劉清晨，周雪芹（通信作者）

（重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院兒科 重慶 404600）

傳染性單核細胞增多癥是由愛伯斯坦-巴爾病毒（epstein-barr virus, EBV）引起的一種急性或亞急性淋巴細胞良性增生的傳染病，EBV 進入口腔后先在咽部淋巴組織內(nèi)復制，導致滲出性咽扁桃體炎，局部淋巴管受累，淋巴結腫大，繼而侵入血循環(huán)產(chǎn)生病毒血癥，進一步累及淋巴系統(tǒng)的各組織和臟器。傳染性單核細胞增多癥臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咽痛、皮疹、眼瞼水腫、乏力、肌痛、頸部淋巴結腫大為主。90%以上的傳染性單核細胞增多癥患者發(fā)生肝功能異常。肝功能檢查結果輕度升高，通常不超過參考范圍的2 ～3 倍。肝臟異常在疾病的第二周和第三周最為明顯。更昔洛韋為核苷類抗病毒藥，與阿昔洛韋是同系物，抗病毒作用與阿昔洛韋相似，該藥物進入感染細胞內(nèi)首先被激活為更昔洛韋三磷酸，后者與鳥苷三磷酸（guanosine tripho sphate, GTP）競爭相應的酶，從而抑制病毒脫氧核糖核苷酸（Deoxyribonucleic acid, DNA）的合成[1]。更昔洛韋尤其適用于免疫低下的EBV 感染兒童，其進入機體后被磷酸化后形成單磷酸化合物，且在細胞激酶催化作用下形成三磷酸化合物，通過競爭性拮抗DNA 多聚酶，延長EBV 宿主細胞DNA 鏈，拮抗DNA 合成，最終發(fā)揮強有效的抗病毒作用。但臨床上關于傳染性單核細胞增多癥患兒抗病毒治療方案的最佳療程研究較為罕見[2]。本研究主要探討長療程抗病毒治療對傳染性單核細胞增多癥患兒EBV 抑制及復發(fā)情況的影響，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月—2021 年4 月64 例自重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院收治的傳染性單核細胞增多癥患兒，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組32 例，男19 例，女13 例；病程1 ～7 d，平均（4.25±1.13）d；年齡1 ～13 歲，平均年齡（5.64±1.23）歲。觀察組32 例，男17 例，女15 例；病程1 ～8 d，平均（4.21±1.09）d；年齡2 ～12 歲，平均年齡（5.57±1.19）歲。診斷標準：參照《諸福棠實用兒科學》[3]。兩組基線資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。納入標準：①與上述診斷標準基本保持一致者；②精神狀態(tài)正常且可進行有效語言溝通者；③本研究經(jīng)患兒家屬同意并簽訂自愿接受治療的證明文件等。排除標準：①對本研究藥物過敏者；②心肺功能不全者；③肝腎功能嚴重不全者；④并發(fā)中耳炎者；⑤患嚴重心腦血管疾病者等。本研究經(jīng)重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院院內(nèi)倫理委員會審核并批準。

1.2 方法

全部患兒均采用抗病毒治療，更昔洛韋葡萄糖注射液（國藥準字H20052454，規(guī)格100 mL：更昔洛韋50 mg，武漢福星生物藥業(yè)有限公司）進行靜脈注射（加入至10%葡萄糖注射液100 mL），5 mg/kg，2 次/d，對照組持續(xù)用藥7 d，觀察組持續(xù)用藥14 d。兩組均于治療后進行隨訪1 個月。

1.3 觀察指標

①依據(jù)《諸福棠實用兒科學》[3]對兩組患兒治療后的臨床療效進行對比分析：顯效提示為肝脾腫大和淋巴結腫大情況下降超過50.00%，體溫下降至37 ℃，外周白細胞計數(shù)及ALY 均降低；有效提示為肝脾腫大和淋巴結腫大情況下降處于33.33%～50.00%之間，體溫下降至37 ℃，外周白細胞計數(shù)及ALY 均降低；無效提示為治療后，患者體溫仍然高于37 ℃，肝脾腫大和淋巴結腫大情況下降小于33.33%，且外周白細胞計數(shù)及ALY 均未降低。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②對比兩組患兒臨床指標：退熱、淋巴結腫大消退、咽峽炎消退、脾腫大消退時間。③對比兩組EBV 抑制情況：治療前及治療后1 個月，對兩組患兒空腹靜脈血進行采集約3 mL，以3 000 r/min 離心15 min 取上清液，采用熒光定量聚合酶鏈反應檢測EB 病毒定量（Epstein-Ban virus DNA, EBV-DNA）濃度，繪制標準曲線，計算EBVDNA 陽性率。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定EB 病毒殼抗原Ig M 抗體（Epstein-Ban virus-CA Ig M, EBVCA-IgM），對于EBVCA-Ig M ≥1.1 S/C 為陽性，計算EBVCA-IgM 陽性率。④對比兩組患兒治療期間藥物不良反應發(fā)生情況及治療后1 個月復發(fā)情況，其中不良反應主要包括皮疹、惡心和嘔吐、血小板減少和肝損害，總發(fā)生率=（惡心和嘔吐例數(shù)+肝損害例數(shù)+血小板減少例數(shù)+皮疹例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（± s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 兩組患兒比較臨床療效

治療后，觀察組患兒的臨床總有效率96.88%，較對照組患兒的81.25%更高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒比較臨床療效[n（%）]

2.2 兩組患兒臨床癥狀、體征消退時間比較

兩組患兒淋巴結腫大消退時間、脾腫大消退時間、退熱時間、咽峽炎消退時間組間比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患兒癥狀、體征消退時間比較（ ± s, d）

