樊素然，艾爾菲丁·阿尼娃爾

(1.中國人民大學(xué)商學(xué)院，北京 100872；2.新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830017)

0 引言

微球通常是指粒徑在5～250 μm的球體，將藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成微球稱為緩釋微球。微球制劑通常使用大分子可降解的聚合物為骨架，給藥后可逐漸降解并釋放藥物，有效避免血藥濃度的峰谷現(xiàn)象、減少治療周期內(nèi)的給藥劑量和給藥次數(shù)，從而減小毒副作用、提高藥物在體內(nèi)的生物利用度以及病人的順應(yīng)性。通過微球制劑研發(fā)的新型給藥系統(tǒng)目前正日益成為醫(yī)藥行業(yè)尤其是大型醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)的關(guān)注焦點(diǎn)[1]。

局部麻醉藥(局麻藥)通常為小分子藥物，這類藥物能夠在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)生與傳導(dǎo)的藥物，臨床期望對于手術(shù)后急性疼痛的鎮(zhèn)痛時(shí)間一般為幾天甚至一周。由于單次局麻藥物的持續(xù)陣痛時(shí)間較短，導(dǎo)致難以滿足臨床期望的陣痛時(shí)間，因此常通過頻繁重復(fù)給藥、導(dǎo)管體內(nèi)植入、自控式鎮(zhèn)痛泵(PCA)以及神經(jīng)破壞術(shù)等方式來延長鎮(zhèn)痛時(shí)間。頻繁重復(fù)的給藥次數(shù)給患者帶來很多不便，而且可能導(dǎo)致藥物蓄積，造成中樞系統(tǒng)及心血管毒性。因此針對臨床當(dāng)前關(guān)于局麻藥的使用現(xiàn)狀，十分有必要開發(fā)一種可長時(shí)間持續(xù)陣痛的局麻藥緩釋制劑[2]。

如上所述，將微球緩釋制劑的制備技術(shù)應(yīng)用于局麻藥物，既可以提高局麻藥物的生物利用度、延長藥物的作用時(shí)間，又可以減少給藥次數(shù)，為患者帶來便利。因此，早在20世紀(jì)90年代，已有將微球作為局麻藥載體的報(bào)道和研究；目前，國內(nèi)外已有大量的科研人員以及藥物公司在進(jìn)行局麻藥物緩釋制劑相關(guān)工作的研究。而復(fù)雜微球注射劑不同于傳統(tǒng)的藥物制劑，其研發(fā)中涉及的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料參數(shù)、關(guān)鍵過程參數(shù)以及注冊審批中的因素較多，所以需在整個(gè)開發(fā)流程中，通過先進(jìn)的項(xiàng)目管理理念進(jìn)行指導(dǎo)監(jiān)控，才能盡量降低項(xiàng)目研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)。

本文以局麻藥緩釋微球項(xiàng)目的開發(fā)為例，總結(jié)了項(xiàng)目管理在項(xiàng)目開發(fā)過程中的影響以及作用，并探討復(fù)雜微球緩釋注射劑研發(fā)中項(xiàng)目管理方法的應(yīng)用和必要性。

1 微球緩釋注射劑研發(fā)項(xiàng)目的特征與項(xiàng)目管理現(xiàn)狀

與傳統(tǒng)的注射劑類項(xiàng)目研發(fā)不同，微球緩釋注射劑研發(fā)項(xiàng)目的整個(gè)管理過程中，涉及的人員、機(jī)構(gòu)復(fù)雜，研發(fā)、臨床試驗(yàn)、注冊審批等過程中的不確定因素很多，加之微球本身性質(zhì)的影響因素眾多，這些都使得研發(fā)項(xiàng)目管理過程中的可控性難度增加。

目前，雖然微球緩釋注射劑的研發(fā)面臨種種挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)，但由于其特有的臨床優(yōu)勢，已有部分商品化的微球制劑獲批上市。較為代表性的公司有輝瑞、阿斯利康、益普生、輝凌等制藥公司。涉及的活性成分如：醋酸亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、艾塞那肽、利培酮、生長激素等；治療領(lǐng)域分布在前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、II型糖尿病、抗精神病類、兒童生長激素缺乏癥等。

由于可注射緩釋微球技術(shù)的巨大市場潛力，除了以上已上市品種，世界各國的制藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)正在研究多種藥物的緩釋制劑，如促紅細(xì)胞生成素(EPO)、γ-干擾素(γ-IFN)、人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素(IL)-1α等。

