吳歡 伍龍 祝娟娟 張權(quán) 申曉旭

肝衰竭是由于多種因素引起的嚴(yán)重肝功能不全以及臨床并發(fā)癥為特征的癥候群，根據(jù)肝臟病理組織學(xué)特點(diǎn)及病情進(jìn)展速度的不同，可分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭，我國(guó)最常見的類型為慢加急性肝衰竭(ACLF)[1]。由于ACLF預(yù)后影響因素復(fù)雜，單一評(píng)分模型難以準(zhǔn)確判斷患者的病情嚴(yán)重程度。本研究探討了影響ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，比較不同評(píng)估模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。

材料與方法

一、研究對(duì)象與納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

選取2018年7月至2020年9月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科住院行人工肝治療的ACLF患者246例。 診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎等；合并各臟器腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。蝗焉锲诩安溉槠趮D女；合并HIV、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、單純皰疹病毒等感染；長(zhǎng)期使用抗凝藥物。

二、研究方法

1. 觀察指標(biāo)：收集246例患者入院后的臨床資料，包括年齡、性別、既往史、病因?qū)W、血常規(guī)(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞分布寬度、血小板)、血生化(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽汁酸、白蛋白、血鈉、血肌酐、乳酸、血氨、乳酸脫氫酶)、C反應(yīng)蛋白、凝血指標(biāo)(凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)度、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)、甲胎蛋白、HBeAg、肝硬化基礎(chǔ)、肺部感染、腹水、并發(fā)癥。計(jì)算患者入院第1天、人工肝術(shù)前、人工肝術(shù)后、出院時(shí)的終末期肝病評(píng)分及其衍生評(píng)分(MELD、MELD-Na、iMELD、MESO)、LRM、CTP、ABIC、MDF、AARC、ALBI分值。

2. 治療方案：所有患者入院后均臥床休息、補(bǔ)充能量、維持水電解質(zhì)平衡、常規(guī)內(nèi)科藥物治療(包括保肝、抑酸護(hù)胃、抗感染、輸注血漿等)、防治并發(fā)癥及人工肝治療，其中人工肝治療模式包括血漿置換術(shù)、血液灌流+膽紅素吸附術(shù)。

3. 隨訪：根據(jù)治療終點(diǎn)及出院后3個(gè)月的臨床結(jié)局分為生存組和死亡組，治療終點(diǎn)為住院期間內(nèi)科治療無(wú)效死亡、病情惡化放棄治療及內(nèi)科治療效果差轉(zhuǎn)外科肝移植治療者。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析影響ACLF患者短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用實(shí)施者工作特征曲線下面積評(píng)價(jià)不同評(píng)分模型對(duì)ACLF患者短期預(yù)后的判斷能力。根據(jù)ROC曲線的敏感度和特異度獲取各評(píng)分預(yù)測(cè)死亡危險(xiǎn)性的最佳臨界值及約登指數(shù)。

結(jié) 果

一、一般資料

246例ACLF患者中，男性62例，女性184例，平均年齡為50歲，隨訪期間共122例(49.59%)患者死亡。表1結(jié)果表明，生存組與死亡組相比，年齡、WBC、NEU、NLR、Hb、PLT、AFP、TBil、DBil、IBil、CR、Na、PT、INR、PTA、LAC和AMM差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、HBeAg、LEU、RDW、ALT、AST、GGT、ALP、TBA、Alb、CRP和LDH水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 生存組與死亡組基線資料比較

表2結(jié)果顯示，246例ACLF患者有肝硬化基礎(chǔ)的為198例，生存組與死亡組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，死亡組患者ACLF相關(guān)并發(fā)癥(肺部感染、HE、HS、上消化道出血、腹水、SBP)的發(fā)生率均高于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 生存組與死亡組臨床資料比較(例)

對(duì)以上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、NLR、IBil、HE、腹水是影響ACLF患者短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

二、肝衰竭不同分期的病死率及其各模型評(píng)分比較

肝衰竭早期、中期、晚期的患者分別為52例、76例和118例，病死率分別為11.54%(6/52)、32.89%(25/76)、77.12%(91/118)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=74.364，P<0.01)。

