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        基于腸道黏膜屏障探討從脾論治肥胖兒童胰島素抵抗

        2022-03-23 16:10:16吳正雪張桂菊
        環(huán)球中醫(yī)藥 2022年11期
        關(guān)鍵詞:屏障菌群脾胃

        吳正雪 張桂菊

        兒童肥胖癥發(fā)病率逐年增高,肥胖兒童較正常體重兒童更易發(fā)生胰島素抵抗(insulin resistance, IR),進(jìn)而造成患者成年期糖代謝異常,影響生命質(zhì)量,其防治已成為不可忽視的社會(huì)問(wèn)題[1]。IR是指各種原因?qū)е碌囊葝u素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降,機(jī)體代償性的分泌過(guò)量胰島素以維持血糖穩(wěn)定的一種病癥[2]。

        腸黏膜屏障是多種疾病預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn),在高脂飲食、炎癥刺激、氧化應(yīng)激等因素的影響下,腸黏膜的結(jié)構(gòu)和功能受損,促進(jìn)肥胖、IR的發(fā)生,而修復(fù)已受損的腸道黏膜屏障可有效改善IR[3-5]。腸道黏膜屏障的作用與中醫(yī)“脾”的生理功能密切相關(guān),中醫(yī)對(duì)腸道黏膜屏障作用的認(rèn)識(shí)可追溯到《靈樞·五癃津液別》“脾為之衛(wèi)”理論,后有“脾為后天之本,氣血生化之源”的認(rèn)識(shí),故本文基于腸道黏膜屏障,結(jié)合目前研究成果,探討從脾論治肥胖兒童IR的重要意義。

        1 腸道黏膜屏障損壞促進(jìn)肥胖伴IR的發(fā)生、發(fā)展

        腸道是機(jī)體自身與外環(huán)境接觸最為密切的部位,具有選擇性滲透吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和強(qiáng)大的抵御腸腔內(nèi)細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)入侵的屏障功能,在防止感染方面起到重要作用[6]。腸道黏膜屏障是人體抵御損傷的重要防線,由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障與生物屏障共同組成。越來(lái)越多的證據(jù)表明,腸道黏膜屏障在肥胖及IR的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,保護(hù)腸黏膜屏障功能完整性對(duì)于防治肥胖及IR有積極意義。

        1.1 腸道黏膜機(jī)械屏障受損誘發(fā)肥胖和IR

        機(jī)械屏障的損害主要體現(xiàn)在腸黏膜通透性的增加[3]。肥胖以及IR的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常用高脂飲食進(jìn)行造模[7],研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖與食物本身并無(wú)直接聯(lián)系,而與其導(dǎo)致的腸黏膜屏障功能紊亂密切相關(guān)[8]。武歡等[9]研究顯示,高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖伴IR大鼠腸道閉合蛋白的mRNA表達(dá)及緊密連接蛋白mRNA和蛋白表達(dá)均顯著下調(diào),提示肥胖伴IR大鼠存在腸道屏障功能損傷。高脂飲食通過(guò)影響腸上皮細(xì)胞間的緊密連接來(lái)降低腸黏膜通透性,這有利于致炎因子進(jìn)入體內(nèi),導(dǎo)致全身的炎癥以及IR[10]。進(jìn)一步臨床研究顯示,BMI、腰圍、頸圍和臀圍與腸黏膜通透性呈正相關(guān)[11],而腸黏膜通透性的增加可以引發(fā)內(nèi)毒素血癥、IR和輕度炎癥,同時(shí)指出內(nèi)毒素血癥與IR可能存在因果關(guān)系[12]。

