林燕仔，李天發(fā)，張玉卓，陳以婷，顏亞妮，王哲尊，關富清

（海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管內科，海南 ?？?570100）

治療急性ST 段抬高型心肌梗死最常見、最有效的開通血管方法是經皮冠狀動脈介入治療（PCI）［1］。但血管開通并不代表心肌有效灌注，在冠脈閉塞后心肌細胞經歷缺血再灌注的過程中，10%～30%的患者PCI 術后心肌組織無法實現(xiàn)血流灌注［2］，冠脈造影表現(xiàn)出心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流≤2 級，該現(xiàn)象被定義為無復流現(xiàn)象（no reflow phenomenon，NRP）［3］?，F(xiàn)臨床上主要治療措施有冠脈內溶栓術和血栓抽吸術［4］。血栓抽吸術理論上可減輕冠脈內血栓負荷，但TASTE、TOTAL 實驗發(fā)現(xiàn)［5，6］，常規(guī)血栓抽吸術并不能直接改善PCI 患者遠期預后。研究表明無復流現(xiàn)象主要與微循環(huán)栓塞有關［7］，自田進文等［8］教授2013 年首次報道冠脈內逆向精確溶栓聯(lián)合支架植入術成功救治1 例急性冠脈閉塞患者后，先后有農京國、郭自同、劉志遠等［9-12］陸續(xù)報道了冠狀動脈內經微導管逆向注射溶栓劑較正向溶栓、血栓抽吸術可降低NRP 的發(fā)生率，改善心功能。在本研究開始前，課題組已對比了冠脈內逆向溶栓及冠脈內正向溶栓的療效，發(fā)現(xiàn)冠脈內逆向溶栓可更好地改善患者急性STEMI 血流灌注、心肌組織灌注及左心功能，減少NRP 的發(fā)生［13］?；诖?，本研究通過比較血栓抽吸術和傳統(tǒng)支架植入術，探討冠脈內逆向精確溶栓術的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月～2019 年10 月在海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院診斷為急性STEMI，造影提示梗死，相關動脈血流TIMI 0 級并行急診PCI 治療的患者184 例?；颊哌x擇3 種不同的手術方式，根據(jù)手術方式的不同將患者分為逆向精確溶栓聯(lián)合支架植入術組（溶栓組，n＝57）、血栓抽吸聯(lián)合支架植入術組（抽吸組，n＝57 例）、傳統(tǒng)支架植入術組（傳統(tǒng)組，n＝70 例）。該研究為單中心對照實驗研究，已獲海南醫(yī)學院倫理委員會批準［編號：HYLL-2020-017］。納入標準：（1）診斷符合2013 年（ACC/AHA）STEMI 管理指南的標準［14］，有急診PCI 指征；（2）急診冠脈造影診斷冠脈急性完全閉塞，TIMI血流0 級。排除標準：（1）痙攣所致的急性閉塞；（2）已行靜脈溶栓治療者；（3）存在溶栓禁忌證；（4）任何其他經研究者判斷不適宜參加本臨床研究的患者或病情不適合行急診PCI 者。剔除標準：術中由于病情或其他原因無法完成手術、需延遲支架植入的患者予剔除。溶栓組有2 例患者接受逆向溶栓聯(lián)合球囊擴張術后仍未見前向血流，予延遲支架植入，剔除出組。抽吸組有1 例患者接受血栓抽吸聯(lián)合球囊擴張術后未見前向血流，1 例患者冠脈病變鈣化嚴重無法行血栓抽吸剔除出組。最終溶栓組及抽吸組分別為55 人。

1.2 術前及術后用藥

符合STEMI 診斷的研究對象在本研究各項治療術前均給予阿司匹林腸溶片300 mg 聯(lián)合替格瑞洛片180 mg 或氯吡格雷300 mg。根據(jù)患者體重靜脈注射普通肝素鈉注射液（60 U/kg）［15］。支架植入術后無相關藥物使用禁忌均服用阿司匹林腸溶片100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛片180 mg/d；依諾肝素根據(jù)1 mg/kg 皮下注射，每12 h 一次，總療程應用7 d；并根據(jù)患者血壓、心率、對藥物耐受情況予以他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻斷劑。

