王瑜 王芳

作者單位：1 商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤三科，河南 商丘 476000

2 河南省胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450000

小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）是臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病后患者多表現(xiàn)出咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀，若無(wú)法及時(shí)治療，極有可能引發(fā)促腎上腺激素（ACTH）綜合征、類癌綜合征或肌無(wú)力樣綜合征等并發(fā)癥，威脅患者生命安全[1]。現(xiàn)階段，臨床采用含鉑雙藥對(duì)該類患者開展一線治療，常見方案為泊苷聯(lián)合順鉑/卡鉑或伊立替康聯(lián)合順鉑/卡鉑，雖能取得一定的效果，但部分患者在初次接受治療后，多會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況，導(dǎo)致治療失敗[2]。目前臨床已有研究證實(shí)，采用單一藥物對(duì)SCLC 患者開展二線治療可取得的效果有限[3]。安羅替尼常用于成人晚期胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌的治療，是一種有效、高選擇性的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑[4]?；诖?，本研究將選取我院2018年1月～2020年2月收治的120 例SCLC 患者作為研究對(duì)象，分別采用單一伊立替康和伊立替康聯(lián)合安羅替尼的方式對(duì)其進(jìn)行治療，對(duì)兩種治療方法的臨床效果進(jìn)行對(duì)比分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年1月～2020年2月診治的120 例SCLC 患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組60 例，其中男33 例，女27 例；年齡23～88 歲，平均（56.24±4.26）歲；燕麥細(xì)胞型23 例，中間細(xì)胞型18 例，復(fù)合燕麥細(xì)胞型10 例，神經(jīng)內(nèi)分泌型9 例。觀察組60 例，其中男35例，女25例；年齡25～90歲，平均（56.34±4.28）歲；燕麥細(xì)胞型25 例，中間細(xì)胞型17 例，復(fù)合燕麥細(xì)胞型11 例，神經(jīng)內(nèi)分泌型7 例。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查或X 線胸片檢查確診為SCLC；②一線治療失敗；③預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Easterm cooperative oncology group，ECOC）體力狀況評(píng)分0～ 1 分；⑤自愿參與并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)安羅替尼和伊立替康過(guò)敏的患者；②合并其他惡性腫瘤的患者；③CT 或MRI 檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤與大血管分界不清的患者；④合并動(dòng)/靜脈血栓的患者；⑤合并嚴(yán)重精神疾病，認(rèn)知功能障礙的患者。

1.2 方法對(duì)照組采用伊立替康（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)恒欣藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113455，規(guī)格：2ml:40mg）對(duì)患者進(jìn)行治療，治療開始后第1 天和第8 天，采用65mg/m2伊立替康對(duì)患者進(jìn)行靜脈滴注，21 天為1 個(gè)化療周期。

觀察組：聯(lián)合應(yīng)用安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180002，規(guī)格：12mg）和伊立替康治療。治療開始后第1 天和第8 天，采用65mg/m2伊立替康對(duì)患者進(jìn)行靜脈滴注；第1～14天，采用安羅替尼膠囊，12mg/次，1 次/天，14 天后停藥7 天，1 個(gè)周期為21 天，計(jì)劃治療6 個(gè)周期，每2 個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。針對(duì)出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)（白細(xì)胞下降、高血壓或乏力）的患者，下個(gè)療程可適當(dāng)延遲1～7 天或減少25%的用藥劑量，安羅替尼可下調(diào)至10mg。第4～6 個(gè)療程停用伊立替康，僅給予患者安羅替尼口服，12mg/次，1 次/天，維持治療至患者不可耐受或病情進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效：根據(jù)WHO 實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST1.1）評(píng)估兩組患者的臨床治療效果，完全緩解（Complete response，CR）：經(jīng)X 線胸片檢查發(fā)現(xiàn)病灶組織完全消失，1 個(gè)月后復(fù)查結(jié)果未發(fā)生改變；部分緩解（Partial remission，PR）：最小靶病灶長(zhǎng)徑總和縮小≤30%；病情穩(wěn)定（Stable disease，SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮??；病情進(jìn)展（Progressive disease，PD）：基線腫瘤病灶長(zhǎng)徑之和增加≥20%，且出現(xiàn)新的病灶[5]。客觀緩解率（Objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。②對(duì)兩組患者治療前后的T 細(xì)胞亞群變化情況進(jìn)行檢測(cè)，包括CD4、CD8、CD4/CD8[6]。③于患者治療前后檢測(cè)其腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）以及鱗狀細(xì)胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）[7]。④分別對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，主要包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少及腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料用±s表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較觀察組ORR 為53.33%，高于對(duì)照組的31.67%（P＜0.05）；觀察組的DCR 為86.67%，高于對(duì)照組的75.00%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果對(duì)比（n）

