陳穎 方青青 陳煒 張君佩 沈丹杰 李煜 簡佑容 李鋒 王劍 陳世耀

食管胃底靜脈曲張是肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥之一，食管胃底靜脈曲張破裂出血的年發(fā)生率為5%～15%，6周病死率可達(dá)20%[1]。在首次出血停止后，1～2年內(nèi)再出血的發(fā)生率為60%～70%，病死率高達(dá)33%[2]。胃鏡檢查是篩查食管胃靜脈曲張及評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其是有創(chuàng)性檢測(cè)，對(duì)設(shè)備和技術(shù)水平有一定要求，并不適合作為一項(xiàng)常規(guī)檢查。

2003年由Giannini等[3]首先提出血小板計(jì)數(shù)與脾臟直徑比值(PC/SD)用于預(yù)測(cè)食管靜脈曲張。一項(xiàng)meta分析顯示，PC/SD在肝炎后肝硬化中預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張的特異度(78%)與其他病因肝硬化相似，但其靈敏度更高(92%)[4]。本研究評(píng)估PC/SD與乙型肝炎肝硬化患者食管胃靜脈曲張的相關(guān)性，旨在為非侵入性指標(biāo)篩查乙型肝炎肝硬化高危食管胃底曲張靜脈的無創(chuàng)診斷技術(shù)提供理論參考。

資料與方法

一、 研究對(duì)象

收集2018年9月至2020年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院消化內(nèi)科治療的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，選取接受內(nèi)鏡評(píng)估的乙型肝炎肝硬化患者作為研究對(duì)象。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)審批通過(2018-批件-009-01x)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重影響預(yù)后的疾病，如心衰、尿毒癥、呼吸衰竭等；②脾切除者；③合并原發(fā)性肝癌者；④食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下治療后復(fù)查者；⑤資料不完整者；⑥失訪者。通過查閱病史、內(nèi)鏡資料和電話回訪的方式進(jìn)行隨訪。研究截止時(shí)間為2021年8月30日。

最終納入68例乙型肝炎肝硬化患者，結(jié)合患者肝臟疾病嚴(yán)重程度，并參照2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[1]中胃鏡下食管胃靜脈曲張?jiān)\斷標(biāo)準(zhǔn)，將符合以下特征之一的病例歸入高危組：①曲張靜脈表面紅色征陽性；②曲張靜脈表面有糜爛；③曲張靜脈表面見血栓頭；④曲張靜脈見活動(dòng)性出血；⑤食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀(不論是否有紅色征)；⑥肝功能Child-Pugh評(píng)分為C級(jí)；反之，為低危組。

二、 胃鏡檢查

所有患者均接受胃鏡檢查(日本Olympus GIF-XQ260型電子胃鏡)，觀察有無食管胃底靜脈曲張及其形態(tài)、程度、出血風(fēng)險(xiǎn)。

三、血小板計(jì)數(shù)與脾臟直徑比值等肝病模型

選取國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道可預(yù)測(cè)肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的肝病模型，包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比值(AAR)、血小板計(jì)數(shù)與脾臟直徑比值(platelet count/spleen diameter ratio，PC/SD)，均在入院時(shí)和接受內(nèi)鏡檢查與治療前同時(shí)獲得。根據(jù)公式計(jì)算APRI=[AST(U/L)/AST正常值上限]/血小板計(jì)數(shù)(×109/L)×100，AAR=AST(U/L)/ALT(U/L)，PC/SD=血小板計(jì)數(shù)(×mm3)/脾臟直徑(mm)。

四、彩色多普勒超聲

用Philips iE Elite彩超儀測(cè)量門靜脈內(nèi)徑、脾臟直徑和厚度，脾臟直徑測(cè)量方法為脾臟上極最高點(diǎn)至脾下極最低點(diǎn)的距，脾臟厚度測(cè)量是從脾門到脾外緣的垂直距離。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

本研究納入68例患者，男性46例，女性22例，中位年齡為56歲。所有患者均完成胃鏡檢查，根據(jù)肝硬化嚴(yán)重程度及胃鏡下表現(xiàn)，分為食管胃底靜脈曲張高危組40例和低危組28例。其中因消化道出血就診33例，30例為食管胃底靜脈曲張出血，3例為消化性潰瘍并出血。接受食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下治療及預(yù)防出血者共24例，接受TIPS治療7例，治療后再出血6例，均為高危組患者，中位再出血時(shí)間4個(gè)月。根據(jù)肝功能Child-Pugh分級(jí)，A級(jí)36例(52.9%)，B級(jí)24例(35.3%)，C級(jí)8例(11.8%)。肝硬化代償期21例(30.9%)，失代償期47例(69.1%)，其中合并腹水32例(47.1%)，合并門靜脈血栓11例(16.2%)，合并門體分流5例(7.4%)，合并肝性腦病4例(5.9%)，合并肝腎綜合征2例(2.9%)。隨訪期間死亡2例，其中多臟器功能衰竭死亡1例，低血糖死亡1例。

二、 乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的單因素分析

高危組與低危組患者的性別、年齡、肝性腦病、門靜脈血栓、門體分流、治療后再出血、白蛋白、ALT、AST、總膽紅素、INR、門靜脈壓力(HVPG)、APRI、AAR、MELD評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；而PC/SD、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、腹水、肝功能Child-Pugh分級(jí)、肝硬化分期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

