季琴 沈預(yù)程 邵春燕

肝細(xì)胞癌(HCC)是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，最主要原因是慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，在我國(guó)的發(fā)病率一直較高[1]。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)術(shù)治療通過(guò)阻斷腫瘤病灶血供，直接導(dǎo)致腫瘤組織細(xì)胞凋亡，是最重要的非手術(shù)治療HCC的有效手段[2]。TACE術(shù)后的療效評(píng)估大多采用超聲、磁共振等影像學(xué)檢查，但尚缺乏特異性的腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)[3]。異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)是一種拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，在HCC的診斷中具有較高的特異性[4]；甲胎蛋白異質(zhì)體3(AFP-L3)是肝癌細(xì)胞產(chǎn)生的單一多聚體肽鏈的糖蛋白，特異性和靈敏度高于AFP[5]。但目前臨床上尚未有PIVKA-Ⅱ和AFP-L3聯(lián)合檢測(cè)的相關(guān)報(bào)道。本研究對(duì)行TACE術(shù)治療的HCC患者進(jìn)行血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3聯(lián)合檢測(cè)，觀察其與疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性和檢測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病史、體征和病理組織學(xué)檢查，確診為HCC，具有TACE的適應(yīng)證[6]；生存時(shí)間≥3個(gè)月；患方知情同意和醫(yī)學(xué)倫理審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝內(nèi)病灶>3枚，已有門(mén)靜脈主干癌栓或肝外轉(zhuǎn)移；惡液質(zhì)期，肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；已知的全身炎癥性、血液性、免疫性等可能影響檢查結(jié)果等急慢性疾病。

二、一般資料

選取2019年7月至2020年10月在海安市市人民醫(yī)院腫瘤科行TACE的HCC患者63例，男性35例，女性28例；年齡43～81歲，平均(62.49±7.35)歲；病灶1～3枚，平均(1.54±0.23)枚；病灶直徑3.5～9.2 cm，平均(5.18±1.24)cm；巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)B期43例，C期20例；肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)37例，B級(jí)26例。

三、研究方法

(一)臨床分組 TACE術(shù)后8周時(shí)，根據(jù)HCC腫塊直徑較術(shù)前縮小的程度分為縮小>50%組(38例)和縮小<50%組(25例)2個(gè)亞組。TACE術(shù)后8周時(shí)，根據(jù)治療效果分為完全緩解組(CR組，9例)、部分緩解組(PR組，15例)、疾病穩(wěn)定組(SD組，25例)、疾病進(jìn)展組(PD組，14例)4個(gè)亞組。

(二)臨床檢測(cè) 肝臟檢查：采用MAGNETOM Amira 1.5T磁共振進(jìn)行掃描，造影劑為碘海醇溶液，并進(jìn)行三維容積掃描和重建，觀察肝臟情況。血清檢測(cè)：采集空腹血液5 mL備用，預(yù)處理后采用化學(xué)發(fā)光酶免疫檢測(cè)法檢測(cè)PIVKA-Ⅱ水平，采用血清酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清AFP-L3水平。

(三)分析方法 觀察和比較TACE術(shù)前、術(shù)后4周和8周時(shí)的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平。觀察和比較不同腫塊直徑和不同療效亞組的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平。對(duì)單獨(dú)采用血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平和聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，比較三種檢測(cè)方法的診斷效能。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、手術(shù)前后血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

患者術(shù)后4周和術(shù)后8周時(shí)的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平顯著低于手術(shù)前，且呈遞減趨勢(shì)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 手術(shù)前后血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

二、不同腫塊直徑血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

術(shù)后8周時(shí)，腫塊直徑較術(shù)前縮小>50%亞組患者的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平顯著低于<50%亞組患者(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同腫塊直徑血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較(±s)

三、不同療效血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

術(shù)后8周時(shí)，CR組患者的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平顯著低于PR、SD和PD組患者，且呈遞增趨勢(shì)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同療效血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

四、血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平對(duì)TACE術(shù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

經(jīng)過(guò)Pearson相關(guān)分析，血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平聯(lián)合檢測(cè)的AUC、約登指數(shù)、置信水平、敏感度和特異度等效能指標(biāo)顯著高于單項(xiàng)檢測(cè)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

