高興慧 汪磊 孔祥英

膿毒癥是指由于感染引發(fā)宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的嚴(yán)重危及生命的器官功能障礙[1]。心臟作為人體最重要的動(dòng)力器官，是膿毒癥狀態(tài)下極易被侵犯的器官之一。膿毒癥心肌病常見于膿毒癥患者，后果嚴(yán)重[2]。膿毒血癥心肌損傷可導(dǎo)致心臟功能障礙，從而引起心臟射血分?jǐn)?shù)下降，心排出量下降，血容量不足，顯著增加膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。三七為五加科植物三七的干燥根，性溫，味甘、微苦，歸肝、胃經(jīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為三七具有化瘀止血、活血定痛的功效。三七皂苷類成分是三七的主要活性成分，采用常規(guī)高效液相色譜法在20分鐘內(nèi)可快速分離出包括人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd、人參皂苷Re、三七皂苷R1等多種皂苷單體[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明三七總皂苷具有抑制炎癥反應(yīng)、改善能量代謝障礙、抗血小板異?；罨?、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、清除氧自由基、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制心肌細(xì)胞凋亡等作用。目前對(duì)于膿毒癥致心肌損傷的作用機(jī)制尚未完全明了，近年來諸多研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡等在膿毒癥所致的心肌損傷過程中起到關(guān)鍵作用。為了進(jìn)一步探究三七總皂苷對(duì)膿毒癥心肌保護(hù)的機(jī)制和療效，筆者就近年來三七總皂苷對(duì)膿毒癥心肌保護(hù)作用的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 三七總皂苷可抑制炎癥反應(yīng)以保護(hù)心肌細(xì)胞

膿毒癥是由各種病原微生物侵入機(jī)體導(dǎo)致感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。膿毒癥狀態(tài)下，機(jī)體受到內(nèi)毒素的刺激產(chǎn)生的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-18等促炎性因子對(duì)心肌的結(jié)構(gòu)和功能都有直接的損害，導(dǎo)致心肌收縮力減弱、心肌細(xì)胞肥大[5]。因此，可通過減少炎癥因子的釋放以減輕炎癥反應(yīng)對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，從而起到改善心臟功能的作用。

吳穎等[6]通過建立急性內(nèi)毒素心肌損害動(dòng)物模型，研究三七皂苷R1對(duì)小鼠心臟射血分?jǐn)?shù)、心肌炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況等的影響，發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1能有效防止由脂多糖誘導(dǎo)的心肌功能衰退，增強(qiáng)心肌收縮力；另外與脂多糖組相比，三七皂苷R1高劑量組中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的量明顯降低，促炎性因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)水平明顯下降，從而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，減輕炎癥對(duì)心肌的損害。

核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一種轉(zhuǎn)錄因子，研究表明NF-κB信號(hào)通路與心肌細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子釋放、缺血/再灌注損傷、肥大和凋亡等多種病理過程有關(guān)[7]。NF-κB的活化使多種促炎基因表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等相關(guān)酶類及血管細(xì)胞黏附分子，使炎癥反應(yīng)呈級(jí)聯(lián)放大[8]。WANG等[9]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1能抑制TNF-α誘導(dǎo)的人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB活化和內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞黏附以及細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，起到保護(hù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞作用。

Toll樣受體4(Toll-like receptor-4，TLR4)→腫瘤壞死因子受體相關(guān)分子6(tumor necrosis factor-associated factor 6，TRAF6)→p38絲裂素活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK)→高遷移率族蛋白1(high mobility group protein 1，HMGB1)/TNF-α/IL是一條經(jīng)典的重要的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路。王卉等[10]在研究三七總皂苷對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大的保護(hù)作用中發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷中、高劑量組可減少心肌細(xì)胞TLR4蛋白、心房鈉尿肽mRNA的表達(dá)，降低心肌細(xì)胞外液TNF-α的含量，從而抑制炎癥反應(yīng)，改善心肌肥大。趙保勝等[11]在探討人參皂苷Rg1對(duì)Toll樣受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響中觀察發(fā)現(xiàn)，脂多糖可刺激TLR4及其下游通路的髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor88，MyD88)和TRAF-6病理性高表達(dá)，在經(jīng)人參皂苷Rg1干預(yù)后，TLR4、MyD88、TRAF-6等細(xì)胞因子表達(dá)明顯減少，從而起到抗炎癥反應(yīng)的作用。MA等[12]研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可逆轉(zhuǎn)心肌梗死大鼠血清C反應(yīng)蛋白、TNF-α水平，可能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活因子3/絲裂原激活蛋白激酶激酶-3/p38MAPK和NF-κB信號(hào)通路改善心肌梗死大鼠的心功能和纖維化。

