周 箭，黃賢華，張 進(jìn)，盧小路，李 健

(1.贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江西 贛州 341000；2.南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330031)

PARP14是聚(ADP-核糖)聚合酶的超家族中的一員，也被稱為ARTD8、BAL2、pART8和COAST6，是一種細(xì)胞內(nèi)單核(ADP-核糖)轉(zhuǎn)移酶。PAPRs可將帶負(fù)電荷的ADP-核糖從供體NAD+分子轉(zhuǎn)移到它們的靶蛋白上，超家族成員中高度保守的催化結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)完成這個(gè)過程。為了穩(wěn)定配體與受體間的結(jié)合、加強(qiáng)與家族其他成員的相互協(xié)調(diào)能力，PARPs在其催化位點(diǎn)含有1個(gè)供體環(huán)和1個(gè)受體環(huán)[1]。PARPs通過靶標(biāo)蛋白的聚(ADP-核糖基)化(PARylation)，調(diào)控了廣泛的體內(nèi)生理過程，例如轉(zhuǎn)錄調(diào)控、應(yīng)激反應(yīng)、DNA修復(fù)、RNA剪切、線粒體功能、細(xì)胞分裂和核小體的形成等[2]。在目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的18個(gè)PARP超家族成員中，其家族成員之間的氨基酸序列同源性較低，它們的N-末端在結(jié)構(gòu)域和功能上有明顯的不同之處，包括調(diào)控模體、鋅指結(jié)構(gòu)和泛素化結(jié)合模體[3]，它們?cè)诓煌膊≈邪l(fā)揮功能的方式和作用位點(diǎn)都不盡相同，因此對(duì)每個(gè)家族成員的研究都具有重要的意義。近年來科學(xué)家們對(duì)PARP14在疾病中的發(fā)揮作用的研究越發(fā)深入，PARP141在眾多疾病中過表達(dá)使其成為一個(gè)極具潛力的藥物靶點(diǎn)。此外，基于合成致死性理論及其在同源重組DNA修復(fù)中的獨(dú)特作用，PARP14的抑制劑也可能成為一種潛在的DNA修復(fù)酶的增敏劑[3]。

1 PARP14的結(jié)構(gòu)

PARP14是聚(ADP-核糖)聚合酶的超家族中分子量最大的成員，它含有1 801個(gè)氨基酸。PARP14由3個(gè)宏結(jié)構(gòu)域(宏1、宏2和宏3)、1個(gè)WWE結(jié)構(gòu)域和1個(gè)ARTD(或催化域)(如Fig 1，F(xiàn)ig 2)組成，還含有兩個(gè)RNA識(shí)別模體(RRM)[4]。PARP14的宏結(jié)構(gòu)域是ADP-核糖結(jié)合的部位，由7個(gè)β-折疊支撐，每邊有2個(gè)或3個(gè)α-螺旋。催化域包含NAD+結(jié)合口袋，或稱催化位點(diǎn)，它由“基”、“壁”和“蓋”組成(如Fig 2F)?；坑搔?折疊形成，并采用loop連接α-螺旋，壁由4個(gè)β-折疊和4個(gè)α-螺旋形成，蓋子由α-螺旋和β-折疊之間的環(huán)形成(稱為D-loop，氨基酸序列：1622-1626)。催化結(jié)構(gòu)域中的結(jié)合殘基包括：氫鍵結(jié)合殘基Asp1604，芳香族殘基Tyr1633和Tyr1646以及其他殘基，如His1601、Gly1602、Thr1603、Ser1607、Ser1641和Thr1645。Tyr1620是催化中心外關(guān)鍵的芳香族殘基。催化結(jié)構(gòu)域內(nèi)還有1個(gè)腺苷結(jié)合亞位點(diǎn)，關(guān)鍵腺苷亞位點(diǎn)的結(jié)合殘基包括：氫鍵結(jié)合殘基Ser1722，芳香族殘基Tyr1727和Tyr1714以及其他殘基，如Gly1683等。宏結(jié)構(gòu)域1與ADP-核糖親和力比較低，而宏結(jié)構(gòu)域2和宏結(jié)構(gòu)域3與ADP-核糖親和力高，WWE結(jié)構(gòu)域包含保守的色氨酸Trp和谷氨酸Glu殘基，能夠與ADP-核糖衍生物結(jié)合并穩(wěn)定PARP14的結(jié)構(gòu)[4]。

