李莉 孫雙雙 金銀鵬 傅青春

患者，女性，53歲，農(nóng)民，因“下肢水腫伴皮膚黃染1個月”于2020年9月8日入住我科。患者于2020年8月初無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢輕度水腫，伴皮膚、鞏膜黃染，因無其他不適癥狀伴隨未行治療，直至2020年8月24日就診當?shù)蒯t(yī)院，上腹增強CT及MRI提示：肝內(nèi)多發(fā)占位，肝硬化，脾腫大，腹腔積液，門脈海綿樣變，食管下段及胃底靜脈曲張；甲胎蛋白正常,肝功能：TBil:51.7 μmol/L;DBil:19.3 μmol/L,AKP:140 U/L，予保肝、退黃、利尿等處理，為進一步治療轉(zhuǎn)診我科。既往有高血壓病史4年，予以纈沙坦每日1片控制血壓尚可。無糖尿病，否認肝炎及其他傳染病史，否認長期服用肝損傷藥物史，無飲酒史，無腫瘤家族史。入院查體：神志清，皮膚、鞏膜輕度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)無腫大，頸靜脈無充盈及怒張，肝-頸靜脈回流征陰性，全腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下及劍突下未及，脾肋下可及(平臍)，質(zhì)軟，表面光滑，腹部移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫；心肺查體未見異常。 余查體未見明顯異常。輔助檢查：肝功能TBil 60.4 μmol/L、DBil 18.4 μmol/L、AKP 148 U/L、GGT 79 U/L、LDH 310 U/L、白蛋白42 g/L、球蛋白30 g/L；Cr 76 μmol/L；血糖、血脂正常；血常規(guī)：WBC 10.36×109/L、Hb 131 g/L、PLT 320 ×109/L、N 80.5%。炎癥指標：ESR、 CRP 及PCT均正常;凝血功能項：PT 16.8 s、INR 1.34 ;D-D 0.63 μg/mL ；蛋白S 0.2%,蛋白C 60%；免疫球蛋白：IgA 4.26 g/L、IgG 13.5 μg/mL、IgM 2.35 g/L；銅蘭蛋白正常；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒均陰性；梅毒、HIV陰性；自身免疫性疾病抗體陰性；IgG4 正常； cANCA 及pANCA(-)；腫瘤指標：AFP、CEA、CA199正常；胸部CT:未見異常；上腹部MR增強：(1)肝臟散在分布異常強化，考慮早期HCC或不典型增生結(jié)節(jié)可能；(2)肝硬化，脾腫大，肝內(nèi)門靜脈及門靜脈主干纖細，門靜脈海綿樣變，腹腔積液；(3)肝右葉異常灌注，脾臟局灶性梗塞。胃鏡：食管靜脈中-重度曲張，胃底靜脈曲張，十二指腸球部潰瘍，慢性胃炎。入院后給予多烯磷脂酰膽堿保肝，熊去氧膽酸利膽，低分子肝素鈣抗凝、氨氯地平降血壓，PPI抑酸等綜合治療，患者肝占位性質(zhì)及肝硬化原因不明，建議患者行肝臟活組織檢查明確原因，經(jīng)患者及家屬知情同意后在B超引導下行活組織檢查術(shù)，穿刺結(jié)節(jié)中央及周邊共兩條組織送檢，病理示：肝穿刺標本可見10余個小葉范圍，小葉結(jié)構(gòu)保留，小葉內(nèi)散在點狀壞死，門管區(qū)輕度炎癥伴輕度界面肝炎。Reti&Masson示門管區(qū)纖維呈星芒狀增生伴個別纖維間隔形成。 HBsAg(-)，HBcAg(-)，Copper(-),Perls blue(-)。CK19顯示門管區(qū)小膽管無異常。 意見：CH-G2S2(Ishak F2)，結(jié)合臨床中年婦女，HBV及HCV(-),請臨床檢查ANA、SMA、IgG等以除外AIH。注：①②標本均未見腫瘤組織。

圖1 肝臟增強MRI

A：HE未見假小葉;B：masson可見門脈纖維化；C：網(wǎng)染可見門管區(qū)纖維呈星芒狀增生

患者有肝硬化門靜脈高壓癥的表現(xiàn)，但肝活檢病理不支持肝硬化，我們進一步開展了門靜脈高壓多中心合作和多學科聯(lián)合診療(MDT)討論，結(jié)合患者巨脾、外周血三系正常、網(wǎng)織紅正常，間接膽紅素增高為主的黃疸，蛋白S及蛋白C升高，肝穿刺無肝硬化表現(xiàn)，進一步完善PET-CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)，因此血液病需考慮，經(jīng)患者及家屬知情同意后行骨髓穿刺術(shù)檢查，病理示：骨髓增生活躍，巨核細胞增多，纖維組織灶性輕度增生，考慮骨髓增殖性腫瘤(MPN，傾向ET)，骨髓細胞學提示骨髓增生活躍，血小板多； 融合基因JAK-V617F(+),MPL-W515L/K (-)；JAK2(+)；流式未見異常免疫表型細胞；最終該患者診斷為：(1)特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓(idiopathoc noncirrhotic portal hypertension，INCPH)；(2)原發(fā)性血小板增多癥；(3)繼發(fā)性骨髓纖維化 ；(4)高血壓。治療上予拜瑞妥抗凝、蘆可替尼治療骨纖維化、纈沙坦降壓等。隨訪至今患者脾臟較前縮小，未見新發(fā)血栓形成，未出現(xiàn)過曲張靜脈破裂出血，病情較為穩(wěn)定。