1.3 方法

1.3.1 PCI 術的相關操作 冠狀動脈造影術由兩名心內科有經驗（從事冠脈介入工作5 年以上，職稱主治醫(yī)師及以上）的介入醫(yī)師操作，確定梗死相關動脈。術中記錄PCI 術前及術后TIMI 血流分級［16］。微導管逆向精確溶栓技術［17］：將注射用尿激酶1×105U 加15 mL 生理鹽水配置成溶液，加用5 mL碘普羅胺至溶液中起示蹤作用，以2 mL/min 速度由微導管注入冠狀動脈內，使用數(shù)字減影血管造影機動態(tài)觀察血栓溶解及遠端血流恢復情況，據(jù)此調整溶栓劑的使用劑量（控制在1×105IU 內）及注入速度、時間（溶栓不超過10 min），直至造影劑滯留現(xiàn)象消失，遠端血流恢復至TIMI 2 級或以上，再送入導絲，撤回微導管，如經上述處理，血流仍未恢復，可根據(jù)冠脈情況予球囊擴張，后再植入支架，完成手術，如圖1 所示。血栓抽吸術：利用負壓原理通過抽吸導管將導管由血管病變的近端向遠端方向推送至X線示見前向血流，再植入支架。如反復抽吸3～5 次后未見前向血流，可根據(jù)患者情況行球囊擴張術，恢復前向血流再行冠脈支架植入。傳統(tǒng)PCI 術：經指引導管沿指引導絲將球囊送至冠脈病變位置，行球囊預擴張后再植入適合的支架。

圖1 冠脈內逆向溶栓流程圖Fig 1 Flowchart of coronary reverse thrombolysis

1.3.2 觀察指標 近期觀察指標：支架術后的TIMI 血流分級、無復流發(fā)生率；住院期間記錄術后1 h心電圖ST 段回落率（1 hour ST segment resolution，1hSTR）、術后1 年左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、TIMI 大出血、TIMI 小出血、腦卒中、主要不良心血管 事 件（major adverse cardiovascular events，MACE）、住院天數(shù)。遠期觀察指標：術后1 年LVEDD、LVEF 和MACE。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用的統(tǒng)計軟件為SPSS22.0，計量資料若服從正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，兩兩組間比較采用LSD 檢驗；數(shù)據(jù)若不服從正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal WailsH檢驗；計數(shù)資料采用率或百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析

各組患者臨床特征、冠脈病變支數(shù)、梗死相關動脈、術前梗死相關動脈TIMI 血流分級差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），各組間患者具有可比性。見表1。

表1 各組患者基線資料的比較Tab 1 Baseline of the three groups

2.2 PCI 術中干預措施

抽吸組及傳統(tǒng)組使用比伐蘆定的比例高于溶栓組（P＜0.05），其他術中干預措施比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 各組患者術中干預措施比較［n（%）］Tab 2 Comparison of the intraoperative interventions of the three groups［n（%）］

2.3 近期療效

溶栓組無復流現(xiàn)象發(fā)生率低于抽吸組及傳統(tǒng)組（3.6%vs20.0%vs18.6%，P＝0.023），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。溶栓組PCI 術后1h STR≥50% 的比例最高（89.1%vs65.5%vs71.4%，P＝0.011），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 各組患者心肌灌注水平及無復流發(fā)生率比較［n（%）］Tab 3 Myocardial perfusion and no reflow phenomenon rate of the three groups［n（%）］

2.4 住院期間出血事件、MACE 及住院天數(shù)

各組之間TIMI 大小出血發(fā)生率、腦卒中、住院天數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。溶栓組總MACE 發(fā)生率低于抽吸組、傳統(tǒng)組（3.6%vs18.2%vs17.1%，P＝0.039），組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中溶栓組惡性心律失常發(fā)生率低于抽吸組及傳統(tǒng)組（1.8%vs14.5%vs12.9%，P＝0.049），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。住院期間3 組間心源性死亡、非心源性死亡、再發(fā)急性心肌梗死、嚴重心力衰竭差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 各組患者住院期間各指標比較［n（%）］Tab 4 Comparison of the in-hospital parameters of the three groups［n（%）］

2.5 遠期療效

PCI 術后24 h 內溶栓組、抽吸組、傳統(tǒng)組超聲心動圖示LVEDD、LVEF 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。溶栓組、抽吸組術后1 年LVEDD較入院24 h 內顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），傳統(tǒng)組入院24 h 內及術后1 年差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后1 年3 組間的LVEDD 比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），進行兩兩比較后提示溶栓組LVEDD 低于抽吸組及傳統(tǒng)組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。溶栓組、抽吸組、傳統(tǒng)組術后1年的LVEF與分別與入院24 h 內時比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），術后1 年溶栓組LVEF 高于抽吸組、支架組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 各組患者治療后LVEDD 及LVEF 變化情況（±s）Tab 5 LVEDD and LVEF of the three groups after treatment（±s）

表5 各組患者治療后LVEDD 及LVEF 變化情況（±s）Tab 5 LVEDD and LVEF of the three groups after treatment（±s）

注：與溶栓組比較，*P＜0.05；與入院24 h 比較，#P＜0.05；LVEDD 左心室舒張末期內徑；LVEF：左心室射血分數(shù)。

組別n術后24 h 內LVEDD(mm)54.42±4.39 54.65±4.30 56.10±9.79 1.086 0.340 LVEF(%)57.76±7.39#54.74±8.02*#54.44±7.53*#3.348 0.037溶栓組抽吸組傳統(tǒng)組55 55 70 FP LVEF(%)52.60±8.29 52.60±9.52 51.56±7.55 0.328 0.721術后1 年LVEDD(mm)51.35±3.07#53.42±3.02*#53.90±6.99*4.345 0.014

