王小波 鄭在勇 呂明明 秦丹 胡厚祥
(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院,四川 南充 637000)
心力衰竭(Heart failure,HF)[1]是各種心臟疾病的終末階段,具有極高的死亡率,近年來其發(fā)病率隨著年齡增長呈明顯上升趨勢。目前治療心力衰竭的方法很多,但其仍是導致全球住院率和死亡率逐年升高的主要原因,嚴重影響人類的生活質量[2-3]。因此,尋找全新、更有效的治療方法已成為當前心力衰竭研究的熱點。鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(Sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)抑制劑,又稱SGLT2抑制劑,是一類新型降血糖藥物,可抑制葡萄糖在腎臟的重吸收,使過量的葡萄糖隨尿液排出,從而降低血糖[4-7]。近年來,在使用SGLT2抑制劑治療基礎上進行的大型隨機安慰劑對照試驗結果顯示,SGLT2抑制劑可減少心力衰竭的住院率及死亡率[8-13]。為了尋求更客觀臨床循證醫(yī)學證據(jù),本研究納入研究SGLT-2治療心力衰竭療效的隨機對照試驗(RCT)文獻,并對文獻進行系統(tǒng)評價,旨在對心力衰竭患者的治療策略提供新的臨床參考。
1.1 檢索策略 檢索已經公開發(fā)表的SGLT2抑制劑治療心力衰竭的隨機對照試驗研究文獻。中文檢索:中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(CBM)、萬方數(shù)據(jù)資源庫、維普期刊資源庫、中國知網數(shù)據(jù)庫(CNKI);外文檢索:Pubmed、Cochrane Library、Embase;文獻發(fā)表時間無限制。
1.2 納入、排除標準 納入標準:①符合心力衰竭診斷標準或者紐約心臟協(xié)會心功能分級I-IV級的心衰患者。②年齡≥40歲。③各種心腦血管疾病均按照最合適的治療方案治療中。研究文獻類型:前瞻性的隨機對照臨床試驗,每個研究均采用盲法分組,分為治療組和對照組。研究干預措施:治療組使用SGLT2抑制劑組,對照組使用安慰劑組。結局指標:因心力衰竭住院率(因急性心力衰竭非計劃就診患者同樣納入)、復合指標(因心力衰竭住院率或心血管死亡率)、全因死亡率、左室射血分數(shù)。排除標準:①重復的試驗研究及其數(shù)據(jù)重疊,反復發(fā)表的文獻。②無法提取資料或資料不全的文獻。③結局指標未發(fā)生的文獻。④非中、英文文獻。⑤排除生存預期較短、心源性休克或合并嚴重肝腎損害、嚴重免疫性疾病及惡性腫瘤等疾病。
1.3 文獻質量控制 采用改良的Jadad量表進行文獻質量評價,1~3分為低質量,4~7分為高質量。隨機序列的產生:恰當(2分),不清楚(1分),不恰當(0分)。隨機化隱藏:恰當(2分),不清楚(1分),不恰當(0分)。盲法:恰當(2分),不清楚(1分),不恰當(0分)。撤出與退出:描述(1分),未描述(0分)。
1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 利用計算機進行文獻檢索,由兩人通過審閱文章的題目、摘要,以及通讀全文的方式,嚴格根據(jù)納入和排除標準進行篩選。對所有文獻進行逐層篩選,此過程由兩人完成,并獨立判定,將所有納入文獻提取到的數(shù)據(jù)交叉進行核對。所提取的主要內容:①一般資料:作者、題目、文獻出處、發(fā)表時間。②研究特征:研究對象的年齡、性別情況以及基線水平、治療組和對照組的干預措施、隨訪時間。③結局指標:因心力衰竭住院率、全因死亡率、復合指標(因心力衰竭住院率或心血管死亡率)、左室射血分數(shù)。
1.5 統(tǒng)計學分析 采用Revman 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析,計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI作為效應分析統(tǒng)計量。數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析后進行異質性檢驗,各研究間無統(tǒng)計學異質性(P>0.1,I2<50%),采用固定效應模型對其進行系統(tǒng)評價。若各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P≤0.1,I2≥50%),首先對異質性來源進行分析,對排除臨床異質性的各研究結果采用隨機效應模型進行系統(tǒng)評價,否則進行描述性分析。
2.1 文獻檢索結果 初步檢索到有關的文獻共431篇(中文22篇,外文409篇),經過重復逐層篩選過后,最終納入了8篇隨機對照試驗研究(英文5篇,中文3篇)??偣布{入心力衰竭患者病例數(shù)9264例。
2.2 文獻的質量評價 根據(jù)改良的Jadad量表的評分標準,納入的8篇[2,14-20]文獻均屬于高質量研究文獻,見表1。
