柏 樂，徐 泳，章 莉，周賢梅

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

支氣管哮喘（asthma）是常見的慢性氣道疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的胸悶、喘息、咳嗽、氣急等癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20 歲以上人群哮喘患病率為4.2%［1］，且有逐年增加之勢，同時(shí)，我國是全球哮喘病死率最高的國家之一，多因哮喘控制不佳，發(fā)作期又未得到及時(shí)有效的治療，最終出現(xiàn)呼吸衰竭所致［2-4］。免疫失調(diào)引起的氣道炎癥是哮喘重要的發(fā)病機(jī)制［5］，而作為治療首選的吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）雖有強(qiáng)大的抗炎作用，但無法恢復(fù)患者原有的免疫狀態(tài)，故而限制了療效，此外，多項(xiàng)分析［6，7］表明，ICS 的副作用是患者不良依從性的驅(qū)動因素之一，而依從性不佳是哮喘發(fā)作最主要的危險(xiǎn)因素［8］。因此，如何更有效地控制哮喘仍是目前亟需解決的臨床問題。

黃芪注射液由中藥黃芪提取制成，內(nèi)含黃酮類、皂苷類、多糖類等多種有效成分，具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用［9］，聯(lián)合使用有助于改善患者的免疫功能，增強(qiáng)療效，同時(shí)又能減輕ICS 的免疫抑制，降低副作用。近年來，多個(gè)小規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）報(bào)道了黃芪注射液聯(lián)合西藥治療哮喘的療效［10-26］，但尚未有相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)，為減少Ⅰ類錯(cuò)誤的可能，筆者獲取了近年發(fā)表的黃芪注射液治療哮喘的隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)行Meta分析，為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)、維普、萬方、Medline，Cochrane Library，Embase，Web of Science 等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為：支氣管哮喘AND 黃芪注射液，英文檢索詞為asthma AND astragalus injection，檢索時(shí)限為各庫建庫時(shí)間至2020 年12 月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）RCT 研究；（2）診斷為支氣管哮喘的患者（診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會支氣管哮喘防治指南［27-29］）；（3）對照組常規(guī)西醫(yī)治療（抗炎、解痙平喘、抗感染等），治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液；（4）結(jié)局指標(biāo)至少包含以下一項(xiàng)：臨床有效率（療效評價(jià)參考哮喘防治指南［27-29］）、肺功能（FEV1）、炎癥因子（IL-4、IL-6、IL-17）水平、不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）干預(yù)措施包含除黃芪注射液以外的中藥；（2）組間基線資料差異顯著；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價(jià)

由2 名研究者獨(dú)立完成納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)，如有不同意見，討論協(xié)商或征求第3 位研究者的意見。提取資料包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者年齡、哮喘分級、干預(yù)措施、療程等。質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane 協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

二分類變量采用比值比（OR），連續(xù)性變量采用平均差（MD）；異質(zhì)性較小的研究（I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；使用漏斗圖及Egger's 檢驗(yàn)評價(jià)發(fā)表偏倚。以上統(tǒng)計(jì)方法使用ReMan 5.3 及stata12 軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)基本資料及質(zhì)量評價(jià)

經(jīng)篩選后（圖1），最終納入17 篇臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)［10-26］，共1 648 例患者，試驗(yàn)組835 例，對照組813 例。3 篇［12，20，21］研究小兒哮喘，10 篇［13，14，16-19，22-25］研究成人哮喘；對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組加用黃芪注射液，14 篇靜脈給藥［11-18，20-22，24-26］，2 篇穴位注射［10，23］，1 篇霧化吸入［19］；療程3 d～6 個(gè)月，納入研究的詳細(xì)資料見表1。9 篇研究［10，12，15，16，17，21-23，25］描述了隨機(jī)分配方法，7 篇［11，13，14，18，19，24，26］只提到了“隨機(jī)”，具體方法不詳，1 篇［20］根據(jù)用藥不同進(jìn)行分配；所有研究均未提及分配隱藏及雙盲，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基線資料Tab 1 Baseline information of the included studies

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖Fig 1 Literature screening process

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)Fig 2 Risk of bias analysis of the included studies

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 臨床有效率 9 篇研究［10-12，15-17，22，23，26］比較了臨床有效率，共793 例患者，采用固定效應(yīng)模型（I2＝0%），如圖3 所示，試驗(yàn)組的臨床有效率高于對照組（OR＝4.72，95%CI3.08，7.24，P＜0.000 01）。