        1.2 腸道黏膜其他屏障受損加重肥胖和IR

        隨著腸黏膜機(jī)械屏障被進(jìn)一步破壞,免疫屏障、化學(xué)屏障與生物屏障受損,加重肥胖和IR。當(dāng)腸道菌群的構(gòu)成、豐富度及多樣性產(chǎn)生一定程度的變化,菌群與其代謝產(chǎn)物共同作用可引起免疫反應(yīng),觸發(fā)腸道免疫屏障。脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)等細(xì)菌代謝產(chǎn)物在腸黏膜上皮細(xì)胞積聚,進(jìn)入體循環(huán),與體內(nèi)廣泛分布的Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)結(jié)合,介導(dǎo)其促炎反應(yīng),降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,加重IR[13]。LPS聚積還可降低腸道迷走神經(jīng)對(duì)瘦素的敏感性,增加食物攝入量,進(jìn)而加重肥胖[14]。近年來(lái),化學(xué)屏障中膽汁酸(bile acids, Bas)在IR及其相關(guān)代謝性疾病中的作用被逐漸挖掘,初級(jí)Bas與法尼醇X受體(farnesol X receptor, FXR)有較高的親和力,而次級(jí)Bas更易與G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(GPBA R1/TGR5)結(jié)合,可以影響葡萄糖代謝,促進(jìn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[15-16]。生物屏障主要通過(guò)腸道菌群的多種分子機(jī)制影響葡萄糖代謝,參與IR相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑,降低黏膜通透性。這些分子機(jī)制包括調(diào)節(jié)大麻素受體1(cannabinoid receptor 1, CB1)的表達(dá),影響緊密連接相關(guān)蛋白和閉合蛋白的表達(dá)等[17]。同時(shí),腸道菌群分解代謝的產(chǎn)物也可以對(duì)腸黏膜功能產(chǎn)生影響,如短鏈脂肪酸(short-chain fattyacids,SCFAs)可激活腦細(xì)胞受體、胰島,影響脂質(zhì)與葡萄糖的代謝[15]。SCFAs作為G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor, GPCR)的配體,影響胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide, GLP)-1和GLP-2的分泌,GLP-1能夠增加胰島素敏感性,保護(hù)胰島細(xì)胞免受葡萄糖毒性和炎癥損傷,并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)飽腹感[18]。

        2 腸道黏膜屏障是“脾”功能的體現(xiàn)

        2.1 脾主運(yùn)化,脾為之衛(wèi)

        “脾主運(yùn)化”是指脾對(duì)水谷精微的吸收、運(yùn)輸及對(duì)水液的輸布作用。若脾虛失運(yùn),則“脾病者……虛則腹?jié)M腸鳴,飧泄,食不化”,氣運(yùn)不暢則腹脹滿,水濕停滯于腸道則為泄瀉,說(shuō)明腸道環(huán)境穩(wěn)定是“脾主運(yùn)化”功能正常的重要體現(xiàn),也是機(jī)體營(yíng)養(yǎng)與代謝正常的重要保障。《靈樞·本輸》云:“大腸小腸皆屬于胃。”可見(jiàn)中醫(yī)常以脾胃功能涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道的功能。中醫(yī)傳統(tǒng)理論對(duì)腸道屏障功能也早有闡述?!捌橹l(wèi)”理論首先見(jiàn)于《靈樞》,在《師傳》篇解釋曰“脾者主為衛(wèi)”。衛(wèi),即防御保護(hù)?!夺t(yī)者緒余·宗氣營(yíng)氣衛(wèi)氣》說(shuō)“衛(wèi)氣者,為言護(hù)衛(wèi)周身 ……不使外邪侵犯也”[19]。從上述理論中可以看出“脾為之衛(wèi)”是基于中醫(yī)學(xué)中脾的生理作用,對(duì)其防御抗病功能的高度概括。《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》中提出“四季脾旺不受邪”的觀點(diǎn),《脾胃論·脾胃勝衰論》中強(qiáng)調(diào)“百病皆由脾胃衰而生”。此外,大小腸通過(guò)“泌別清濁”“傳導(dǎo)、變化糟粕”“升清降濁”,發(fā)揮了腸道的屏障功能,保障機(jī)體腸道功能正常。因此脾胃是人體抵御病邪的重要屏障,應(yīng)從局部與整體兩個(gè)層面理解:第一,腸道的局部功能正常,屏障功能得以正常發(fā)揮,是“正氣存內(nèi),邪不可干”的保障[20];第二,脾胃為“氣血生化之源”,脾胃功能健旺,各臟腑得以濡養(yǎng),氣血充沛,正氣充足,邪氣不易侵犯。