表3 影響ACLF患者預(yù)后的logistic回歸分析

肝衰竭早期不同評(píng)分模型平均值明顯低于肝衰竭中期、晚期，肝衰竭中期不同評(píng)分模型平均值明顯低于肝衰竭晚期，但LRM評(píng)分模型與肝衰竭分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余9種評(píng)分模型在肝衰竭分期組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)見表4。

三、不同評(píng)分模型與ACLF患者預(yù)后的關(guān)系

246例ACLF患者中，生存組共124例，死亡組共122例。生存組與死亡組的CTP、ARRC、MELD、MELDD-Na、iMELD、MESO、ABIC、MDF、ALBI評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表5。

四、ACLF患者不同評(píng)分模型分值的病死率

將不同評(píng)分模型根據(jù)分值分為2-3個(gè)區(qū)間，若組內(nèi)存在樣本量小于5，采用Fisher精確檢驗(yàn)，若組內(nèi)樣本量均大于5，采用Pearson卡方檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，所有的評(píng)分模型不同分值區(qū)間患者的病死率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表6。

表4 肝衰竭分期與不同評(píng)分模型的關(guān)系(±s)

表5 不同評(píng)分模型與ACLF患者預(yù)后的關(guān)系(±s)

表6 ACLF患者不同評(píng)分模型分值的病死率[例(%)]

五、不同評(píng)分模型的預(yù)測(cè)價(jià)值

十種評(píng)分模型中，ARRC評(píng)分模型的AUC最大，其次分別為CTP、ABIC、iMELD、MDF，以上評(píng)分模型AUC均>0.7，LRM評(píng)分模型AUC最小，預(yù)測(cè)價(jià)值最差。見表7。

表7 十種評(píng)分模型評(píng)估ACLF患者預(yù)后的效能

六、人工肝治療前后各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

人工肝治療前后患者的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。見表8。

本研究中納入的ACLF患者，不同人工肝模式治療后，AST、GGT、ALP、IBil、Alb、Na、PT、INR、PTA均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表9。

討 論

不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在分歧，這可能與ACLF的病因、誘因差別較大有關(guān)[2-4]。ACLF是我國(guó)最常見的肝衰竭類型，ACLF發(fā)病可能與病毒、內(nèi)外毒素、代謝、宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)等多種因素有關(guān)。ACLF患者肝細(xì)胞大量壞死，肝細(xì)胞再生能力及儲(chǔ)備能力差，導(dǎo)致解毒功能與合成功能明顯降低，短期內(nèi)出現(xiàn)肝功能急劇減退，初期臨床表現(xiàn)為消化道癥狀，如納差、厭油、惡心、欲吐、腹脹等非特異性癥狀，若病情控制不佳，可出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常、凝血功能障礙、黃疸、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、感染、水電解質(zhì)平衡紊亂等并發(fā)癥。近年來(lái)，人工肝治療，使ALF患者的生存率得到一定提高，人工肝治療能夠清除過(guò)量的有毒物質(zhì)、糾正嚴(yán)重的凝血功能障礙，為肝細(xì)胞再生營(yíng)造良好的內(nèi)環(huán)境，是除肝移植之外治療ACLF患者最有效的手段[5]。本研究中人工肝治療后肝功能和凝血功能明顯改善且短時(shí)間內(nèi)改善患者的癥狀。人工肝-血漿置換術(shù)在改善凝血功能方面有著突出表現(xiàn)，但人工肝治療僅能為等待肝源做銜接，并不能治愈ACLF患者。由于內(nèi)科藥物治療效果有限及肝源緊缺，ACLF患者3個(gè)月病死率高達(dá)30%～60%[6]。

表8 246例ACLF患者人工肝治療前后各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表9 不同人工肝模式治療前后臨床資料比較

