過濾，濾餅用甲醇(500 mL×4)淋洗，收集濾液，濾液中加入異丙醇(2 L)，降溫至0～5 ℃析晶2～3 h，過濾，濾餅80 ℃干燥4～6 h，所得粗品用90%乙醇處理得白色結晶109.1 g，收率：75.6%。無水乙醇-純化水重結晶，10～15 ℃攪拌析晶得匹可硫酸鈉(含一分子結晶水)，收率70%。m/z:504.39[M+Na]+；1H NMR (500 MHz，DMSO)δ: 8.521～8.508(m，1H)，7.710～7.695(m，1H)，7.226～7.209(m，2H)，7.065(m，8H)，5.557(s，1H)；13C-NMR(500 MHz，DMSO)δ : 162.95，151.84，149.16，137.84，136.70，129.30，123.49，121.53，120.39，56.92。

2 結果與討論

(1)在參考文獻的基礎上，對匹可硫酸鈉的合成工藝進行了進一步的優(yōu)化，大大減少了異構體雜質2,4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚(5)的產(chǎn)生和新雜質的含量，從而降低后處理操作的復雜程度，提高中間體的收率。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，晶型和其澄清度關系密切，試驗過程中對匹可硫酸鈉粗品的精制方法進行了摸索，經(jīng)大量試驗，所得API澄清度均小于1號標準，放大至1 kg 也能得到合格API。所得到的成品純度大于99.8%[HPLC外標法，色譜柱：C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；檢測波長：260 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫30 ℃；流動相A：pH5.0磷酸鹽緩沖液(取2.12 g無水磷酸氫二鈉，1.67 g磷酸二氫鉀，加水900 mL使溶解，用50%磷酸溶液調節(jié)pH值至5.0，用水稀釋至1000 mL)-乙腈(80:20)為流動相A；流動相B：以pH 5.0磷酸鹽緩沖液-乙腈(30:70)為流動相B；梯度洗脫(0～10 min，A:90%，B:10%:20～30 min，A:80%～20%，B:20%～80%; 30～50 min，A:20%～100%，B:80～20%)；溶劑：流動相A；進樣量：20 μL]，并通過質譜、核磁共振碳氫譜等方法進行了結構確證，所得工藝參數(shù)對匹可硫酸鈉工業(yè)化生產(chǎn)有一定借鑒意義。

(2)在4,4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚的(4)的合成中，采用文獻中濃硫酸為縮合劑，反應液中異構體雜質2，4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚(5)含量最高可達10%以上，且其產(chǎn)生的量和溫度有關，并由于苯酚和吡啶-2-甲醛在濃硫酸中溶解不大，反應不完全，因而整個收率也不高。在文獻的基礎上，改進4，4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚的(4)的合成方法，采用濃鹽酸和乙酸為縮合劑的合成方法，可大大減少異構體雜質的產(chǎn)生， 反應液中4,4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚的(4)的含量可達85%以上，收率大于60%。

由表1可知，以濃硫酸或濃硫酸/乙酸為催化劑，反應速度較快，但異構體雜質5容易生成，且反應液中存在較大。以濃鹽酸為催化劑，則易結塊。以磷酸為催化劑，則幾乎不反應。以濃鹽酸/乙酸為催化劑，異構體雜質5反應液中存在較小，后續(xù)處理則較容易，且收率較高。

表1 反應催化劑對中間體4的合成影響Table 1 The effect of the reaction catalyst on the synthesis of intermediate 4

表2 反應溫度對中間體4的合成影響Table 2 The effect of the reaction temperature on the synthesis of intermediate 4

試驗過程中發(fā)現(xiàn)，溫度為20～30 ℃，反應速度較慢，吡啶-2-甲醛殘留較多，后處理較難析出固體。隨著溫度的升高，反應液中5的含量逐漸增加，收率逐漸減少。