討論INCPH是一種排除了肝硬化、由未知原因引起的肝內(nèi)竇前性門靜脈高壓, 近年來有報道將其命名為“門管-肝竇血管病(PSVD)”。通常不涉及肝細胞損傷，其實質(zhì)為門靜脈細小屬支狹窄、閉塞，進而引起微循環(huán)障礙及肝臟血流動力學改變，從而導致門靜脈高壓，曾被稱之為特發(fā)性門靜脈高壓癥、肝內(nèi)門靜脈硬化、非肝硬化門靜脈纖維化等。臨床特點以食管胃底靜脈曲張、脾大、腹腔積液等門靜脈高壓癥表現(xiàn)為主，肝功能正?；蜉p度異常。患者就診主要以消化道出血常見，肝性腦病癥狀相對少見[1-3]，肝組織學無肝硬化證據(jù)。其病因及發(fā)病機制尚不明確，且沒有統(tǒng)一診斷標準，臨床可能誤診為肝硬化門靜脈高壓。

關(guān)于INCPH的病因，目前研究認為可能與臍部或腸道感染、HIV感染、藥物和毒物、免疫相關(guān)疾病和免疫缺陷、遺傳易感性、凝血狀態(tài)等因素相關(guān)[4-5]。到目前為止,INCPH 的具體發(fā)病機制尚不明確，有研究認為,肝內(nèi)血管閉塞所致門靜脈血流阻力增加和脾大繼發(fā)門靜脈血流增加是導致 INCPH 患者門靜脈高壓的兩個主因素；另有報道認為,中小門靜脈分支反復形成微血栓,導致了閉塞性門靜脈病的發(fā)生[6-7]。INCPH診斷是排除性的，需要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查及活檢病理學檢查等，2015年歐洲肝病學會肝臟血管病臨床實踐指南指出，需滿足以下條件方可診斷INCPH：(1)有門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)；(2)肝活組織檢查排除肝硬化；(3)排除引起肝硬化或非肝硬化門靜脈高壓的其他肝臟疾?。喊砸倚透窝?、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、遺傳性血色素沉著癥、Wilson病以及原發(fā)性硬化性膽管炎等；(4)排除引起非肝硬化門靜脈高壓的常見疾病，如先天性肝纖維化、結(jié)節(jié)病以及血吸蟲?。?5)多普勒超聲或CT掃描證實門靜脈和肝靜脈通暢[8]。目前尚無 INCPH 的治療指南 ,有研究表明，采用肝硬化門靜脈高壓的防治策略治療INCPH 安全有效[9]。INCPH 的治療主要是針對門靜脈高壓的并發(fā)癥，如上消化道出血、脾大、腹腔積液、肝性腦病、血栓形成等，對于上消化道靜脈曲張出血，可采用非選擇性?-受體阻滯劑和內(nèi)鏡下套扎術(shù)用于靜脈曲張出血的一、二級預防；對于急性靜脈曲張出血控制失敗者，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)可作為救命治療的一線選擇；此外，部 分 脾 栓 塞 術(shù)主要用于治療脾大及脾功能亢進,可降低食管胃底靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率；INCPH 患者通常發(fā)生門靜脈血栓，可能由于竇周肝阻力增加，使門脈血流減慢引起，然而是否需要進行抗凝治療仍存在爭議,目前推薦在出現(xiàn)門靜脈血栓或者高凝狀態(tài)時,需要考慮抗凝治療 。

本病例發(fā)現(xiàn)“下肢水腫伴皮膚黃染”為主要臨床表現(xiàn)就診，相關(guān)影像學檢查提示肝內(nèi)多發(fā)占位、肝硬化、門靜脈高壓、門靜脈血栓及海綿樣變，但肝活檢病理無肝硬化表現(xiàn)，因此不支持肝硬化導致門靜脈高壓的診斷，進而我科組織進行門靜脈高壓MDT討論，患者巨脾，但外周血三系正常，網(wǎng)織紅細胞正常，蛋白S及蛋白C升高，門靜脈血栓及海綿樣變，亦不能排除血液病，因此進一步行骨髓活檢病理檢查，最終該患者診斷明確；有研究表明，JAK-V617F(+)陽性的骨髓增殖性腫瘤患者更易并發(fā)血栓栓塞[10]，因此本例患者予以抗凝及抗骨髓纖維化治療，隨訪中發(fā)現(xiàn)患者脾臟較前縮小，至今未出現(xiàn)過曲張靜脈破裂出血。綜上，臨床對于此類不明原因肝硬化患者一旦懷疑 INCPH，即需進行肝活檢，同時建立MDT可能是解決這種少見病的有效方法之一。