以上諸多研究表明，三七總皂苷可通過減少TNF-α、IL-1等促炎性因子的釋放、抑制NF-κB信號(hào)通路、抑制TLR4→TRAF6→p38MAPK→HMGB1/TNF-α/IL炎癥信號(hào)通路等多種途徑抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕炎癥反應(yīng)對(duì)心肌的損害，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

2 三七總皂苷可保護(hù)心肌線粒體，改善能量代謝障礙

心肌線粒體作為心肌氧化代謝的主要場(chǎng)所，是心臟能量產(chǎn)生和轉(zhuǎn)化的重要樞紐，對(duì)于維持心臟功能有著重要意義。因此保護(hù)心肌線粒體功能正常，增強(qiáng)心肌能量代謝可以保護(hù)心肌細(xì)胞、改善心肌損傷。

乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)是糖無氧酵解的重要酶系之一，參與糖酵解和細(xì)胞能量代謝，其濃度變化直接影響機(jī)體組織的能量代謝[13]。汪夢(mèng)霞等[14]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在線粒體受損時(shí)，三七總皂苷能顯著抑制LDH漏出，并抑制線粒體膜電位的下降和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活化，維護(hù)線粒體正常功能，以保證能量的正常合成與釋放。據(jù)報(bào)道，人參皂苷RK3存在于加工過的三七中。SUN等[15]研究探討RK3對(duì)缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞損傷的可能保護(hù)作用及其機(jī)制，研究結(jié)果顯示，與缺氧復(fù)氧組相比，人參皂苷RK3預(yù)處理可使LDH漏出水平降低，H9c2心肌細(xì)胞活力增加。此外，RK3預(yù)處理組caspase-3活性降低、TUNEL陽性細(xì)胞和Bax表達(dá)降低、Bcl-2水平升高，可抑制心肌細(xì)胞凋亡。陳社帶等[16]在探討三七總皂苷對(duì)缺血心肌的保護(hù)及抗氧化作用中研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可明顯提高缺血心肌大鼠心肌組織中三磷酸腺苷酶活性，促進(jìn)心肌細(xì)胞三磷酸腺苷的能量代謝，減少因缺血引發(fā)的線粒體能量代謝異常以及心肌細(xì)胞損傷。

因此，可以總結(jié)出三七總皂苷對(duì)心肌細(xì)胞能量代謝障礙的改善作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：一是抑制凋亡相關(guān)蛋白caspase-3的活性以抑制線粒體的凋亡；二是線粒體受損時(shí)，抑制LDH的漏出及提高三磷酸腺苷酶活性以改善心肌能量代謝。

3 三七總皂苷可抗血小板異?；罨纳莆⒀h(huán)

膿毒癥常常導(dǎo)致微循環(huán)障礙，在誘導(dǎo)多種心血管疾病發(fā)生及發(fā)展過程中扮演重要角色。膿毒癥狀態(tài)下，內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生并釋放大量炎性介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)作用于血小板表面相關(guān)受體使血小板異?；罨?，發(fā)生黏附、變形、聚集等反應(yīng)，導(dǎo)致微循環(huán)障礙?；罨难“暹€可通過多種途徑促進(jìn)凝血活性，激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)凝血功能障礙，隨著病情進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能障礙綜合征等嚴(yán)重危及生命的后果。因此抑制血小板的異?；罨湍到y(tǒng)的異常激活，在一定程度上可以改善微循環(huán)以減輕膿毒癥心肌的損傷。

