王小波 鄭在勇 呂明明 秦丹 胡厚祥

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000)

心力衰竭(Heart failure，HF)[1]是各種心臟疾病的終末階段，具有極高的死亡率，近年來其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)呈明顯上升趨勢(shì)。目前治療心力衰竭的方法很多，但其仍是導(dǎo)致全球住院率和死亡率逐年升高的主要原因，嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量[2-3]。因此，尋找全新、更有效的治療方法已成為當(dāng)前心力衰竭研究的熱點(diǎn)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制劑，又稱SGLT2抑制劑,是一類新型降血糖藥物，可抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，使過量的葡萄糖隨尿液排出，從而降低血糖[4-7]。近年來，在使用SGLT2抑制劑治療基礎(chǔ)上進(jìn)行的大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑可減少心力衰竭的住院率及死亡率[8-13]。為了尋求更客觀臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究納入研究SGLT-2治療心力衰竭療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在對(duì)心力衰竭患者的治療策略提供新的臨床參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索已經(jīng)公開發(fā)表的SGLT2抑制劑治療心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)。中文檢索：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、萬方數(shù)據(jù)資源庫、維普期刊資源庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)；外文檢索：Pubmed、Cochrane Library、Embase；文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間無限制。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)或者紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)I-IV級(jí)的心衰患者。②年齡≥40歲。③各種心腦血管疾病均按照最合適的治療方案治療中。研究文獻(xiàn)類型：前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，每個(gè)研究均采用盲法分組，分為治療組和對(duì)照組。研究干預(yù)措施：治療組使用SGLT2抑制劑組，對(duì)照組使用安慰劑組。結(jié)局指標(biāo)：因心力衰竭住院率(因急性心力衰竭非計(jì)劃就診患者同樣納入)、復(fù)合指標(biāo)(因心力衰竭住院率或心血管死亡率)、全因死亡率、左室射血分?jǐn)?shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的試驗(yàn)研究及其數(shù)據(jù)重疊，反復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②無法提取資料或資料不全的文獻(xiàn)。③結(jié)局指標(biāo)未發(fā)生的文獻(xiàn)。④非中、英文文獻(xiàn)。⑤排除生存預(yù)期較短、心源性休克或合并嚴(yán)重肝腎損害、嚴(yán)重免疫性疾病及惡性腫瘤等疾病。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量控制 采用改良的Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)(2分)，不清楚(1分)，不恰當(dāng)(0分)。隨機(jī)化隱藏：恰當(dāng)(2分)，不清楚(1分)，不恰當(dāng)(0分)。盲法：恰當(dāng)(2分)，不清楚(1分)，不恰當(dāng)(0分)。撤出與退出：描述(1分)，未描述(0分)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，由兩人通過審閱文章的題目、摘要，以及通讀全文的方式，嚴(yán)格根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行逐層篩選，此過程由兩人完成，并獨(dú)立判定，將所有納入文獻(xiàn)提取到的數(shù)據(jù)交叉進(jìn)行核對(duì)。所提取的主要內(nèi)容：①一般資料：作者、題目、文獻(xiàn)出處、發(fā)表時(shí)間。②研究特征：研究對(duì)象的年齡、性別情況以及基線水平、治療組和對(duì)照組的干預(yù)措施、隨訪時(shí)間。③結(jié)局指標(biāo)：因心力衰竭住院率、全因死亡率、復(fù)合指標(biāo)(因心力衰竭住院率或心血管死亡率)、左室射血分?jǐn)?shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，首先對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，對(duì)排除臨床異質(zhì)性的各研究結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，否則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到有關(guān)的文獻(xiàn)共431篇(中文22篇，外文409篇)，經(jīng)過重復(fù)逐層篩選過后，最終納入了8篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(英文5篇，中文3篇)?？偣布{入心力衰竭患者病例數(shù)9264例。

2.2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)改良的Jadad量表的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，納入的8篇[2,14-20]文獻(xiàn)均屬于高質(zhì)量研究文獻(xiàn)，見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的一般特征 納入文獻(xiàn)包括了人群年齡、性別等信息，且各組基線水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.4 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4.1 因心力衰竭住院率 5篇研究文獻(xiàn)[2,14-16，18]，共9006例患者，根據(jù)納入該項(xiàng)指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P<0.00001)，故采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析，治療組(SGLT2抑制劑)因心力衰竭住院率低于對(duì)照組(安慰劑)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.68，95%CI(0.60，0.77)，Z=6.02，P<0.00001]，見圖1。