圖3 臨床有效率的Meta 分析結(jié)果Fig 3 Meta-analysis of the clinical efficiency

2.2.2FEV1FEV1 比較納入了 10 篇研究［10，13，14，16，18，19，21，24-26］，共1 045 例患者，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（I2＝93%），如圖4，與對照組相比，試驗(yàn)組FEV1 明顯提高（MD＝0.48，95%CI0.32，0.64，P＜0.000 01）。對FEV1 指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析（圖5），逐一去除單個(gè)研究后，MD 值均介于（0.32，0.64）之間，且每一個(gè)95%CI均未越過“0”無效線，提示Meta 分析的結(jié)果較為穩(wěn)定，未能發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來源。根據(jù)患者年齡、給藥方式、療程對FEV1 進(jìn)行亞組分析（表2），在“7 d 療程”的研究之間，異質(zhì)性明顯降低（I2＝0%），在其余亞組中，異質(zhì)性仍顯著存在。

表2 FEV1 亞組分析Tab 2 Analysis of FEV1 based on sub-groups

圖4 納入研究FEV1 的分析結(jié)果Fig 3 Meta-analysis of FEV1

圖5 FEV1 的敏感性分析Fig 5 Meta-analysis of the sensitivity

2.2.3 炎癥因子IL-4 比較納入了4 篇研究［20，23，25，26］，共370 例患者，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（I2＝93%），IL-6 比較納入了3 篇研究［13，20，26］，共278 例患者，采用固定效應(yīng)模型（I2＝0%），IL-17 比較納入了3 篇研究［13，20，24］，共278 例患者，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（I2＝97%）。結(jié)果表明，黃芪注射液能降低血清IL-4（MD＝- 6.29，95%CI- 8.91，- 3.66，P＜0.000 01）、IL-6（MD＝-18.46，95%CI-23.17，- 13.75，P＜0.000 01）及IL-17（MD＝- 3.14，95%CI-5.51，-0.76，P＜0.000 01），見圖6。由于IL-4 及IL-17 指標(biāo)納入文獻(xiàn)不足，未進(jìn)行異質(zhì)性分析。

圖6 納入研究炎癥因子的分析結(jié)果Fig 6 Meta-analysis of IL-4、IL-6 and IL-17

2.2.4 不良反應(yīng)事件 5 篇研究［11，12，15，17，22］報(bào)道了與ICS 相關(guān)不良反應(yīng)，共421 例患者，采用固定效應(yīng)模型（I2＝5%），表明聯(lián)用黃芪注射液可以減少激素的副作用（OR＝0.18，95%CI0.08，0.43，P＝0.000 1）。2 篇研究［24，25］報(bào)道了非ICS 相關(guān)不良反應(yīng)，共178 例患者，采用固定效應(yīng)模型（I2＝25），結(jié)果提示試驗(yàn)組與對照組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR＝0.60，95%CI0.19，1.91，P＝0.39），見圖7。

圖7 納入研究不良反應(yīng)的分析結(jié)果Fig 7 Meta-analysis of adverse reactions

2.3 發(fā)表偏倚

針對臨床有效率這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖及Egger’s 圖，如圖8 所示，漏斗圖中各研究點(diǎn)左右分布不對稱，Egger’s 檢驗(yàn)P＜0.05，提示存在顯著的發(fā)表偏倚。

圖8 漏斗圖和Egger's 圖Fig 8 Funnel plots and Egger's chart

3 討論

3.1 研究發(fā)現(xiàn)與臨床啟示

支氣管哮喘是全世界最常見的慢性疾病之一，發(fā)作時(shí)若不及時(shí)救治易危及生命，ICS 的運(yùn)用使得治療現(xiàn)狀得到極大改觀，但近些年，激素的不良反應(yīng)以及在激素抵抗性哮喘人群中療效不佳所致的低依從性逐漸成為了哮喘管理的另一大難題［8］。因此，改良現(xiàn)有治療手段成了哮喘治療的迫切訴求。

中醫(yī)對哮喘的認(rèn)識源遠(yuǎn)流長，追溯到秦漢時(shí)期，《皇帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于“喘鳴”、“夠貽”之類的記載，幾千年來的診療積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，哮喘的基本病理因素在于“伏痰”，感邪引觸，痰氣搏結(jié)，則阻塞氣道產(chǎn)生痰鳴氣喘聲。而痰的產(chǎn)生與肺脾兩臟密切相關(guān)，脾主運(yùn)化水飲，上輸于肺，肺氣宣降主行水，肺脾氣虛則津液停而為飲，飲凝成痰，藏伏于肺，成為發(fā)病的夙根，因此，哮喘乃本虛標(biāo)實(shí)之病，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)為的哮喘免疫失調(diào)的發(fā)病機(jī)理是辯證統(tǒng)一的。