為了探究三七總皂苷對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的大鼠高凝狀態(tài)的治療作用，QIN等[17]研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷通過促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ的過度表達(dá)和激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylin ositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)信號(hào)通路以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，可顯著改善大鼠體內(nèi)高凝狀態(tài)。ZHOU等[18]研究了人參皂苷Rg1對(duì)血小板活化的影響，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1能明顯降低凝血酶刺激的血小板聚集率(46%)、凝血酶增強(qiáng)的纖維蛋白原結(jié)合(81%)、單個(gè)血小板的P-選擇素表達(dá)(66%)、血栓收縮率及血小板粘附；另外，人參皂苷Rg1能夠有效抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)磷酸化，從而阻斷ERK信號(hào)通路，抑制血小板異?；罨翱寡ㄐ纬?。

WANG等[19]研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2表達(dá)，增加血小板聚集抑制劑6-酮前列腺素F1α濃度，同時(shí)下調(diào)血小板COX-1表達(dá)，降低上清液血小板聚集誘導(dǎo)劑血栓素B2濃度，從而抑制血小板聚集和抗血管痙攣收縮，且三七總皂苷在保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和抑制血小板與受損內(nèi)皮細(xì)胞粘附方面優(yōu)于阿司匹林。

劉曉春等[20]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re能顯著提高血小板內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷水平，抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集。研究表明，人參皂苷Rg1、Rg2均具有較強(qiáng)的抗血小板聚集活性和一定的抗凝血作用，可增加活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間以延長(zhǎng)病程凝血時(shí)間；與人參皂苷Rg1相比，人參皂苷Rg2具有相對(duì)更強(qiáng)的抗凝作用，并且有潛在的凝血因子X的抑制活性[21]。

三七總皂苷改善微循環(huán)作用機(jī)制繁雜，可通過促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ和COX-2過度表達(dá)、下調(diào)COX-1表達(dá)、激活PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通絡(luò)、阻斷ERK信號(hào)通路、提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平等以抑制血小板異?；罨⒖寡“寰奂?，還可以增加活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間以延長(zhǎng)病程凝血時(shí)間。

4 三七總皂苷可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度

在膿毒癥過程中內(nèi)毒素導(dǎo)致心肌損害，產(chǎn)生能量的機(jī)械發(fā)生故障，心肌缺血缺氧，糖無氧酵解產(chǎn)生大量乳酸，致Na+-H+、Na+-Ca2+交換增多使細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增加；此外，由于缺血引起的細(xì)胞膜受損，細(xì)胞膜通透性增加引起大量細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)受損，致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可激活鈣依賴性蛋白引起心肌細(xì)胞的凋亡。因此，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，可改善心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，抑制心肌細(xì)胞凋亡。

研究表明，Na+-Ca2+交換異常，線粒體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)遭到破壞，可繼發(fā)性引起線粒體中電子傳遞鏈紊亂，導(dǎo)致產(chǎn)生過多自由基，加重細(xì)胞損傷[22]。朱智勇等[23]在制成大鼠低氧的同時(shí)給予有效劑量的三七總皂苷腹腔注射后，記錄大鼠右心室肌細(xì)胞鈣電流，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合心肌細(xì)胞膜上的位點(diǎn)，減少Na+-Ca2+交換以及Ca2+內(nèi)流，從而阻滯低氧引起鈣內(nèi)流增高，抑制大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd能通過調(diào)控受體依賴型Ca2+通道，抑制電壓非依賴性鈣離子進(jìn)入，以達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的目的[24]。

為了探究人參皂苷Re增強(qiáng)豚鼠心室肌細(xì)胞延遲整流鉀電流(IKs)和抑制L型鈣電流(ICa,L)的機(jī)制，Bai等[25]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞的電生理效應(yīng)是通過一氧化氮(nitric oxide，NO)作用產(chǎn)生的，NO主要通過通道蛋白的直接S-亞硝基化影響IKs，而ICa,L則通過環(huán)磷酸鳥苷依賴的途徑影響IKs，人參皂苷Re也通過NO作用抑制ICa,L。研究表明，人參皂苷Re能通過抑制ICa,L，增強(qiáng)IKs，以縮短動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，可改善心肌損傷。