表2 兩組患兒癥狀、體征消退時間比較（ ± s, d）

組別 例數(shù) 淋巴結腫大消退時間脾腫大消退時間 退熱時間 咽峽炎消退時間觀察組 32 5.29±1.23 6.11±1.23 4.01±0.65 3.19±0.66對照組 32 5.37±1.35 6.34±1.35 4.13±0.67 3.31±0.69 t 0.2484 0.7121 0.7271 0.7113 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 兩組患兒EBV 抑制情況比較

相較于治療前，治療后1 個月兩組患兒血清EBVDNA、EBVCA-IgM 陽性率均降低，且觀察組較對照組處于更低水平（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒比較EBV 抑制情況[n（%）]

2.4 兩組患兒比較藥物不良反應發(fā)生及復發(fā)情況

治療后1 個月，觀察組復發(fā)率0.00%低于對照組21.88%（P＜0.05），治療期間，兩組不良反應總發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒比較藥物不良反應發(fā)生及復發(fā)情況[n（%）]

3.討論

傳染性單核細胞增多癥，是由EBV 感染所引起的一種急性的單核-吞噬細胞系統(tǒng)增生性疾病，病程常具自限性。主要臨床特征為不規(guī)則發(fā)熱、咽痛、肝、脾、淋巴結腫大、外周血液中淋巴細胞顯著增多，并出現(xiàn)異型淋巴細胞（受病毒刺激后的異常淋巴細胞）、嗜異性凝集試驗陽性，血清中可測得抗EBV 的抗體。本病基本病理特征為淋巴組織的良性增生，淋巴結腫大，無化膿。淋巴細胞及單核-巨噬細胞高度增生，胸腺依賴副皮質區(qū)的T 細胞增生最為顯著。肝脾、腎、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可受累，主要為異常的多形性淋巴細胞浸潤。傳染性單科細胞增多癥的病因，發(fā)病機制尚未完全闡明。傳染性單科細胞增多癥是一種由EB 病毒感染所引起的急性疾病。EB 病毒在口咽部上皮細胞內(nèi)增殖，然后感染B淋巴細胞，還可長期潛伏在人體淋巴組織中，當機體免疫功能低下時，潛伏的EB 病毒活化形成復發(fā)感染[4]。但另有研究結果表明，部分患兒經(jīng)對癥支持治療后容易導致病情反復發(fā)作，嚴重影響預后狀況[5]。

目前，傳染性單核細胞增多癥患兒尚無特效的治療藥物，其主要采用α-干擾素、利巴韋林和更昔洛韋等藥物進行抗病毒治療。α-干擾素有利于明顯緩解傳染性單核細胞增多癥患兒的臨床癥狀，縮短病程，降低并發(fā)癥風險，可有效安全應用于臨床治療期間。近年來有研究結果發(fā)現(xiàn)，更昔洛韋對傳染性單核細胞增多癥患兒具有更滿意的療效，其主要通過競爭性抑制脫氧鳥苷、丙氧鳥苷的三價磷酸鹽和DNA 聚合酶相結合，最終抑制EBV 復制，且效果明顯由于α-干擾素[6]。但目前關于更昔洛韋抗病毒治療療程尚存在爭議，既往研究更昔洛韋抗病毒治療療程僅為7 d，作者研究嘗試將治療療程延長至14 d，通過比較不同抗病毒治療療程對傳染性單核細胞增多癥患兒EBV 抑制程度的差異，探討抗病毒治療的最佳療程[7]。

本文結果顯示，治療后，觀察組患兒的復發(fā)率低于對照組，臨床總有效率較對照組相比，更高，提示長療程抗病毒治療可有效避免傳染性單核細胞增多癥患兒復發(fā)情況的出現(xiàn)，且療效顯著，與張紅梅等[8]研究結果一致。近年來有研究結果顯示，更昔洛韋的抗病毒活性高且半衰期長，其是以系物磷酯和被病毒編碼的蛋白激酶一同轉化為單磷酸鹽，而后細胞激酶加快磷酸化為二磷酸鹽和三磷酸鹽為主要作用機制[9-11]。更昔洛韋在進入細胞內(nèi)后會迅速被磷酸化形成單磷酸化合物，然后經(jīng)細胞激酶的作用轉化為三磷酸化合物，更昔洛韋在已感染巨細胞病毒的細胞內(nèi)，其磷酸化的過程較正常細胞中更快。更昔洛韋內(nèi)的三磷酸鹽可競爭性抑制DNA 多聚酶，并摻入病毒及宿主細胞的DNA 中，從而抑制DNA 合成。更昔洛韋對病毒DNA 多聚酶的抑制作用比對宿主細胞DNA 多聚酶強。使用更昔洛韋治療后，受病毒感染細胞內(nèi)的三磷酸鹽水平遠比非感染細胞水平要高，表明更昔洛韋可于感染細胞內(nèi)優(yōu)先磷酸化，形成的三磷酸鹽顯著作用于抵抗受病毒感染的細胞中，且抑制病毒大面積復制和進一步侵潤進展[12-14]。本文結果顯示，治療后1 個月，觀察組患兒血清EBV-DNA、EBVCA-Ig M陽性率均低于對照組，提示長療程抗病毒治療可有效抑制傳染性單核細胞增多癥患兒機體內(nèi)EBV 的復制，與任高偉等[15]研究結果一致。

綜上所述，長療程抗病毒治療可有效抑制傳染性單核細胞增多癥患兒機體內(nèi)EBV 的復制，降低患兒復發(fā)的風險，且療效顯著，臨床應用前景較為廣闊。