        2.2 健運(yùn)脾胃以修復(fù)腸道黏膜屏障

        在生理、病理上,脾胃與腸黏膜屏障功能息息相關(guān),脾胃功能受損即腸黏膜屏障功能遭到破壞,基于中醫(yī)理論運(yùn)用中藥調(diào)理可使其得到改善。如白術(shù)可降低相關(guān)炎癥因子白介素(interleukin,IL)-6、IL-8水平,上調(diào)緊密連接蛋白表達(dá)來(lái)保護(hù)腸道機(jī)械屏障[21]。砂仁能顯著降低活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)表達(dá),進(jìn)而抑制促炎因子IL-6、TNF-α的生成,緩解甲氨蝶呤導(dǎo)致的腸黏膜炎[22]。四君子湯可以通過(guò)激活TLR2/MyD88信號(hào)通路、促進(jìn)小腸上皮黏膜細(xì)胞的遷移和增殖修復(fù)腸道黏膜損傷[23]。黃芪建中湯可加強(qiáng)機(jī)體免疫力,改善患者腸黏膜屏障功能與腸道菌群結(jié)構(gòu)[24]。

        3 從脾論治肥胖兒童IR具有可行性

        3.1 脾虛是肥胖兒童IR的主要病機(jī)

        兒童肥胖伴IR病位在脾胃,涉及心、肝。首先,肥胖兒童多有飲食不節(jié)史,過(guò)食傷胃,胃失和降,食郁中焦,郁熱內(nèi)生,胃熱則消谷善饑,此時(shí)若脾虛不著,膏粱之氣不得轉(zhuǎn)輸,體內(nèi)精微物質(zhì)儲(chǔ)存過(guò)多,故多能食而肚腹脹大。兒童普遍學(xué)業(yè)壓力大,體育鍛煉少,多坐少動(dòng),久之則脾氣呆滯,肌肉不充,水濕不運(yùn),積而成脂[25]。又因小兒素有“脾常不足”的特點(diǎn),生理功能本不完善,脾虛則運(yùn)化失司,氣機(jī)阻滯,長(zhǎng)期則致“脾不散精”,不能升清降濁,膏脂外溢肌膚,內(nèi)停臟腑,致使各組織器官失于濡養(yǎng),功能減退,發(fā)為IR,表現(xiàn)為組織對(duì)胰島素作用的反應(yīng)性、敏感性降低,胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用率下降[26]。

        其次,兒童處在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中,生理、心理未成熟。小兒“心肝常有余”,郁熱傷陰是兒童發(fā)病的特點(diǎn)所在?!杜R證指南醫(yī)案》云:“心境愁郁,內(nèi)火自燃,乃消癥大病”。近代丁甘仁認(rèn)為“心為君主之官,肝為將軍之官……肝之陰既傷,心肝之陽(yáng)上亢”,指出消渴病機(jī)當(dāng)心肝并提。肝主疏泄,脾主運(yùn)化,木郁易土壅,周學(xué)海在《讀醫(yī)隨筆》指出“肝者,貫陰陽(yáng)……握氣機(jī)升降之樞”。肝脾氣郁,氣機(jī)升降受阻,水谷精微輸布失常,則易生濕生痰。郁久亦化熱,火熱怫郁,肆虐中焦,夾食夾火,加劇IR病情發(fā)展。

        3.2 成人相關(guān)研究為從脾論治肥胖兒童IR提供依據(jù)

        根據(jù)古代文獻(xiàn)記載及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究,從解剖位置及功能作用方面分析,可知中醫(yī)之“脾”包含胰腺[27]。傳統(tǒng)中醫(yī)沒(méi)有“胰島素抵抗”的具體概念,當(dāng)代學(xué)者根據(jù)其病因病機(jī)、癥狀表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸,提出糖尿病前期作為進(jìn)展至消渴前的重要階段,應(yīng)歸屬“脾癉”范疇[28]。2017年中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南[29]將成人糖尿病前期分為濕熱蘊(yùn)脾、肝郁氣滯、脾虛濕盛、氣陰兩虛4個(gè)證型。盡管目前對(duì)于兒童肥胖伴IR證型及論治報(bào)道較少,但兒童肥胖及肥胖相關(guān)并發(fā)癥的病因病機(jī)與成人相似,故從脾論治成人糖尿病前期的相關(guān)研究可為兒童治療提供參考。李春桂等[30]自擬健脾祛濕化痰降濁方治療肥胖型糖尿病前期患者,其降糖、降脂、減重作用顯著。彭良岳等[31]將早期2型糖尿病臨床特點(diǎn)與現(xiàn)代人生活方式相結(jié)合,認(rèn)為“濁毒困脾”是成人IR的病機(jī)關(guān)鍵。脾氣化不利,糖、脂壅積體內(nèi),腸道黏膜屏障受損,產(chǎn)生LPS等炎性介質(zhì),促進(jìn)肥胖及IR的發(fā)展,與其“濁毒”理論有相通之處。