心肌損傷缺氧使Ca2+內(nèi)流增加，三七總皂苷一方面能抑制Na+-Ca2+交換，減少Ca2+內(nèi)流，維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，抑制心肌細(xì)胞損傷，另一方面可以抑制ICa,L，縮短動(dòng)作電位時(shí)間，改善心功能。

5 三七總皂苷可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是機(jī)體內(nèi)氧化損傷與抗氧化保護(hù)作用失衡的一種狀態(tài)，可產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，是參與多種疾病炎性病變過程中的重要因素。過量的NO是導(dǎo)致膿毒癥出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克的關(guān)鍵因素[26]。因此，在膿毒癥狀態(tài)下，阻斷iNOS的合成和NO的過度產(chǎn)生可以改善休克性低血壓以促進(jìn)血液動(dòng)力學(xué)的恢復(fù)，也能減少過氧化合物的產(chǎn)成和改善細(xì)胞能量代謝，對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)起著重要作用。

研究表明NF-κB-iNOS-NO信號(hào)通路是人體內(nèi)重要的氧化應(yīng)激通路之一[27]。馮曉異等[28]通過建立體外細(xì)胞炎癥模型，探究三七總皂苷對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞iNOS-NO-NF-κB信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)及活性的影響，研究結(jié)果顯示，三七總皂苷可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥因子iNOS、NO的產(chǎn)生，并能顯著下調(diào)NF-κB的蛋白表達(dá)水平以抑制NF-κB-iNOS-NO信號(hào)通路活性、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。三七總皂苷還能通過調(diào)節(jié)iNOS-NO-NF-κB信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)以減輕心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)，豬圓環(huán)病毒感染顯著增加了iNOS的活性，并提高了細(xì)胞中NO的水平，三七總皂苷處理后能下調(diào)感染細(xì)胞iNOS的活性并抑制NO的過度分泌[29]。

6 三七總皂苷可清除氧自由基，保護(hù)心肌細(xì)胞

膿毒癥狀態(tài)下，心肌組織處于缺氧狀態(tài)，機(jī)體能量代謝障礙，活性氧自由基生成增加，抗氧化劑相對(duì)不足。過量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)則會(huì)通過氧化損傷使細(xì)胞膜及線粒體膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞膜的完整性和影響膜的功能，致使心肌細(xì)胞損傷，影響心肌組織功能。因此清除過量的氧自由基可抑制膿毒癥過程中心肌細(xì)胞的凋亡，保護(hù)心肌功能。

研究表明，三七總皂苷可抑制脂多糖觸發(fā)的ROS的生成以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)也可防止脂多糖刺激下單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附[30]。丙二醛是膜脂過氧化作用的重要產(chǎn)物之一，能直接反應(yīng)ROS產(chǎn)生量和膜的受損程度。另外，ROS誘導(dǎo)的心肌損傷與內(nèi)源性抗氧化酶的失活也有關(guān)。楊達(dá)寬等發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能夠提高缺血再灌注損傷心肌組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性，減少丙二醛、ROS的生成，減少線粒體氧化損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞[31]。

氧自由基的過氧化殺傷主要是破壞細(xì)胞膜和線粒體膜的結(jié)構(gòu)和功能，阻斷細(xì)胞的能源來源，破壞溶酶體，使細(xì)胞自噬。Chen等[32]用毒胡蘿卜素刺激三七總皂苷預(yù)處理的原代培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，測(cè)定總ROS、線粒體ROS，評(píng)估自噬內(nèi)流，檢測(cè)細(xì)胞活力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明三七總皂苷可以調(diào)節(jié)ROS過度產(chǎn)生、抑制自噬、減輕線粒體損傷以消除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激反應(yīng)及抑制心肌細(xì)胞凋亡。有研究表明激活PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路可抑制自噬并減少細(xì)胞氧化應(yīng)激的發(fā)生[33]。為了探究三七總皂苷是否能通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)控自噬從而減輕H9c2心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷，王飄等[34]研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷預(yù)處理后H9c2細(xì)胞p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表達(dá)明顯升高，從而抑制心肌細(xì)胞自噬流，起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

