劉欣慰 李欣妍 鄭曉燕 任 娟 王曉寧

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，陜西省西安市 710061

急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)是常見急性白血病之一，其中Ph染色體陽性ALL危險(xiǎn)度分層屬于高危組，在青少年ALL中發(fā)病率占5%～15%，在成人中占30%～40%。酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)藥物聯(lián)合化及異基因造血干細(xì)胞移植使得該類患者的生存期顯著延長，但移植后仍有20%～30%的患者復(fù)發(fā)[1-2]。移植后進(jìn)行TKI維持治療是否能夠降低復(fù)發(fā)率，維持治療開始時(shí)機(jī)及維持治療持續(xù)的時(shí)間等均存在爭議。本文開展回顧性隊(duì)列研究擬觀察我院Ph+ALL異基因移植后是否進(jìn)行TKI維持治療對移植療效的影響，為臨床決策提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年1月1日—2020年12月31日期間在我院行異基因造血干細(xì)胞移植的急性淋巴細(xì)胞白血病患者73例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)染色體核型分析存在t(9；22)(q34;q11)或者FISH檢測和或BCR/ABL融合基因檢測陽性或者兩者均陽性的患者；心肺及肝腎功能檢測正常，無移植禁忌證；自愿簽署異基因造血干細(xì)胞移植知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>60歲；活動性結(jié)核、肝炎等感染；移植前骨髓未緩解；妊娠或者哺乳期婦女；精神障礙者。73例患者中20例Ph+ALL患者，全部納入隊(duì)列分析，依據(jù)患者意愿分為TKI維持組10例，未維持組(觀察組)10例。兩組在性別、年齡、移植類型、移植前疾病狀態(tài)、輸注MNC及CD34陽性細(xì)胞數(shù)等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 移植方案 預(yù)處理方案；所有患者均采用改良BuCy2方案，非血緣全相合或者半相合患者加用總量10mg/kg的抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白。

移植物抗宿主病預(yù)防方案：采用經(jīng)典的環(huán)孢素A聯(lián)合嗎替麥考酚酯及短程甲氨蝶呤方案，環(huán)孢素A從預(yù)處理開始起始劑量3mg/(kg·d)待胃腸功能恢復(fù)后改為口服，通過血藥濃度調(diào)節(jié)藥物用量，嗎替麥考酚酯0.5g/d(全相合)，1g/d(半相合和非血緣)，從移植前1d開始直至移植后1個(gè)月，半相合和非血緣延長至移植后45d，甲氨蝶呤15mg/m2d+1,10mg/m2d+3、+6、+11。

TKI維持治療：移植后自愿接受TKI維持的隊(duì)列，在移植后穩(wěn)定造血重建后開始給予一代或者二代TKI治療，選擇的藥物依據(jù)移植前患者服用的TKI進(jìn)行選擇。

1.3 觀察及隨訪 所有患者隨訪至2021年8月1日，隨訪期間移植后半年內(nèi)每月進(jìn)行BCR/ABL融合基因檢測、骨髓穿刺形態(tài)學(xué)檢查及STR-PCR嵌合率檢測，其后每2～3個(gè)月進(jìn)行1次，1年后改為3～6個(gè)月進(jìn)行1次，2年后每年進(jìn)行1次直至隨訪結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19軟件進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料對比采用Fisher檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier分析，P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TKI維持組患者TKI用藥情況 10例維持患者，在移植后2～6個(gè)月開始起始TKI藥物維持治療，其中8例患者起始應(yīng)用伊馬替尼進(jìn)行治療，尼洛替尼及達(dá)沙替尼各1例，截止隨訪結(jié)束，維持中位時(shí)間8個(gè)月(3～21個(gè)月)，其間多數(shù)患者存在消化道副反應(yīng)及浮腫，多能夠耐受，經(jīng)過對癥處理后好轉(zhuǎn)，僅1例患者應(yīng)用尼洛替尼維持治療期間出現(xiàn)藥物性肝損害發(fā)生急性肝衰竭，暫停藥物維持治療，經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)。見表2。

表2 TKI維持組組患者TKI用藥情況

2.2 移植后并發(fā)癥 TKI維持組中有7例合并aGVHD，其中6例合并Ⅲ～Ⅳ級皮膚急性GVHD，1例合并有肝臟Ⅳ度GVHD，5例給予甲強(qiáng)龍治療后好轉(zhuǎn)，2例給予二線CD25單抗治療后好轉(zhuǎn)。7例合并有慢性GVHD，其中廣泛型4例，局限型3例。觀察組患者3例死于Ⅳ度腸道急性GVHD，2例發(fā)生皮膚Ⅲ～Ⅳ級急性GVHD，1例合并有慢性GVHD。

TKI維持組患者移植后10例均合并有巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)血癥，無1例發(fā)生CMV病，1例合并有EB病毒血癥，無1例發(fā)生PTLD，無1例發(fā)生肝靜脈閉塞病及出血性膀胱炎；觀察組患者6例合并有CMV血癥，無1例發(fā)生CMV病，3例合并有EB病毒血癥，無1例移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病，無1例發(fā)生肝靜脈閉塞病，1例移植后合并有純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。