微球緩釋注射劑研發(fā)過程的項(xiàng)目管理，既具有一般項(xiàng)目管理的特點(diǎn)，也具有其獨(dú)特之處。

1.1 安全性和法規(guī)要求

由于可生物降解聚合物材料在人體內(nèi)逐漸降解后的代謝產(chǎn)物可被人體吸收，因此被廣泛應(yīng)用于微球藥物中。微球制劑影響因素眾多，難于仿制，微球緩釋制劑開發(fā)多以2.2類改良型新藥的方式進(jìn)行申報(bào)；我國于2020年6月出臺(tái)了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》，提出改良型新藥應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢。

1.2 專業(yè)要求高

與天然的聚合物相比，通過人為控制聚合制備工藝，可使化學(xué)合成的聚合物材料達(dá)到藥用輔料級別；改變聚合物粘度、分子量等關(guān)鍵參數(shù)，可以自由地控制載藥微球的降解速度。但是，聚合物對載藥微球性質(zhì)的影響，會(huì)因?yàn)樗幬锉旧淼挠H疏水性和特殊官能團(tuán)的不同而顯示出不同的影響結(jié)果，微球藥物的研發(fā)需要有專業(yè)的技術(shù)背景和高水平的技術(shù)平臺(tái)[3]。

1.3 復(fù)雜程度高

微球制劑的研發(fā)影響因素諸多。長效緩釋制劑的設(shè)計(jì)開發(fā)，需考慮到諸多方面的影響，如產(chǎn)品質(zhì)量屬性涉及到的無菌、可注射性、延長藥物釋放、生物相容性等[4-7]。Francesca Selmin 等研究者在公開發(fā)布的文獻(xiàn)中也提到了產(chǎn)品屬性[8](target product prof ile, TPP)在長效植入制劑研發(fā)中發(fā)揮的重要作用，如圖1所示。

圖1 長效植入劑的TPP

1.4 研發(fā)周期長

就藥物研發(fā)本身而言，從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)、小試、中試到產(chǎn)量化上市過程中，需要很多的實(shí)驗(yàn)、測試等，同時(shí)還需要注冊申報(bào)、臨床試驗(yàn)以及注冊上市后的的跟蹤監(jiān)督。結(jié)合微球研發(fā)本身的復(fù)雜性，導(dǎo)致微球藥物研發(fā)的周期較長。綠葉制藥作為我國首屈一指的高端制劑研發(fā)企業(yè)，在特殊制劑研發(fā)領(lǐng)域深耕多年，近日，其自主研發(fā)的瑞新托(注射用利培酮微球)獲中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，研發(fā)周期歷時(shí)近10年，這已是行業(yè)翹楚。

1.5 失敗風(fēng)險(xiǎn)高，難以仿制

以微球?yàn)橹鞯男滦歪屗幭到y(tǒng)開發(fā)，由于存在較高的技術(shù)壁壘，一些關(guān)鍵技術(shù)多掌握在歐美等發(fā)達(dá)國家，研發(fā)中既需要有專業(yè)的技術(shù)平臺(tái)，也要有特殊的生產(chǎn)線，加之特殊制劑對生產(chǎn)條件的要求比較嚴(yán)格，導(dǎo)致微球藥物研發(fā)的失敗風(fēng)險(xiǎn)極高，難以仿制。首例多肽類微球制劑是20世紀(jì)80年代上市的醋酸曲普瑞林緩釋微球，上市幾十年來，仍然無仿制產(chǎn)品上市；就微球生產(chǎn)的設(shè)備而言，以膜乳化工藝為例，其所使用的設(shè)備，在歐美和日本均已上市多年，而國內(nèi)的設(shè)備生產(chǎn)才剛剛起步，生產(chǎn)商屈指可數(shù)，設(shè)備質(zhì)量有待改進(jìn)。