本研究發(fā)現(xiàn)，生存組與死亡組ACLF患者的年齡、WBC、NEU、NLR、Hb、PLT、AFP、TBil、DBil、IBil、CR、Na、PT、INR、PTA、Lac、AMM、肺部感染、HE、HS、上消化道出血、腹水和SBP等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪12周，早期、中期、晚期ACLF患者的病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，年齡、NLR、IBil、HE、腹水是影響ACLF患者短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究一致[7-11]。ACLF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一指標(biāo)評(píng)估患者預(yù)后存在一定的局限性，使用多因素評(píng)分模型可提高判斷ACLF患者預(yù)后的準(zhǔn)確性[12]。在充分考慮病因、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床并發(fā)癥等因素的前提下，多因素預(yù)后評(píng)分模型應(yīng)運(yùn)而生，可更加準(zhǔn)確的判斷ACLF患者的病情嚴(yán)重程度及其預(yù)后。HBV感染為我國(guó)ACLF的主要病因[13,14]，而酒精性肝病、丙型肝炎是西方ACLF的主要病因[3]。本研究對(duì)ACLF患者12周生存情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)生存組與死亡組相比，CTP、ARRC、MELD、MELD-Na、iMELD、MESO、ABIC、MDF、ALBI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝衰竭早期不同評(píng)分模型平均值明顯低于肝衰竭中期、晚期，肝衰竭中期不同評(píng)分模型平均值明顯低于肝衰竭晚期，除了LRM評(píng)分模型，CTP、ARRC、MELD、MELD-Na、iMELD、MESO、ABIC、MDF、ALBI評(píng)分模型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將不同評(píng)分模型進(jìn)行亞組分析，根據(jù)分值分為2-3個(gè)區(qū)間，結(jié)果顯示，所有的評(píng)分模型不同分值區(qū)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者對(duì)不同評(píng)分模型預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后的結(jié)論不一[13,15-23]，CTP、MELD及其衍生評(píng)分、SOFA、MDF等評(píng)分模型均在歐美人群基礎(chǔ)上建立，可能不適宜亞洲人群。一項(xiàng)對(duì)1402例亞洲ACLF患者的資料分析發(fā)現(xiàn)，膽紅素、肝性腦病分級(jí)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、乳酸及肌酐為患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)此提出AARC評(píng)分，動(dòng)態(tài)觀察AARC評(píng)分可幫助評(píng)估患者病情[24]。本研究對(duì)10種評(píng)分模型進(jìn)行比較，其中ARRC評(píng)分模型的AUC最大，其次分別為CTP、ABIC、iMELD、MDF，以上評(píng)分模型的AUC均>0.7，LRM評(píng)分模型AUC最小，預(yù)測(cè)價(jià)值最差，這與Zheng等[25]研究結(jié)果不一致，可能與標(biāo)本量有關(guān)。當(dāng)CTP>11.50、ARRC>9.50、MELD>24.04、MELDD-Na>21.93、iMELD>41.37、MESO>1.62、ABIC>6.64、MDF>54.23、ALBI>-1.28、LRM>-1.76時(shí)，ACLF患者的短期病死率明顯升高，內(nèi)科綜合治療效果差。此外，ARRC與CTP的AUC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CTP未評(píng)價(jià)肝外器官感染指標(biāo)，存在一定局限性，且ARRC的評(píng)分參數(shù)客觀，評(píng)估指標(biāo)易獲取，計(jì)算方便，分值連續(xù)，重復(fù)性好，更適合亞洲人群。

除了以上評(píng)分模型，國(guó)內(nèi)外學(xué)者根據(jù)影響ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立了MACLF模型、TICP模型、HINAT ACLF模型等，對(duì)HBV-ACLF患者的短期預(yù)后具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC達(dá)0.9以上，相關(guān)指標(biāo)具有客觀、易得、估算簡(jiǎn)便等特點(diǎn)[17,26,27]，但樣本量少，且病因僅為與HBV相關(guān)的ACLF患者，缺乏其他病因所致ACLF及大樣本驗(yàn)證。

基于亞洲人群建立的AARC-ALCF評(píng)分模型預(yù)測(cè)價(jià)值最高，可能是ACLF患者短期預(yù)后的最佳模型，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致[28-30]。但本研究仍存在一定的局限性，主要有：①是單中心回顧性研究，樣本量較小，還需大樣本多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)其價(jià)值。②納入的部分ACLF患者在外院治療時(shí)間較長(zhǎng)，存在不規(guī)范診治，可能對(duì)診斷及治療黃金窗口期均有影響，從而影響其預(yù)后。③納入的評(píng)分模型多為國(guó)外學(xué)者建立的評(píng)分模型，我國(guó)對(duì)ACLF患者的評(píng)估模型較少，存在偏倚。④ACLF的發(fā)生與發(fā)展是個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，只注重基線指標(biāo)有一定的局限性，本研究未動(dòng)態(tài)觀察評(píng)分模型變化。