苗慧 萬旭英

肝內(nèi)膽管癌(ICC)起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，其惡性程度高，預(yù)后較肝細(xì)胞癌差[1]。近年來，隨著ICC主要危險(xiǎn)因素的增加，ICC的發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢[2, 3]。

目前ICC的有效治療方式是根治性手術(shù)[4]。但I(xiàn)CC起病隱匿，多數(shù)患者錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)。對無法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)患者，化療、放療、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、靶向治療、免疫治療等可能是獲益的治療手段[5-9]。盡管近年ICC治療取得一些進(jìn)展，但患者總體預(yù)后仍較差[10]。

資料與方法

一、研究對象

收集2015年1月至2020年1月海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院安亭院區(qū)經(jīng)病理診斷為肝內(nèi)膽管癌的186例患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無合并嚴(yán)重心、腦、肺、腎等嚴(yán)重疾??；②無合并其他惡性腫瘤。

二、研究方法

收集患者確診為ICC時(shí)的基線資料：性別、年齡、病因、治療方式、病理分型、TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無血管侵犯、是否合并肝硬化、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[總膽紅素(total bilirubin，TBil)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase，GGT)、白蛋白(albumin，Alb)、甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein ，AFP)，糖鏈抗原19-9(antigen 19-9 ，CA19-9)，癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen ，CEA)]。TNM分期參照第8版AJCC肝內(nèi)膽管癌。

隨訪所有患者生存狀況，分析總體生存期(OS)及疾病無進(jìn)展期(PFS)的影響因素。OS定義為確診ICC開始至死亡時(shí)間，或至隨訪截止時(shí)間；PFS定義為確診ICC開始至疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展的時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2021年1月31日。本研究經(jīng)海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(EHBHKY2017-01-021)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?；€資料中分類變量用頻數(shù)描述，連續(xù)變量用中位數(shù)描述；采用Kaplan-Mier分析OS和PFS。單因素分析、多因素分析影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

結(jié) 果

一、基線資料

186例患者的中位年齡為60歲，男性120例(64.5%)，女性66例(35.5%)。HBV相關(guān)ICC 69例(37.1%)，結(jié)石相關(guān)ICC 10例(5.4%)，血吸蟲相關(guān)ICC 4例(2.2%)，丙型肝炎相關(guān)ICC 1例(0.5%)，原因不明者102例(54.8%)；TNM 分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分別為49例(26.3%)，71例(38.2%)，41例(22.0%)，25例(13.4%)；病理類型低分化、中分化、高分化分別為28例(15.1%)，15例(8.3%)，2例(1.1%)；行根治性手術(shù)患者145例(78.0%)，化療者58例(31.2%)；局部治療患者54例(29.0%)；有系統(tǒng)治療患者16例(8.6%)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者67例(36.0%)；有血管侵犯者29例(15.6%)；有肝硬化者33例(17.7%)；TBil為12.1(3.5，212.5)μmol/L；GGT為71.5(9，2610)U/L；Alb為42.4(25.0，53.8)g/L；CA19-9為40.9(0.6，10 505.0)U/mL；AFP為3.4(0.8，486.9)ng/mL；CEA為2.9(0.3，300.0)ng/mL。

二、Kaplan-Mier生存分析

ICC患者的1年、3年、5年生存率分別為80.6%，32.2%，17.4%；1年、3年、5年無進(jìn)展生存率分別為57.6%，22.9%，13.0%。

三、單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，病理類型、 TNM分期Ⅳ期、根治性手術(shù)、化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、CEA>40 ng/mL是總體生存的獨(dú)立影響因素。見表1。

表1 單因素分析總體生存的影響因素

四、多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示TNM分期Ⅳ期、根治性手術(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯是影響總體生存的獨(dú)立影響因素。見表2。

討 論

本研究回顧性分析了ICC的預(yù)后影響因素，結(jié)果顯示，根治性手術(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、TNM分期IV期是影響ICC總體生存的獨(dú)立影響因素。

根治性手術(shù)是ICC患者獲得長期生存的有效治療方法。ICC肝切除術(shù)后10年生存率可達(dá)8.4%[11]。手術(shù)是TNM分期Ⅰ-Ⅲ期患者的主要治療方式，手術(shù)切除可以使Ⅰ-Ⅲ期ICC患者的總體生存率明顯延長[12]。對于術(shù)后復(fù)發(fā)的ICC患者，積極的重復(fù)手術(shù)切除亦可為患者提供良好的預(yù)后[13]。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC預(yù)后不良的因素之一，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年總生存率分別為33.7%和60.9%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的3倍[14-17]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量也與切除的ICC患者的腫瘤影響顯著相關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量≥5的風(fēng)險(xiǎn)比高于≤4的患者[18]。

血管侵犯是腫瘤惡性生物學(xué)行為表現(xiàn)之一，提示腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示有血管侵犯的ICC患者5年生存率為9.5%，無血管侵犯為18.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究顯示血管侵犯是ICC術(shù)后生存分析中重要的危險(xiǎn)因素[13, 19]，與本研究結(jié)論一致。無血管侵犯是5年無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立預(yù)測因素[20]。其中，微血管侵犯和大血管侵犯相似，與較高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[21]。

T分期、N分期是ICC患者預(yù)后獨(dú)立影響因素[22]；TNM分期為晚期的患者預(yù)后較差[23]。本研究結(jié)果中TNM分期IV期是ICC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亦是ICC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果尚待更大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。