氧自由基可直接損傷心肌細(xì)胞膜，破壞心臟功能，三七總皂苷能增加內(nèi)源性抗氧化酶的活性以減少ROS的生成，從而起到保護(hù)線粒體膜和心肌細(xì)胞膜的作用。另一方面，三七總皂苷通過激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制心肌細(xì)胞自噬并減少細(xì)胞氧化應(yīng)激。

7 三七總皂苷可抑制心肌細(xì)胞凋亡

膿毒癥小鼠模型中觀察到，脂多糖誘導(dǎo)的小鼠膿毒癥心肌病中，心肌細(xì)胞中的caspase-3、caspase-8、Bax活性明顯增強(qiáng)，使小鼠心肌細(xì)胞凋亡率明顯升高[35]。在新生大鼠心肌細(xì)胞建立脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)，脂多糖可顯著降低新生大鼠心肌細(xì)胞的活性和抑癌基因Bcl-2的表達(dá)，而分別增強(qiáng)凋亡相關(guān)蛋白caspase-3和Bax的活性和表達(dá)，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡[36]。因此抑制癌癥基因的異常表達(dá)以減少心肌細(xì)胞凋亡和壞死對(duì)膿毒癥心臟功能的保護(hù)具有重要意義。

凋亡發(fā)生時(shí)，Bax通過促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；Bcl-2表達(dá)增多時(shí)可通過抑制細(xì)胞色素C的過度釋放，從而抑制下游caspase-3的激活，抑制細(xì)胞凋亡。Bcl-2/Bax的比例常被用來衡量凋亡水平[37]。顧國(guó)嶸等[38]通過研究三七總皂苷預(yù)處理對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能明顯減少大鼠TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)、Bax蛋白表達(dá)，提高Bcl-2/Bax比值，通過調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性抑制細(xì)胞色素C的釋放,以抑制心肌細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示三七總皂苷預(yù)處理能明顯減少肌酸激酶同工酶的釋放以及減輕心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷。

miR-30c-5p是近年來在心肌缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)制中備受關(guān)注的miRNA之一，有研究揭示了miR-30c-5p在心肌缺血/再灌注后心肌細(xì)胞損傷和凋亡中的關(guān)鍵作用，在三七總皂苷處理的H9C2細(xì)胞中miR-30c-5p表達(dá)水平顯著升高，P53蛋白表達(dá)水平降低，從而起到增加缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞的存活率，減少心肌細(xì)胞的凋亡的作用[39]。

有研究者通過研究三七總皂苷對(duì)衰老大鼠心肌細(xì)胞的抗凋亡作用，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能顯著抑制衰老大鼠心肌的形態(tài)學(xué)改變，阻止心肌細(xì)胞凋亡的增加，并以劑量依賴的方式改善與衰老相關(guān)的線粒體功能障礙。三七總皂苷還顯著逆轉(zhuǎn)FoxO3a基因和錳超氧化物歧化酶的下調(diào)以及過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α、LC3β和Beclin-1水平的上調(diào)[40]。

以上研究表明三七總皂苷能通過提高Bcl-2/Bax比值、增加miR-30c-5p表達(dá)水平、上調(diào)PGC-1α、自噬標(biāo)志物L(fēng)C3β和Beclin-1蛋白水平等多途徑抑制心肌細(xì)胞凋亡，增加膿毒癥心肌細(xì)胞存活率。

8 結(jié)語和展望

三七總皂苷對(duì)膿毒癥心肌損害具有積極的治療意義，通過抑制炎癥反應(yīng)、改善能量代謝障礙、抗血小板異常活化、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、清除氧自由基、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制心肌細(xì)胞凋亡等多個(gè)方面發(fā)揮其對(duì)心臟的保護(hù)作用，具有很好的研究和應(yīng)用價(jià)值。然而，目前對(duì)三七總皂苷在膿毒癥心肌保護(hù)中應(yīng)用的研究仍不夠深入，尚缺乏多成分、多靶點(diǎn)、多通路藥理作用的研究，不利于廣泛推廣應(yīng)用。借助于現(xiàn)醫(yī)學(xué)研究技術(shù)，深入地研究和探索中醫(yī)藥對(duì)膿毒癥的作用機(jī)制，將有助于更好地推廣應(yīng)用中醫(yī)藥治療膿毒癥，尋求治療膿毒癥心肌損傷的新方法。