彭曉

摘要：為降低小容量注射劑共線生產(chǎn)的風險，本文從小容量注射劑的產(chǎn)品特性、工藝流程和共用廠房設施、設備及工器具等方面使用潛在失效模式與影響分析（FMEA）工具來分析共線生產(chǎn)時可能存在的風險。想要更好地降低多品種小容量注射劑共線生產(chǎn)中的污染及交叉污染風險，不僅需要依靠嚴格的清潔驗證，還需要優(yōu)化設計以及加強日常監(jiān)控。

關鍵詞：小容量注射劑;共線生產(chǎn);風險分析;風險控制

【中圖分類號】G644.5???????????? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2022）1--01

藥品生產(chǎn)企業(yè)為了節(jié)約生產(chǎn)資源、集中優(yōu)化管理，會采用多品種共線的方式來生產(chǎn)藥品。多品種共線生產(chǎn)，雖然可以為企業(yè)降低成本，但同時也帶來了藥品發(fā)生混淆和交叉污染的質(zhì)量風險。我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》（2010 年修訂）第46條第（一）款指出，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應的評估報告。從GMP法規(guī)規(guī)定來看，如果可以做好全面的評估和有效的控制，不同產(chǎn)品的階段性共線生產(chǎn)是可被接受的。

1 小容量注射劑共線生產(chǎn)概述

注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)大多數(shù)采用階段性生產(chǎn)方式，即在相同的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時間內(nèi)集中生產(chǎn)某注射劑，再徹底清潔共用廠房設施、共用設備和工器具等，清潔然后更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。

2 小容量注射劑共線生產(chǎn)的質(zhì)量風險管理

質(zhì)量風險管理，是指在藥品的整個生命周期中對產(chǎn)品質(zhì)量進行風險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程?；煜徒徊嫖廴臼嵌嗥贩N共線生產(chǎn)中主要存在兩大風險因素。其中交叉污染風險是否發(fā)生主要取決于設備中是否存在較難清潔部位，導致清潔不到位。小容量注射劑共線生產(chǎn)最大的風險因素是最可能是通過接觸產(chǎn)生的交叉污染，所以共用設施、設備、工器具及工作服的清潔尤為重要。

2.1 風險識別及風險分析

首先應成立風險管理小組，由質(zhì)量負責人或其指定的人擔任組長，成員應至少包含質(zhì)量部、工程部、生產(chǎn)部、相應生產(chǎn)車間等具有豐富經(jīng)驗的員工。風險識別是質(zhì)量風險管理的基礎，風險管理小組應基于小容量注射劑共線生產(chǎn)的問題系統(tǒng)地利用生產(chǎn)工藝分析、現(xiàn)場操作調(diào)查、以往累積經(jīng)驗等方法，來辨識所存在的風險及其產(chǎn)生因素。本文主要依據(jù)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝和共用廠房、設施、設備及工器具引發(fā)的混淆、交叉污染識別分析小容量注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風險因素。

2.1.1 共線產(chǎn)品特性的風險分析

共線生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品應有相似或相近的產(chǎn)品特性，應對具體的產(chǎn)品特性進行分析，包括毒性、致敏性、活性、溶解度、性狀和配伍禁忌或相互反應等，以確定多品種共線生產(chǎn)的可行性。

2.1.2 共線產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的風險分析

最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)流程包括：安瓿的清洗滅菌干燥、物料的稱量、產(chǎn)品的配制、灌封、滅菌、燈檢和包裝。其中，關鍵生產(chǎn)工藝為產(chǎn)品的配制、灌封、滅菌三個工序。我們應分別從人員、設備、物料、方法、環(huán)境、檢測6大方面來考慮每個工序的風險情況，是否會有受共線生產(chǎn)的另一產(chǎn)品影響的風險。