2 微球緩釋注射劑研發(fā)項(xiàng)目管理階段

美國項(xiàng)目管理協(xié)會(huì)的項(xiàng)目管理知識(shí)體系指南中指出了項(xiàng)目的基本概念，強(qiáng)調(diào)項(xiàng)目是一個(gè)臨時(shí)性的工作，它所創(chuàng)造的產(chǎn)品、服務(wù)或成果是獨(dú)特的。項(xiàng)目管理即是要將實(shí)施過程中的管理知識(shí)、技能、技術(shù)、工具應(yīng)用在執(zhí)行活動(dòng)當(dāng)中，使其滿足最終的要求；通過合理的運(yùn)用和整合，使得項(xiàng)目管理過程得以實(shí)現(xiàn)；從而使組織能夠有效地執(zhí)行項(xiàng)目計(jì)劃，推動(dòng)項(xiàng)目高效的進(jìn)行。項(xiàng)目生命周期是通過一系列的項(xiàng)目管理活動(dòng)進(jìn)行的，即項(xiàng)目管理過程。各個(gè)項(xiàng)目管理過程通過合適的項(xiàng)目管理工具和技術(shù)將一個(gè)或多個(gè)輸入轉(zhuǎn)化成一個(gè)或多個(gè)輸出，輸出可以是交付成果或結(jié)果。項(xiàng)目管理過程組即對項(xiàng)目管理過程進(jìn)行邏輯分組，以達(dá)成項(xiàng)目的特定目標(biāo)。過程組不同于項(xiàng)目階段，項(xiàng)目管理過程可分為以下五個(gè)項(xiàng)目管理過程組，即啟動(dòng)過程組、規(guī)劃過程組、執(zhí)行過程組、監(jiān)控過程組、收尾過程組。此外，過程還可以按知識(shí)領(lǐng)域進(jìn)行分類，所謂的知識(shí)領(lǐng)域是指用項(xiàng)目管理過程中所需要的知識(shí)內(nèi)容來區(qū)分的不同內(nèi)容和領(lǐng)域，并用其所包含的輸入、輸出、過程、實(shí)踐、技術(shù)和工具進(jìn)行描述，各個(gè)知識(shí)領(lǐng)域相互聯(lián)系，大部分項(xiàng)目通常使用十個(gè)知識(shí)領(lǐng)域，包括：項(xiàng)目的整合管理、項(xiàng)目的范圍管理、項(xiàng)目的進(jìn)度管理、項(xiàng)目的成本管理、項(xiàng)目的質(zhì)量管理、項(xiàng)目的資源管理、項(xiàng)目的溝通管理、項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理、項(xiàng)目的采購管理、項(xiàng)目相關(guān)方的管理。以上介紹的項(xiàng)目管理所涉及到的五個(gè)項(xiàng)目管理過程組和十個(gè)知識(shí)領(lǐng)域，也被稱為“十五矩陣”。

鑒于微球藥物制劑研發(fā)的較多困難和不確定性，因此不僅需要有一套完整的項(xiàng)目管理方法對項(xiàng)目的啟動(dòng)、規(guī)劃、執(zhí)行、控制、收尾全過程進(jìn)行管控，而且需要根據(jù)研發(fā)不同階段的特點(diǎn)進(jìn)行管理。同時(shí)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(quality by design, QBD)方法的引入也是必不可少的，在國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)質(zhì)量管理體系中提出為了使質(zhì)量控制保持在理想狀態(tài)，一定要從藥物研發(fā)和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及藥物質(zhì)量體系幾個(gè)方面入手。QBD理念貫穿于藥品整個(gè)生命周期，對藥品從研發(fā)到上市、退市的整個(gè)生命周期等進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范化的管理。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)強(qiáng)調(diào)把研發(fā)前已經(jīng)設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作為起點(diǎn)，在全面分析關(guān)鍵物質(zhì)屬性基礎(chǔ)上，通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)，即根據(jù)QBD的概念，藥品從研發(fā)之初就已經(jīng)開始考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量了。以局麻藥微球緩釋制劑的研發(fā)為例，項(xiàng)目研發(fā)的全生命周期管理過程如圖2所示。

圖2 局麻藥緩釋微球研發(fā)項(xiàng)目全生命周期管理

微球藥物的上市品種較少，難以仿制；企業(yè)較多以505B(2)改良型新藥的方式進(jìn)行微球等特殊制劑的開發(fā)，即在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對藥物的結(jié)構(gòu)或者藥品的處方工藝、給藥途徑、劑型、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，開發(fā)出明顯具有臨床優(yōu)勢的藥品[9]。在研發(fā)各階段的主要內(nèi)容和特點(diǎn)如下。