(3)在4,4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚的(4)的合成中，參考文獻堿中和的后處理方法，異構體雜質2，4′-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚(5)可控制在0.5%以下，但存在一個無文獻報道的雜質(如圖2所示，雜質D)則無法去除，即使采用文獻報道的精制溶劑，如甲醇、乙醇和乙酸乙酯等，含量也不能降低多少(1.8%降至1.4%)。若此雜質過大，引入后續(xù)的反應步驟中，則API中存在至少三個大于0.1%的難以去除的雜質，因而對其進行控制非常重要。

圖2 中間體(4)中的雜質DFig.2 The impurity D in the intermediate 4表3 精制溶劑對中間體4中雜質的去除效果 Table 3 The removal effect of the refined solvent on the impurities in intermediate 4

精制溶劑反應液中5含量/%雜質D含量/%未精制1.371.8甲醇0.231.38乙酸乙酯0.451.43甲醇-乙酸乙酯-乙酸0.080.25

試驗過程中發(fā)現(xiàn)，采用文獻報道的甲醇、乙酸乙酯等溶劑進行精制，異構體雜質5可以降低很多，但雜質D則降低較少，其在后續(xù)反應中產(chǎn)生的衍生雜質由于極性的原因很難去除，導致API的有關物質難以達到要求。而采用甲醇-乙酸乙酯-乙酸的精制方法則可以很好控制雜質D的量。

(4)匹可硫酸鈉的粗品合成中，采用文獻中氯磺酸加入吡啶或N，N-二甲基甲酰胺中制備三氧化硫吡啶或N，N-二甲基甲酰胺復合物的方法，存在氯磺酸無法完全轉化為復合物的情況，反應中存在多個0.1%以上的未知的雜質。由于匹可硫酸鈉的極性較大，采用一般的精制方法難以去除，采用三氧化硫吡啶或N，N-二甲基甲酰胺復合物則可很好控制未知雜質的產(chǎn)生。另外，采用氯磺酸磺化的方法，至少需要3.9 eq以上的氯磺酸，過多的氯磺酸中和后產(chǎn)生大量的無機鹽，需要反復處理才能控制氯離子和硫酸根的殘留，而采用固體的復合物可很好控制上述離子的殘留量。

表4 不同磺化劑對匹克硫酸鈉粗品中的未知雜質產(chǎn)生的影響Table 4 The effect of different sulfonating agents on unknown impurities in crude sodium picosulfate

試驗過程中發(fā)現(xiàn)，以氯磺酸-吡啶或氯磺酸-N，N-二甲基甲酰胺為磺化劑，反應過程中存在三個未知的雜質，由于極性較大，需反應處理才能把它們控制在0.1%以下。而采用三氧化硫吡啶復合物或三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺復合物則無上述雜質存在。經(jīng)工藝反復比對，分析可能是氯磺酸形成復合物不完全，殘留過多導致副反應發(fā)生的緣故。

(5)多批研究發(fā)現(xiàn)，采用文獻的方法精制(同時成一分子結晶水)，反復出現(xiàn)澄清度不合格的情況，后改變結晶方式，采用無水乙醇-純化水精制，一定溫度析晶的方法，所得API的X-衍射圖譜和文獻報道的晶型一致，澄清度符合質量標準。且此種結晶方式，對去除無機鹽也有一定的效果。

3 結 論

匹可硫酸鈉中間體(4)合成較好的條件為：36%鹽酸和乙酸為催化劑，40～50 ℃攪拌反應8 h，氫氧化鈉和無水乙醇后處理得中間體粗品，采用甲醇-乙酸乙酯-乙酸精制，可獲得符合質量標準的匹可硫酸鈉中間體(4)；匹可硫酸鈉粗品合成較好的條件為：匹可硫酸鈉中間體(4)和三氧化硫吡啶復合物以吡啶為溶劑，40～50 ℃攪拌反應12 h，甲醇/異丙醇后處理得匹可硫酸鈉粗品，無水乙醇-純化水重結晶可得符合質量標準的產(chǎn)品。