黃芪擅補(bǔ)肺脾之氣，被歷代醫(yī)家譽(yù)為“補(bǔ)氣之圣藥”，藥理研究表明［30］，其活性成分具有調(diào)節(jié)Th1/Th2、Treg/Th17 免疫平衡、抗炎以及抑制氣道重塑等作用。本研究對納入的17 個(gè)RCTs 進(jìn)行合并分析，以評價(jià)黃芪注射液增效減毒的作用。哮喘發(fā)作時(shí)呈阻塞性通氣功能障礙，以FEV1 的下降最為顯著，故患者常出現(xiàn)胸悶氣喘等不適，黃芪入肺經(jīng)，善治肺氣虛弱所致氣短喘促，Meta 分析也提示，聯(lián)用黃芪注射液，患者的肺功能改善更為明顯，可快速緩解癥狀，故臨床治愈率（納入研究皆以FEV1 改善率作為療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）也顯著提高。在典型哮喘的發(fā)病機(jī)制中，Th1/Th2 失衡導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是公認(rèn)的重要環(huán)節(jié)［31］，其中，Th2 的異常增高尤為重要［32］，其分泌的IL-4、IL-6 等細(xì)胞因子可直接參與氣道炎癥的形成（2 型炎癥反應(yīng)）。 在梅玉霞等人［13，20，23，25，26］的研究中，所有患者都接受了抗炎治療，試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上加用了黃芪注射液，療程結(jié)束后比較兩組患者間炎癥指標(biāo)的差異，結(jié)果合并分析表明，試驗(yàn)組患者的血清IL-4、IL-6 水平下降更顯著，黃芪注射液可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡來提高ICS 的抗炎效果。近幾年，激素抵抗性哮喘成為了臨床熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題，與典型哮喘不同的是，Th17 介導(dǎo)的非2 型炎癥是其重要發(fā)病機(jī)制，并且是病情進(jìn)展為重癥哮喘的危險(xiǎn)因素［33］，雖有文獻(xiàn)報(bào)道了支氣管熱整形術(shù)［34，35］及CXCR2 拮抗劑［36］等治療手段，但療效尚不確切，此外，在接受治療的患者中，非依從性普遍存在［37］，因此，尋求新的治療思路刻不容緩。Th17 細(xì)胞主要分泌IL-17 因子，李蓉等研究［13，20，24］薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)黃芪注射液治療后的患者，血IL-17 水平低于對照組，差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明黃芪注射液是Th17 高型哮喘的潛在治療措施，鑒于相關(guān)文獻(xiàn)過少，有夸大陽性結(jié)果的可能，故尚需更多臨床試驗(yàn)及基礎(chǔ)研究來證實(shí)。

對于哮喘患者，激素就像是一把雙刃劍——強(qiáng)效抗炎的同時(shí)又會抑制自身免疫，據(jù)統(tǒng)計(jì)［38］，局部的口腔真菌感染、氣管痙攣性咳嗽、聲音嘶啞以及全身性的骨代謝異常和下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制是使用ICS 后最常出現(xiàn)的副作用。本次Meta 分析中，有7 篇研究［11，12，15，17，22，24，25］記錄了不良反應(yīng)事件，且在基礎(chǔ)治療中都使用了糖皮質(zhì)激素，其中5 篇研究［11，12，15，17，22］報(bào)道的口腔局部不良反應(yīng)與ICS 相關(guān)，合并效應(yīng)量之后，組間差異顯著，2 篇研究［24，25］報(bào)道的皮疹及胃腸道反應(yīng)與ICS 無關(guān)，合并分析后組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明黃芪注射液與ICS聯(lián)用可以減輕其副作用，且具有一定安全性。關(guān)于黃芪能否改善激素的全身性不良反應(yīng)，雖然納入研究中未得到體現(xiàn)，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過PI3K/AKT 通道發(fā)揮對成骨細(xì)胞的抗凋亡作用［39］，而黃芪多糖可能通過影響骨形成蛋白BMP-2 的表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化［40］；此外，黃芪可以增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)軸的功能，上調(diào)血清皮質(zhì)醇的水平，改善下丘腦-垂體-腎上腺軸的受抑狀態(tài)［41-42］，然而，這些從動物模型上得出的結(jié)論仍需臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

3.2 不足與展望

本研究仍然存在以下局限性：（1）納入文獻(xiàn)均未報(bào)告盲法及分配隱藏的情況，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；（2）在FEV1 指標(biāo)方面，各研究間存在較大異質(zhì)性，雖然進(jìn)行了敏感性分析及亞組分析，但結(jié)果并不令人滿意，或許是患者病情、西醫(yī)基礎(chǔ)治療及療程的差異等多因素共同作用導(dǎo)致了異質(zhì)性，故單因素的分析無法作出合理解釋；（3）療程及對照組治療措施不一致，納入文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚，均可能導(dǎo)致I 類錯(cuò)誤。

3.3 結(jié)論

總之，患者低依從性仍是今后哮喘管理將面臨的新挑戰(zhàn)，黃芪注射液可彌補(bǔ)ICS 治療哮喘的不足，并為將來激素抵抗性哮喘的治療提供了一定思路，但結(jié)論需更多臨床RCTs 驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)度說明

柏樂，第一作者，負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)收集及論文初稿撰寫；周賢梅，通訊作者，本研究總負(fù)責(zé)人；章莉，第二作者，參與數(shù)據(jù)提取與分析；徐泳，第三作者，文章撰寫指導(dǎo)及潤色。