建議招標(biāo)評分中，如果按100分計(jì)，報(bào)價(jià)得分不能超過30分，實(shí)施方案（包括質(zhì)量保證措施、進(jìn)度保證措施、資金保證措施、技術(shù)工藝措施等）為50分左右，企業(yè)資信等不能超過10分，投標(biāo)亮點(diǎn)等 10分（投標(biāo)亮點(diǎn)可公開競講，讓企業(yè)互相有所評判，找出各自不足）。評分時(shí)要聘請資深專家，可隨時(shí)就方案對企業(yè)進(jìn)行質(zhì)詢。

2.1 項(xiàng)目立項(xiàng)階段

項(xiàng)目立項(xiàng)階段，包括項(xiàng)目的開起、市場調(diào)研、開發(fā)建議書、立項(xiàng)評審等。通過立項(xiàng)，在項(xiàng)目開始時(shí)就認(rèn)真考慮和調(diào)研了項(xiàng)目的商業(yè)論證、項(xiàng)目效益和相關(guān)方，確保項(xiàng)目具有可行性、符合組織的戰(zhàn)略目標(biāo)，相關(guān)方達(dá)成共識(shí)。

該階段輸出的主要交付成果是初步的目標(biāo)產(chǎn)品概況，從整體上明確所開發(fā)的目標(biāo)產(chǎn)品方向?！端幤饭芾矸ā返诙碌谑鶙l規(guī)定國家支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的新藥研制，鼓勵(lì)和推動(dòng)藥品技術(shù)的進(jìn)步，可見緩釋微球技術(shù)應(yīng)用于局麻藥物的制劑開發(fā)符合法規(guī)政策的鼓勵(lì)。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》對注冊分類的劃分，2類新藥，即境內(nèi)外均為上市的創(chuàng)新藥，指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、類型、給藥途徑、處方工藝、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯的臨床優(yōu)勢。以局麻微球制劑的研究項(xiàng)目為例，該項(xiàng)目在前期經(jīng)過多方論證，通過啟動(dòng)大會(huì)，項(xiàng)目主持方、投資方、協(xié)調(diào)管理方達(dá)成一致意見，根據(jù)微球藥物研發(fā)的特點(diǎn)和局麻藥在臨床使用中的問題，確定通過劑型改良，研發(fā)新型的緩釋微球制劑。因此按照2類新藥進(jìn)行申報(bào)，初步確定項(xiàng)目各個(gè)階段關(guān)口的時(shí)間節(jié)點(diǎn)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，項(xiàng)目正式啟動(dòng)。

2.2 局麻藥微球緩釋制劑的設(shè)計(jì)研究階段

該階段是項(xiàng)目研發(fā)的技術(shù)核心階段，需要通過策劃保證對研發(fā)過程有適當(dāng)?shù)目刂疲瑥亩_保產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)得以實(shí)現(xiàn)。通過專業(yè)技術(shù)的深入研究，確立產(chǎn)品和原材料的質(zhì)量要求。

根據(jù)前期論證，該階段確定了所開發(fā)的局麻藥微球的TPP(target product prof ile)：從階段性來說，主要分為臨床(clinical)、市場(marketing)、藥物產(chǎn)品(drug product)、藥物(drug substance)幾個(gè)方面，設(shè)置不同的考察因素(TPP elements)以及最優(yōu)(preferred)、最低(minimum)限度，并明確關(guān)鍵指標(biāo)項(xiàng)目(CQA category)。

對于局麻藥緩釋微球的開發(fā)，在實(shí)驗(yàn)室的初期研究階段，通過工藝預(yù)篩選確定采用水包油型的單乳法包裹疏水的小分子藥物，工藝流程如圖 3所示。

圖3 水包油單乳法制備局麻藥緩釋微球的工藝流程

GMP(good manufacturing practices)中指出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的過程。風(fēng)險(xiǎn)評估是一種有價(jià)值的基于科學(xué)的分析過程，將該技術(shù)用于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，有助于確定對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響的工藝參數(shù)和物料屬性。在傳統(tǒng)的質(zhì)量管理中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的評估和管理多采用非正式的方法，以風(fēng)險(xiǎn)分析人員的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)來進(jìn)行，隨著統(tǒng)計(jì)分析工具和新方法的開發(fā)，一些科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具被應(yīng)用。在局麻藥緩釋微球的開發(fā)設(shè)計(jì)前期，開發(fā)團(tuán)隊(duì)以石川(Fishbone)圖為工具，確定可能對所需質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響的潛在變量，如圖4所示。