        4 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也為基于腸道黏膜屏障從脾論治IR提供了學(xué)術(shù)支撐

        中藥經(jīng)口服進(jìn)入消化道,與腸道黏膜廣泛接觸,其有效成分可直接作用于腸道黏膜屏障,直達(dá)“脾”之病所,發(fā)揮局部及全身的治療作用。研究發(fā)現(xiàn),健脾理氣類方藥可通過(guò)修復(fù)腸黏膜屏障損傷,提高胰島素敏感性,達(dá)到改善IR的作用[32]。七味白術(shù)散對(duì)脾虛濕盛型肥胖患者有良好的改善癥狀的作用,并能有效改善IR、調(diào)節(jié)糖脂代謝和改善腸道菌群紊亂[33]。瀉心湯常用于治療脾胃壅滯證,WEI等[34]研究發(fā)現(xiàn)瀉心湯干預(yù)糖尿病小鼠可修復(fù)腸道黏膜生物屏障,抑制炎癥因子水平,降低血糖血脂水平。

        茯苓多糖可顯著增加肥胖小鼠腸道菌群中乳桿菌、梭菌屬XIVa簇和IV簇的豐度,降低循環(huán)中LPS的水平,以減輕肥胖小鼠的IR和炎癥反應(yīng),減少肥胖小鼠的體重增長(zhǎng)[35]。白術(shù)能夠在抵抗肥胖的同時(shí)促進(jìn)雙歧桿菌、阿克曼氏菌的增長(zhǎng),提高擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比例、降低血清三酰甘油水平,通過(guò)降低腸道黏膜相關(guān)炎癥因子IL-6、IL-8水平,上調(diào)緊密連接蛋白表達(dá)來(lái)保護(hù)腸黏膜機(jī)械屏障[23,36]。山藥中的有效成分可通過(guò)改變腸道菌群的豐度及多樣性、降低腸道通透性發(fā)揮治療肥胖的作用[37]。黃芪多糖、黃芪皂苷可有效降低糖尿病大鼠的血糖及胰島素水平,減輕氧化應(yīng)激損傷,改善腸道菌群紊亂[38]。

        5 結(jié)語(yǔ)

        當(dāng)前,對(duì)肥胖、IR發(fā)病機(jī)制的研究尚不完備,徹底認(rèn)識(shí)相關(guān)基因的生物學(xué)作用、基因間及基因與環(huán)境間的相互聯(lián)系,需要一個(gè)復(fù)雜漫長(zhǎng)的過(guò)程。就目前研究成果,二者的發(fā)生機(jī)制之間有相互影響的部分,易產(chǎn)生惡性循環(huán),最終導(dǎo)致2型糖尿病等更多更復(fù)雜的代謝性疾病。目前西醫(yī)對(duì)于肥胖IR患兒的治療,以生活方式的干預(yù)為主,不推薦包括二甲雙胍在內(nèi)的降糖藥物用于血糖正常的單純高胰島素血癥患兒的治療[39]。對(duì)于大多數(shù)肥胖患兒,僅靠生活方式的改變不能達(dá)到滿意且持久的減肥效果[40]。無(wú)藥可用的臨床現(xiàn)狀難以滿足日益增加的肥胖與IR患兒的需求。中醫(yī)藥治療成人IR研究頗多,主要從抑制胰島功能下降、調(diào)控轉(zhuǎn)錄組學(xué)表達(dá)、調(diào)控代謝組學(xué)表達(dá)、調(diào)節(jié)腸道菌群等方面進(jìn)行防控[41]。兒童有生長(zhǎng)、發(fā)育等特殊的生理狀態(tài),且普遍依從性較差,目前中醫(yī)藥防治兒童肥胖IR相關(guān)研究較少。充分發(fā)揮中醫(yī)“治未病”思想理論,探索適合兒童肥胖IR中醫(yī)藥治療,進(jìn)行多靶點(diǎn)、多層次防治,具有深刻的現(xiàn)實(shí)意義,且十分迫切。本文積極探索了腸道黏膜屏障、IR、中醫(yī)脾之間的高度關(guān)聯(lián)性,以期為中醫(yī)藥通過(guò)腸黏膜屏障作用從脾論治肥胖兒童IR提供理論依據(jù),希望對(duì)臨床應(yīng)用有一定參考價(jià)值。

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