圖1 治療組與對(duì)照組因心力衰竭住院率對(duì)比森林圖

2.4.2 復(fù)合指標(biāo) 4篇研究文獻(xiàn)[2,15-16，18]共8927例患者，根據(jù)納入該項(xiàng)指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P<0.00001)，故采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析，治療組(SGLT2抑制劑)復(fù)合指標(biāo)低于對(duì)照組(安慰劑)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.77，95%CI(0.69，0.86)，Z=4.84，P<0.00001]，見圖2。

圖2 治療組與對(duì)照組因心力衰竭住院率或心血管死亡率對(duì)比森林圖

2.4.3 全因死亡率 4篇研究文獻(xiàn)[2,15-16，18]共8816例患者，根據(jù)納入該項(xiàng)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果顯示，各研究之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=47%，P=0.13)，故采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析，治療組(SGLT2抑制劑)全因死亡率低于對(duì)照組(安慰劑)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.85，95%CI(0.75，0.97)，Z=2.51，P=0.01]，見圖3。

圖3 治療組與對(duì)照組全因死亡率對(duì)比森林圖

2.4.4 左室射血分?jǐn)?shù) 3篇研究文獻(xiàn)[17，19-20]共258例患者，根據(jù)納入該項(xiàng)指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，各研究之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=41%，P=0.18)，故采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析，治療組(SGLT2抑制劑)左室射血分?jǐn)?shù)較對(duì)照組(安慰劑)升高更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.26，95%CI(-3.80，-0.71)，Z=2.86，P=0.004]，見圖4。

圖4 治療組與對(duì)照組左室射血分?jǐn)?shù)對(duì)比森林圖

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 使用Revman5.3軟件繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)(圖5)。結(jié)果顯示，研究點(diǎn)左右分布基本對(duì)稱，且均在兩斜線圍成的區(qū)域內(nèi)部。但研究數(shù)量較少，研究檢驗(yàn)數(shù)少導(dǎo)致整體檢驗(yàn)效能不佳，難以全面準(zhǔn)確評(píng)估漏斗圖的對(duì)稱性。

圖5 因心衰住院率漏斗圖

3 討論

各種心血管疾病的終末階段，都有導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響人類的生存質(zhì)量[21-23]。SGLT2抑制劑不僅能改善心力衰竭患者生活質(zhì)量，減少心血管死亡率，甚至能有效減少全因死亡率[8-11]。加拿大心血管協(xié)會(huì)公布的2017版心力衰竭指南中已經(jīng)推薦將SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病合并心力衰竭的患者。加拿大心血管協(xié)會(huì)于2020年更新的指南中指出，SGLT2抑制劑不僅推薦用于2型糖尿病伴有左室射血分?jǐn)?shù)降低的輕中度心力衰竭患者，以改善生活質(zhì)量和癥狀(強(qiáng)烈推薦)[24-26]。而且推薦輕中度心力衰竭未合并有糖尿病的患者使用SGLT2抑制劑(有條件推薦)。對(duì)年齡>50歲，有動(dòng)脈粥樣硬化等危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，可以降低因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)(強(qiáng)烈推薦)[27-28]。

本研究不足之處：①雖然納入的文獻(xiàn)中有2篇大型設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但其余6篇均為樣本量較小的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能有選擇性偏倚等存在。②本研究?jī)H僅納入了中英文文獻(xiàn)，未檢索其他語種及灰色文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚等。③本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，各研究間樣本總量差距較大，可能會(huì)影響最終結(jié)果的真實(shí)性。④納入的男性患者居多，女性患者較少，且SGLT2抑制劑干預(yù)時(shí)長(zhǎng)不統(tǒng)一，可能會(huì)影響數(shù)據(jù)結(jié)果的可靠性。

4 結(jié)論

對(duì)于心力衰竭的患者，無論其是否合并有2型糖尿病，SGLT抑制劑治療心力衰竭的療效顯著，可減低患者因心力衰竭住院率、全因死亡率，改善左室射血分?jǐn)?shù)等。因此，可在標(biāo)準(zhǔn)治療心力衰竭的基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑作為新的治療手段。