圖4 局麻藥微球制劑風(fēng)險(xiǎn)分析

在設(shè)計(jì)研究部分主要交付成果是產(chǎn)品的方案設(shè)計(jì)，包括設(shè)計(jì)開發(fā)策劃、評審計(jì)劃、方案匯總報(bào)告、工藝流程圖、初期的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和原輔料質(zhì)量要求等。

2.3 項(xiàng)目驗(yàn)證階段

在項(xiàng)目的驗(yàn)證階段，通過逐級放大，依次進(jìn)行小試樣品的研制和評審、中試放大的驗(yàn)證和評審、臨床前評審、臨床研究幾個(gè)階段。

2.4 注冊報(bào)批階段

安全性、有效性和質(zhì)量可控性是藥品所必須具有的三大特性。藥事管理部門對藥品的審批的基礎(chǔ)在于藥品是否具備了這三大特性。安全性一方面要求藥品必須在GMP條件下生產(chǎn)；另一方面必須控制藥品對人體的副作用。產(chǎn)品本身處方的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中使用輔助制劑殘留都有可能成為造成對人體副作用的原因。因此藥事管理部門對安全性的審批包括審核臨床前及臨床數(shù)據(jù)中的安全性評價(jià)，審核藥品化學(xué)指標(biāo)的檢測，確認(rèn)生產(chǎn)過程是否使用對人體有較大危害的物質(zhì)，有關(guān)物質(zhì)含量得到控制，審核穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，確認(rèn)藥品在有效期內(nèi)未發(fā)生超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不利變化，工藝驗(yàn)證，現(xiàn)場檢查等。

美國FDA的藥品注冊管理法規(guī)體系涵蓋了較為全面的內(nèi)容，從技術(shù)研究、申報(bào)程序、藥品上市管理評價(jià)、到社會(huì)政治經(jīng)濟(jì)不同的緯度，提出了明確的要求和具體的管理辦法。FDA對藥品的監(jiān)管是針對整個(gè)藥品生命周期各個(gè)環(huán)節(jié)的管理，即從藥品的研發(fā)、上市到退出市場的整個(gè)過程的管理和監(jiān)控：在研發(fā)階段，通過出臺(tái)一系列的指導(dǎo)原則，對藥品的研發(fā)過程給予科學(xué)性、規(guī)范性的建議和指導(dǎo)；在生產(chǎn)、銷售等環(huán)節(jié)，通過實(shí)施GXP進(jìn)行監(jiān)管，即新藥上市和上市后的管理都是強(qiáng)制性。為保證藥品全生命周期監(jiān)管的有效性，F(xiàn)DA針對申請上市產(chǎn)品的不同環(huán)節(jié)，制定了明確的法規(guī)要求，就政府部門的管理范圍、職能等進(jìn)行了明確。

在藥品生命周期的不同階段，我國的《藥品注冊管理辦法》有明確的規(guī)定，注冊申請人需按程序和法定要求向國家藥監(jiān)部門提出臨床試驗(yàn)、上市許可等申請。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對申請注冊的藥品組織技術(shù)審評，對申報(bào)藥品的安全、有效和質(zhì)量可控、申請人的風(fēng)險(xiǎn)防控、質(zhì)量管理、責(zé)任賠償?shù)饶芰M(jìn)行審查；符合相關(guān)條件的才可予以審核通過和頒發(fā)注冊證書。

該局麻藥微球項(xiàng)目目前已完成臨床前的研究階段，已進(jìn)入臨床評審階段，注冊報(bào)批階段需要交付的成果包括局麻藥微球制劑注冊申請書、注冊證、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、檢測報(bào)告、質(zhì)量手冊等。

3 結(jié)語

通過局麻藥微球緩釋制劑的開發(fā)過程，總結(jié)出了一條特殊制劑研發(fā)的清晰管理框架，通過系統(tǒng)梳理和總結(jié)項(xiàng)目研發(fā)的每個(gè)過程包含的具體工作和要求，明確了各個(gè)階段的交付成果和關(guān)鍵屬性信息，從而提高項(xiàng)目實(shí)施過程的藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性，以期達(dá)到提高研發(fā)成功率和降低研發(fā)周期的目的。