2.3 移植后復(fù)發(fā)及生存情況 TKI維持組患者2例髓外乳腺復(fù)發(fā)，1例血液學(xué)復(fù)發(fā)，3例BCR/ABL融合基因一度轉(zhuǎn)為陽性，更換TKI治療后基因轉(zhuǎn)為陰性。觀察組患者7例復(fù)發(fā)，其中5例血液學(xué)復(fù)發(fā)，2例BCR/ABL基因陽性。

截至隨訪結(jié)束，TKI維持組患者均存活，觀察組患者僅1例存活，其余患者均死亡，其中4例患者死于顱內(nèi)出血或者消化道出血，5例死于原發(fā)病復(fù)發(fā)后合并肺部感染。兩組患者1年及2年疾病無進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者生存情況

3 討論

Ph+ALL是急性淋巴細(xì)胞白血病中的一種， t(9；22)(q34；q11)導(dǎo)致BCR/ABL融合基因形成，致使白血病細(xì)胞克隆性增殖。TKI時(shí)代之前，該類患者預(yù)后極差，隨著TKI的引入，Ph+ALL患者的預(yù)后得到了顯著改善，移植后50%左右的患者可長期存活，仍有20%～30%的患者會移植后復(fù)發(fā)，為了降低移植后復(fù)發(fā)率，是否需要TKI在移植后維持治療尚存在爭議[3-6]。一項(xiàng)大型的回顧性研究中473例異基因造血干細(xì)胞移植Ph+ALL患者中157例患者接受了TKI維持治療，其中124例應(yīng)用伊馬替尼，26例使用達(dá)沙替尼進(jìn)行維持治療，結(jié)果顯示應(yīng)用TKI后患者OS及PFS均獲益，復(fù)發(fā)率降低(HR 0.4; 95% CI 0.21～0.76;P= 0.01)，同時(shí)能夠降低2～4度急性GVHD。前瞻性的德國多中心一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了26例預(yù)防性應(yīng)用TKI維持治療及29例微小殘留病灶(Measurable residual disease，MRD)驅(qū)動的維持治療，應(yīng)用的TKI藥物為伊馬替尼，研究結(jié)果顯示PFS及OS無顯著獲益，提示維持治療能夠降低復(fù)發(fā)率，但是預(yù)防性維持治療或是MRD驅(qū)動的維持治療可能無顯著差異[7]。本文中10例患者未進(jìn)行維持治療，與維持治療組患者相比復(fù)發(fā)率顯著增加，生存率降低，盡管樣本量小屬于回顧下隊(duì)列研究，但也驗(yàn)證了維持治療的必要性。

維持治療到底是使用一代還是二代TKI尚無定論[4，8-13]。一項(xiàng)綜述納入了7項(xiàng)前瞻性和5項(xiàng)相關(guān)的回顧性分析研究，結(jié)果顯示伊馬替尼維持組1～2年的OS為42%～100%，3～5年OS為33%～40%，1～2年P(guān)FS為33.3%～67%，3～5年P(guān)FS為20%～31%；應(yīng)用達(dá)沙替尼治療1.4～3年OS為87%～100%，PFS為89%～100%；尼洛替尼治療7.5個(gè)月～2年OS 69%～84%，5年OS為60%，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示在移植前疾病狀態(tài)為首次緩解以上的患者伊馬替尼維持治療并不能改善OS，達(dá)沙替尼對于移植后MRD陽性的患者OS獲益更佳，推薦使用達(dá)沙替尼進(jìn)行維持治療[14]。本文中10例維持治療組患者8例起始選擇伊馬替尼進(jìn)行維持治療，結(jié)果顯示2例髓外乳腺復(fù)發(fā)，1例血液學(xué)復(fù)發(fā)，3例BCR/ABL融合基因一度轉(zhuǎn)為陽性，更換TKI治療后基因轉(zhuǎn)為陰性，2例二代TKI治療者融合基因持續(xù)陰性，與文獻(xiàn)報(bào)道相符合。

NCCN建議移植后TKI維持治療至少1年，但是起始時(shí)間無相關(guān)推薦。一項(xiàng)德國多中心試驗(yàn)中22%的患者移植后3個(gè)月BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)為陽性，故而建議在植入后無嚴(yán)重GVHD及感染時(shí)盡快使用，至少M(fèi)RD檢測持續(xù)3次陰性持續(xù)3個(gè)月再考慮停藥。本文中維持治療10例患者目前除3例患者因復(fù)發(fā)停藥外，其余患者均未停藥，持續(xù)維持治療中，觀察到的副反應(yīng)主要是消化道不適及浮腫，基本可耐受，提示指南推薦的維持治療時(shí)間下患者應(yīng)用TKI是可耐受的。