三、乙型肝炎肝硬化人群高危食管胃底靜脈曲張的多因素回歸分析

采用二分類logistic回歸評(píng)估PC/SD、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、腹水、肝功能Child-Pugh分級(jí)、肝硬化分期對(duì)乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的影響，結(jié)果顯示PC/SD和肝硬化分期是乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。logistic回歸模型在調(diào)整了血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、Child-Pugh分級(jí)與是否合并腹水后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償期患者相對(duì)于代償期患者，發(fā)生高危食管胃底靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)增加。PC/SD的偏回歸系數(shù)為負(fù)值，提示PC/SD比值越低，乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生高危食管胃底靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)越高，呈負(fù)相關(guān)。見表2。

表1 乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的單因素分析結(jié)果

表2 多因素logistic回歸分析乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的影響因素

四、 PC/SD對(duì)乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的診斷效能

本研究68例乙型肝炎肝硬化患者血清PC/SD為523.82(314.71,786.33)，按食管胃底靜脈曲張高危與低危進(jìn)行分組，評(píng)價(jià)PC/SD對(duì)高危靜脈曲張的診斷效能，采用Youden指數(shù)法，其最佳閾值為596。若PC/SD比值小于596，合并高危食管胃底靜脈曲張的可能性大，提示PC/SD可用于篩查乙型肝炎肝硬化合并高危食管胃底靜脈曲張。

按有或無合并食管胃底靜脈曲張進(jìn)行分組，采用Youden指數(shù)法，其最佳閾值632.7。若PC/SD比值小于632.7，提示乙型肝炎肝硬化合并食管胃靜脈曲張的可能性小。

結(jié)合PC/SD在篩查有無食管靜脈曲張及高危食管胃靜脈曲張的診斷效能表現(xiàn)，其靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及約登指數(shù)等見表3。由此可見，PC/SD可作為乙型肝炎肝硬化人群中食管胃底靜脈曲張的無創(chuàng)篩查工具。

討 論

許多非侵入性預(yù)測(cè)模型可以有效預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化患者高危食管胃底靜脈曲張，包括APRI、AAR、肝硬度×脾臟直徑/血小板評(píng)分(LSPS)等[5-6]。國內(nèi)指南推薦當(dāng)肝硬化患者肝脾硬度值<20 kPa，且血小板計(jì)數(shù)>150×109/L 時(shí)，可不行內(nèi)鏡篩查[2]。目前有基于常規(guī)臨床參數(shù)(膽囊壁厚度、脾臟直徑、血小板計(jì)數(shù)和INR)的列線圖用于檢測(cè)代償期進(jìn)展性慢性肝病患者中需要治療的靜脈曲張，避免不必要的胃鏡篩查，亦有基于肝脾體積的高危靜脈曲張預(yù)測(cè)模型，以及基于INR、AST、血小板計(jì)數(shù)、尿素氮、血紅蛋白和腹水的EVendo評(píng)分[7-9]。國內(nèi)外預(yù)測(cè)模型大多基于肝脾硬度檢測(cè)、脾臟直徑、血小板計(jì)數(shù)等參數(shù)。因肝脾硬度檢查受限于被檢查者體型和多種并發(fā)癥影響，應(yīng)用人群存在局限性，而血清學(xué)指標(biāo)靈敏度及特異度較低，臨床仍需要探索一種高效、便捷的非侵入性方法來預(yù)測(cè)或篩查高危食管胃底靜脈曲張，為患者的臨床隨訪、高?；颊呒皶r(shí)干預(yù)處理提供便利。

PC/SD可用于慢性肝病患者內(nèi)鏡檢查前的食管靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估[10]。Ozdil等[11]研究發(fā)現(xiàn)PC/SD和肝硬化靜脈曲張的程度顯著相關(guān)，靈敏度為82%。但Chawla等[12]認(rèn)為PC/SD作為一種非侵入性方法代替胃鏡篩查食管胃底靜脈曲張的依據(jù)不足。在一項(xiàng)204例丙型肝炎肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的研究中發(fā)現(xiàn)，PC/SD比值在靜脈曲張組較無靜脈曲張組顯著降低(P<0.01)[13]。許多研究在不同人群和不同病因肝硬化中也顯示了類似的結(jié)果[14-16]。一項(xiàng)meta分析納入49項(xiàng)研究包含6274例患者，評(píng)估PC/SD在診斷食管靜脈曲張中的表現(xiàn)，證明PC/SD診斷食管胃底靜脈曲張及高危靜脈曲張的靈敏度分別為78%和67%，在肝炎后肝硬化中預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張的靈敏度更高[4]。

本研究結(jié)果顯示，肝硬化失代償期患者相對(duì)于代償期患者，發(fā)生高危食管胃底靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)增加，PC/SD是乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與乙型肝炎肝硬化患者是否存在高危食管胃底靜脈曲張呈負(fù)相關(guān)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PC/SD比值診斷乙型肝炎肝硬化合并高危食管胃底靜脈曲張的AUC、靈敏度、特異度與文獻(xiàn)報(bào)道一致。若PC/SD比值小于596，合并高危食管胃底靜脈曲張的可能性大，建議胃鏡篩查評(píng)估食管胃底靜脈曲張嚴(yán)重程度。此外，研究發(fā)現(xiàn)PC/SD水平在乙型肝炎肝硬化人群中預(yù)測(cè)無食管胃底靜脈曲張方面診斷效能更高，若PC/SD比值大于632.7，乙型肝炎肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的可能性小，可避免非必要的胃鏡篩查，既可減少患者的痛苦，亦可節(jié)約醫(yī)療成本，適合在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用的無創(chuàng)篩查方法。本研究的不足之處是回顧性小樣本研究，未來可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，加入外部隊(duì)列的驗(yàn)證，提高檢驗(yàn)效能。

表3 PC/SD預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化食管胃底靜脈曲張?jiān)\斷效能