2.3 納入文獻的一般特征 納入文獻包括了人群年齡、性別等信息,且各組基線水平差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表2。
表2 納入文獻的一般特征
2.4 系統(tǒng)評價結果
2.4.1 因心力衰竭住院率 5篇研究文獻[2,14-16,18],共9006例患者,根據(jù)納入該項指標的系統(tǒng)評價結果顯示,各研究之間無統(tǒng)計學異質性(I2=0,P<0.00001),故采用固定效應模型對其進行分析,治療組(SGLT2抑制劑)因心力衰竭住院率低于對照組(安慰劑),差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.68,95%CI(0.60,0.77),Z=6.02,P<0.00001],見圖1。
圖1 治療組與對照組因心力衰竭住院率對比森林圖
2.4.2 復合指標 4篇研究文獻[2,15-16,18]共8927例患者,根據(jù)納入該項指標的系統(tǒng)評價結果顯示,各研究之間無統(tǒng)計學異質性(I2=0,P<0.00001),故采用固定效應模型對其進行分析,治療組(SGLT2抑制劑)復合指標低于對照組(安慰劑),差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.77,95%CI(0.69,0.86),Z=4.84,P<0.00001],見圖2。
圖2 治療組與對照組因心力衰竭住院率或心血管死亡率對比森林圖
2.4.3 全因死亡率 4篇研究文獻[2,15-16,18]共8816例患者,根據(jù)納入該項指標的Meta分析結果顯示,各研究之間無明顯統(tǒng)計學異質性(I2=47%,P=0.13),故采用固定效應模型對其進行分析,治療組(SGLT2抑制劑)全因死亡率低于對照組(安慰劑),差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.85,95%CI(0.75,0.97),Z=2.51,P=0.01],見圖3。
圖3 治療組與對照組全因死亡率對比森林圖
2.4.4 左室射血分數(shù) 3篇研究文獻[17,19-20]共258例患者,根據(jù)納入該項指標的系統(tǒng)評價結果顯示,各研究之間無明顯統(tǒng)計學異質性(I2=41%,P=0.18),故采用固定效應模型對其進行分析,治療組(SGLT2抑制劑)左室射血分數(shù)較對照組(安慰劑)升高更顯著,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.26,95%CI(-3.80,-0.71),Z=2.86,P=0.004],見圖4。
圖4 治療組與對照組左室射血分數(shù)對比森林圖
2.4.5 發(fā)表偏倚分析 使用Revman5.3軟件繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗(圖5)。結果顯示,研究點左右分布基本對稱,且均在兩斜線圍成的區(qū)域內部。但研究數(shù)量較少,研究檢驗數(shù)少導致整體檢驗效能不佳,難以全面準確評估漏斗圖的對稱性。
圖5 因心衰住院率漏斗圖
各種心血管疾病的終末階段,都有導致心力衰竭的風險,嚴重影響人類的生存質量[21-23]。SGLT2抑制劑不僅能改善心力衰竭患者生活質量,減少心血管死亡率,甚至能有效減少全因死亡率[8-11]。加拿大心血管協(xié)會公布的2017版心力衰竭指南中已經推薦將SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病合并心力衰竭的患者。加拿大心血管協(xié)會于2020年更新的指南中指出,SGLT2抑制劑不僅推薦用于2型糖尿病伴有左室射血分數(shù)降低的輕中度心力衰竭患者,以改善生活質量和癥狀(強烈推薦)[24-26]。而且推薦輕中度心力衰竭未合并有糖尿病的患者使用SGLT2抑制劑(有條件推薦)。對年齡>50歲,有動脈粥樣硬化等危險因素的2型糖尿病患者,可以降低因心力衰竭住院的風險(強烈推薦)[27-28]。
本研究不足之處:①雖然納入的文獻中有2篇大型設計良好的隨機對照試驗,但其余6篇均為樣本量較小的隨機對照試驗,可能有選擇性偏倚等存在。②本研究僅僅納入了中英文文獻,未檢索其他語種及灰色文獻,可能存在發(fā)表偏倚等。③本研究納入的文獻數(shù)量有限,各研究間樣本總量差距較大,可能會影響最終結果的真實性。④納入的男性患者居多,女性患者較少,且SGLT2抑制劑干預時長不統(tǒng)一,可能會影響數(shù)據(jù)結果的可靠性。
對于心力衰竭的患者,無論其是否合并有2型糖尿病,SGLT抑制劑治療心力衰竭的療效顯著,可減低患者因心力衰竭住院率、全因死亡率,改善左室射血分數(shù)等。因此,可在標準治療心力衰竭的基礎上加用SGLT2抑制劑作為新的治療手段。