討 論

有研究認(rèn)為，PIVKA-Ⅱ是HCC患者肝細(xì)胞變性凋亡后，導(dǎo)致肝臟對(duì)維生素K的代謝異常，使得凝血酶原氨基末端GIa區(qū)的谷氨酸羧化過(guò)程紊亂，形成無(wú)凝血功能的蛋白聚糖，參與肝臟腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，在HCC患者的血清中呈特異性高表達(dá)，已成為一種新型的、特異性的HCC標(biāo)志物[7-8]。杜品清等[9]對(duì)載藥微球TACE治療的HCC患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血清PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)，治療2個(gè)月后血清PIVKA-Ⅱ水平較治療前下降，且生存期明顯延長(zhǎng)。呂春等[10]對(duì)TACE治療的HCC患者進(jìn)行圍術(shù)期血清PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)，血清PIVKA-Ⅱ水平下降的比例與生存率呈正相關(guān)，且CR組的血清PIVKA-Ⅱ水平顯著低于其他療效的患者。本研究顯示，TACE治療后血清PIVKA-Ⅱ水平低于治療前，呈遞減趨勢(shì)，術(shù)后肝臟病灶直徑縮小>50%亞組患者的血清PIVKA-Ⅱ水平低于病灶縮小<50%亞組患者，CR組患者的血清PIVKA-Ⅱ水平低于其他療效亞組的患者(P<0.05)，可以認(rèn)為血清PIVKA-Ⅱ水平與HCC患者的病情和康復(fù)效果呈顯著相關(guān)性。

AFP是最早用于HCC的腫瘤標(biāo)志物，但受肝臟炎癥反應(yīng)和組織再生的影響，部分良性肝臟疾病患者血清水平會(huì)明顯升高，部分HCC患者的血清水平正常，易致誤診和漏診[11]。AFP-L3是肝癌細(xì)胞特異性分泌的糖蛋白，根據(jù)與小扁豆凝集素親和力的不同檢測(cè)出的異形體，特異性和靈敏度較高，能反映HCC患者肝功能損害程度、病灶大小和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況[12-13]。吳寶亮等[14]對(duì)TACE治療的HCC患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，術(shù)后30 d時(shí)血清AFP-L3水平較術(shù)前顯著下降，治療有效組患者的腫瘤病灶直徑小于無(wú)效組，且血清AFP-L3水平顯著降低，對(duì)療效具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。王妙嬋等[15]對(duì)HBV相關(guān)性肝癌患者TACE治療前后進(jìn)行觀察，治療1個(gè)月時(shí)血清AFP-L3低于治療前，CR+PR的有效組患者血清水平低于SD+PD的無(wú)效組，可作為療效監(jiān)測(cè)和評(píng)估的可靠指標(biāo)。本研究顯示，TACE治療后血清AFP-L3水平低于治療前，呈遞減趨勢(shì)，術(shù)后肝臟病灶直徑縮小>50%亞組患者的血清AFP-L3水平低于病灶縮小<50%亞組患者，CR組患者的血清AFP-L3水平低于其他療效亞組的患者(P<0.05)，可以認(rèn)為血清AFP-L3水平檢測(cè)可作為HCC患者TACE病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的特異性指標(biāo)。

宋麗等[16]對(duì)HCC患者進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平均顯著高于肝硬化、病毒性肝炎和淋巴結(jié)核患者，具有較高的診斷陽(yáng)性率和敏感度；且聯(lián)合檢測(cè)的敏感度為89.32%，特異度為94.05%，顯著高于單獨(dú)檢測(cè)組。本研究中，將血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平檢測(cè)的AUC、約登指數(shù)、置信水平、敏感度和特異度均顯著高于單項(xiàng)檢測(cè)(P<0.05)。PIVKA-Ⅱ和AFP-L3的來(lái)源途徑不同，在血清中升高的機(jī)制不同，采用的檢測(cè)方法也不同，聯(lián)合檢測(cè)的特異度和靈敏度高于單項(xiàng)檢測(cè)，有利于對(duì)HCC患者的病情診斷和TACE術(shù)后療效觀察及預(yù)后評(píng)估。

表4 血清血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平對(duì)TACE術(shù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

綜上所述，血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平與TACE術(shù)后HCC患者的肝臟病灶直徑和療效顯著相關(guān)，對(duì)其血清水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，可作為對(duì)疾病診斷、療效判斷和預(yù)后評(píng)估的腫瘤標(biāo)志物，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。