2.2 兩組患者治療前后T 細(xì)胞亞群比較治療前兩組患者CD4、CD8、CD4/CD8 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者CD4、CD8、CD4/CD8 水平較對(duì)照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后T 細(xì)胞亞群對(duì)比（±s）

表2 兩組患者治療前后T 細(xì)胞亞群對(duì)比（±s）

組別nCD4（%）CD8（%）CD4/CD8治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組60 30.24±2.54 35.35±2.4725.35±2.14 24.35±2.241.25±0.242.14±0.32觀察組60 30.68±2.16 31.25±2.2425.36±2.45 20.31±2.251.24±0.681.63±0.25 t 1.0229.5240.0249.8570.1079.728 P 0.3090.0000.9810.0000.9150.000

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較治療前兩組患者CEA、NSE、SCC 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組CEA、NSE、SCC 水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

組別nCEA（ng/ml）NSE（U/ml）SCC（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組60 56.24±5.24 26.31±3.2419.35±2.34 15.32±1.2418.68±2.36 13.35±2.14觀察組60 56.81±5.35 13.24±2.5618.74±2.588.24±1.2318.64±2.41 10.25±2.36 t 0.59024.5171.35731.3400.0927.537 P 0.5570.0000.1780.0000.9270.000

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療后觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，高于對(duì)照組的5.00%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比（n）

3 討論

SCLC 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要與年齡、免疫及合并呼吸道疾病等因素相關(guān)[8]。既往研究中[9]，臨床多在SCLC 患者一線治療失敗后，采用伊立替康對(duì)其開展二線治療，雖能取得一定的效果，但單一用藥作用有限。多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合用藥在SCLC 二線治療中抗腫瘤效果良好。

安羅替尼和伊立替康是臨床常用于治療SCLC的二線藥物。本研究結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)治療后，臨床治療有效率達(dá)53.33%，而對(duì)照組僅為31.67%；治療后觀察組患者的DCR 高達(dá)86.67%，對(duì)照組僅為75.00%，說(shuō)明采用安羅替尼和伊立替康聯(lián)合對(duì)SCLC 患者治療，可在一定程度上提高臨床治療效果，同時(shí)還能在一定程度上穩(wěn)定病情，控制疾病的進(jìn)展。究其原因，安羅替尼屬于新型小分子TKI，進(jìn)入人體后能對(duì)VEGFR1～3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）α 和β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1～4 和干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體c-Kit 等多個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生強(qiáng)效抑制作用[10]。伊立替康屬于細(xì)胞毒類藥物新家族喜樹堿的半合成衍生物之一，進(jìn)入人體后能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[11]。通過(guò)安羅替尼和伊立替康聯(lián)合治療的方式，可發(fā)揮出協(xié)同作用，一方面能夠提高安羅替尼的強(qiáng)效抑制作用；另一方面還能在一定程度上增強(qiáng)伊立替康抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的作用，在控制SCLC 病情進(jìn)展和提高患者臨床治療效果方面可發(fā)揮出至關(guān)重要的作用[12]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后觀察組T 細(xì)胞亞群指標(biāo)水平均比對(duì)照組低；相較于對(duì)照組而言，觀察組治療后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平明顯更低（P＜0.05）。結(jié)果表明，采用安羅替尼和伊立替康聯(lián)合對(duì)SCLC 患者進(jìn)行治療，可在一定程度上增強(qiáng)患者的免疫功能，同時(shí)還能在一定程度上緩解患者病情。究其原因，伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅰ的特異性抑制劑，進(jìn)入人體后拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅰ能夠與DNA鏈復(fù)合體穩(wěn)定結(jié)合，使得DNA 鏈斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[13]。安羅替尼作為多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，進(jìn)入人體后不僅能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)，還能在一定程度上阻礙腫瘤血管的生成，其抗腫瘤效果十分顯著[14，15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，高于對(duì)照組的5.00%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物雖具有較為良好的治療效果，但兩種藥物均具有一定的副作用，且安羅替尼和伊立替康在SCLC 二線治療中的給藥劑量較大，極易導(dǎo)致藥物在患者體內(nèi)蓄積，一定程度上增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，但不良反應(yīng)可耐受[16，17]。

綜上所述，針對(duì)一線治療失敗的SCLC 患者，聯(lián)合應(yīng)用安羅替尼和伊立替康對(duì)其開展二線治療，能夠增強(qiáng)患者的免疫功能，緩解病情，有助于進(jìn)一步提高臨床治療效果。