2.6 3 組患者術后1 年MACE 發(fā)生率

術后1 年溶栓組的MACE 發(fā)生率低于抽吸組、傳統(tǒng)組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中再發(fā)心絞痛發(fā)生率溶栓組明顯低于抽吸組及傳統(tǒng)組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3 組間死亡、嚴重心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運重建、惡性心律失常發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 術后1 年MACE 比較［n（%）］Tab 6 Comparison of MACE incidence one year after operation［n（%）］

3 討論

急診PCI 術后出現(xiàn)無復流嚴重影響PCI 患者術后心肌的血流再灌注，增加STEMI 患者心源性死亡風險［17］。無復流的發(fā)生機制復雜，目前尚無一種治療能發(fā)揮明確療效。2013 年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會STEMI 管理指南推薦的血栓抽吸術在直接PCI 中應用的合理性已被近幾年的多個臨床研究否定［18-21］，證明直接PCI 術前常規(guī)血栓抽吸術并不能有效改善患者預后［5，6］?；诖?，本研究將冠脈逆向溶栓聯(lián)合PCI 術應用于STEMI 的梗死，相關血管TIMI 血流0 級的患者，并與血栓抽吸、傳統(tǒng)支架組進行比較，最終結果顯示PCI 術前輔助予冠脈內逆向精確溶栓術較血栓抽吸術、球囊擴張更能增加PCI 術后TIMI 3 級及1h str≥50%的比例，住院期間3 組患者TIMI 大、小出血差異無統(tǒng)計學意義。在術后1 年隨訪中發(fā)現(xiàn)溶栓組左室射血分數(shù)提高較抽吸組、傳統(tǒng)組明顯，左室舒張末期直徑較抽吸組及傳統(tǒng)組減小，表明逆向溶栓治療在改善遠期心功能和抑制左室重構方面的優(yōu)越性。此外，溶栓組PCI 術后1 年MACE 發(fā)生率低于抽吸組及傳統(tǒng)組，表明其遠期預后效果良好。在本研究中，溶栓組PCI 術后無復流發(fā)生率為3.6%，抽吸組20%。在農京國等［9］隨訪1 年的研究結果中，逆向溶栓組無復流發(fā)生率為1.7%，抽吸組為15%。PCI 術后1 年MACE 發(fā)生率溶栓組較抽吸組更低，左心功能較抽吸組改善，與本研究結果基本一致。考慮到海南地區(qū)的人群特點（低體重、低身高、老年人口多），并未引起出血事件增加。綜上所述，冠脈內溶栓能更好改善心肌灌注水平，降低急診PCI 術后無復流發(fā)生率、減少住院期間及術后1 年患者MACE 的發(fā)生率，且不增加住院期間出血事件、腦卒中和住院天數(shù)。由此可見，冠脈內逆向精確溶栓聯(lián)合支架植入術不僅安全，可使患者近期獲益，并有效改善患者的遠期預后。與血栓抽吸聯(lián)合支架植入術、傳統(tǒng)支架植入術對比，逆向精確溶栓術呈現(xiàn)優(yōu)越性的根本原因，可能與該方法溶解了梗死相關動脈內的微血栓有關。冠脈內微血栓與無復流現(xiàn)象的發(fā)生密切相關，血栓抽吸并不能將所有血栓抽出，部分冠脈血栓無法通過現(xiàn)有檢查顯影，結合STEMI 的病理生理特點，逆向溶栓方法不僅增加了急性閉塞處的局部溶栓藥物的濃度，從閉塞冠脈遠端到近端呈逆向逐漸釋放藥物，避開正向血流的沖擊，使未完全溶解的血栓或小血栓不至于被血流沖到遠端造成微循環(huán)栓塞［22］。同時使缺血的心肌實現(xiàn)逐漸再灌注的過程，減輕突然開通閉塞血管引起的再灌注損傷程度，故溶栓組效果較抽吸組、傳統(tǒng)組無復流發(fā)生率明顯降低。該方法使用劑量精準，部位精確，尿激酶與血栓充分接觸，能激活體內纖溶酶原轉為纖溶酶，從而水解纖維蛋白使新鮮形成大小的血栓溶解，及時灌注后，可降低近期及遠期的MACE 發(fā)生率，不增加出血并發(fā)癥，劑量可控。逆向溶栓治療過程中雖增加了操作，但逆向溶栓可進一步改善患者的近期及遠期預后，值得推廣開展。

作者貢獻度說明：

林燕仔：負責研究的各項實施，數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計，論文撰寫；李天發(fā)：施行手術操作，修改論文；張玉卓：施行手術操作，落實課題申請，確保研究合理；陳以婷：統(tǒng)計數(shù)據(jù)；顏亞妮，隨訪患者；王哲尊：數(shù)據(jù)收集；關富清：登記患者基本資料。