2.1.3 共用廠房、設施、設備及工器具的風險分析

2.1.3.1 共用廠房

小容量注射劑生產(chǎn)車間設有獨立的生產(chǎn)操作間。由于不同品種產(chǎn)品的原輔料不同，如果上一品種的某個工序生產(chǎn)結束后，由于清場不徹底，上一品種物料遺留在操作間內(nèi)，就有發(fā)生混淆及交叉污染風險的可能。如果上一品種的包裝材料遺留在外包房間里，會有可能發(fā)生包裝錯誤的情況，有混淆的風險。

2.1.3.2 共用設施

在潔凈廠房內(nèi)，空調(diào)凈化系統(tǒng)可以使?jié)崈羰覂?nèi)的溫度、濕度、潔凈級別及壓差達到所需狀態(tài)。在共線生產(chǎn)中，如果空調(diào)凈化系統(tǒng)的高效過濾功能失效或壓差控制不當，極易引起污染和交叉污染，應重點對送風、回排風系統(tǒng)及布局進行風險分析，確?？照{(diào)凈化系統(tǒng)運作正常。

2.1.3.3 共用設備及工器具

在最終滅菌小容量注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工序中，洗瓶、配制、灌封、滅菌等環(huán)節(jié)的設備為生產(chǎn)共用。除了部分設備共用，部分工序操作中所涉及的一些工器具也會共用，如物料桶、投料漏斗等。如果這些設備和工器具在上一品種產(chǎn)品生產(chǎn)結束后未按規(guī)定清潔或清潔不徹底，導致上一批產(chǎn)品物料殘留，會對下一品種產(chǎn)生污染風險。

2.2 風險評價

失效模式與影響分析（ FMEA） 法是一種前瞻性的可靠性分析和安全性評估方法，是一項用于確定、識別、預防或消除產(chǎn)品在系統(tǒng)設計、生產(chǎn)過程中已知的或潛在的失效、問題、錯誤的工程技術。FMEA法認為每一個潛在失效模式的風險程度可以從風險的嚴重性（S）、可能性（O）、可檢測性（D）三方面進行評價賦值，風險程度的大小用風險系數(shù)（risk priority number，RPN）來表示，計算方法為∶RPN=S×O×D。此法也是ICHQ9推薦的風險評估工具之一。

2.3 風險控制

對于風險等級為中高的風險點，需制定必要的風險控制措施來降低風險發(fā)生的可能性，并在控制措施實施后重新進行風險評估，確保風險降低到可接受范圍內(nèi)。另外應將采取的風險控制措施納入文件中，落實風險控制措施。

應對風險較高的工序中共用的關鍵設備，尤其是直接接觸物料的設備做好清潔驗證。對于某些對產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響的工器具及設備零部件來講，更好的解決辦法是專用。如配置所用的物料桶、投料漏斗，過濾所用的濾芯，灌裝所用的灌針、分液管等都應在更換生產(chǎn)品種時一并更換掉。

2.4 風險回顧

完成風險評估后，應定期回顧風險管理過程，回顧頻率依據(jù)不同的風險水平而定，定期分析產(chǎn)品各項指標控制情況，建立降低風險的改進計劃。

3 結語

多品種小容量注射劑共線生產(chǎn)的風險評估應根據(jù)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝和共用廠房設施、設備及工器具幾方面進行識別分析，并采取有效措施從而最大程度地降低小容量注射劑共線生產(chǎn)時產(chǎn)生混淆和交叉污染的風險，使產(chǎn)品的質(zhì)量得到保證。

參考文獻：

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.衛(wèi)生部令第79號 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范【S】.北京：衛(wèi)生部，2011.

[2]田文淼，梁毅.小容量注射劑共線生產(chǎn)的質(zhì)量風險控制研究【J】.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2020，51（6）：789-794

[3]梁毅，丁恩偉.CCA 法與FMEA 法在制藥純化水分配系統(tǒng)風險評估中的應用【J】.中國藥房，2015，26（10）：1306-1308