2 PARP14的生物學(xué)功能

PARP14主要分布在細(xì)胞核內(nèi)，利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作為底物，將1個(gè)NAD+分子切割成1個(gè)ADP-核糖和煙酰胺，然后將單個(gè)ADP-核糖轉(zhuǎn)移到目標(biāo)蛋白上完成對(duì)靶蛋白進(jìn)行單ADP-核糖基化修飾，參與多種細(xì)胞反應(yīng)和信號(hào)通路。PARP14作為一個(gè)控制基因轉(zhuǎn)錄的分子開關(guān)，從STAT6介導(dǎo)的IL-4依賴的基因轉(zhuǎn)錄激活開始，近年來，科學(xué)家們只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)機(jī)制來說明PARP14在細(xì)胞信號(hào)通路中的關(guān)鍵作用(Fig 3)：首先，PARP14與STAT6形成復(fù)合物，促進(jìn)IL-4依賴的基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄，PARP14可以通過與STAT6的結(jié)合增強(qiáng)IL-4誘導(dǎo)的基因表達(dá)。在沒有IL-4的情況下，PARP14最初結(jié)合組蛋白去乙酰化酶2和3(HDAC2和HDAC3)，以及IL-4應(yīng)答啟動(dòng)子，以保持基因沉默。IL-4刺激后，STAT6被激活與靶基因結(jié)合，從而誘導(dǎo)PARP14的催化激活?；钴S的PARP14在HDAC2、HDAC3和自身上完成單ADP-核糖基化，這使得PARP14和HDACs可以從對(duì)IL-4敏感的啟動(dòng)子中分離，然后與核受體共激活子1和3(NCoA1和NCoA3)和p300來結(jié)合形成復(fù)合物。接下來，組蛋白被乙酰化，這將啟動(dòng)一個(gè)特定的下游基因轉(zhuǎn)錄[3]，在這個(gè)過程中信號(hào)傳感器(signal transducer)和轉(zhuǎn)錄激活因子6(activator of transcription 6，STAT6)在IL-4依賴的基因激活調(diào)控中起著關(guān)鍵的作用。PARP14最早是作為信號(hào)傳遞的轉(zhuǎn)錄輔因子及STAT6轉(zhuǎn)錄激活因子而被發(fā)現(xiàn)，PARP14可以激活酪氨酸激酶(JAK)介導(dǎo)的酪氨酸磷酸化(JAK/STAT)通路，最終激活STAT6[5-6]。PARP14作為轉(zhuǎn)錄共激活因子在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮功能，并為STAT6提供進(jìn)入T-細(xì)胞的途徑，使得STAT6能夠與特異性轉(zhuǎn)錄因子(GATA3)啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，在PARP14缺失的情況下，STAT6介導(dǎo)的信號(hào)通路明顯受損[7]。PARP14還可介導(dǎo)JNK2信號(hào)通路和自分泌移動(dòng)因子[(autocrine motility factor，AMF)又稱葡萄糖異構(gòu)酶(PGI)]形成復(fù)合物促使Th2免疫應(yīng)答的過度激活，使得細(xì)胞進(jìn)入?yún)捬鯛顟B(tài)，影響細(xì)胞代謝，激活細(xì)胞存活途徑[8]，由此可見，PARP14在Th2細(xì)胞的分化中起著至關(guān)重要的作用。不僅如此，研究表明PARP14還促進(jìn)了多個(gè)B細(xì)胞內(nèi)與糖酵解和線粒體活性的相關(guān)基因的表達(dá)，PARP14是B細(xì)胞代謝適應(yīng)、成熟和存活的關(guān)鍵蛋白[5]。PARP14對(duì)細(xì)胞內(nèi)的代謝和生存基因的調(diào)控能促進(jìn)Th2細(xì)胞內(nèi)主要細(xì)胞因子IL-4、IL-13和IL-10的釋放，進(jìn)而促進(jìn)了體液免疫應(yīng)答[8]。IL-4對(duì)T細(xì)胞的內(nèi)源性作用主要是通過激活JAK/STAT通路和增加自身的表達(dá)，有利于T細(xì)胞定向分化成Th2細(xì)胞[9]。IL-10和IL-13也可以激活有絲分裂原激活蛋白ERK1和ERK2的基因，PARP14促進(jìn)IL-10和IL-13的釋放間接促進(jìn)細(xì)胞存活、分化和代謝[10]。

Fig 1 Schematic diagram of PARP14 domain architecture

Fig 2 Crystal structure of PARP14 domain parsed

Fig 3 Molecular mechanism of PARP14 regulating gene transcription

3 PARP14的過表達(dá)介導(dǎo)癌癥的發(fā)生

PARP14在肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)、胰腺癌(pancreatic carcinoma，PC)、人纖維肉瘤組織中高表達(dá)，其通過PARP14-JNK1-PKM2通路參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化等生物功能[11]。PARP14-JNK1-PKM2通路可通過Warburg效應(yīng)(腫瘤細(xì)胞消耗的葡萄糖遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于正常細(xì)胞，即使在氧氣充足時(shí)，腫瘤細(xì)胞中葡萄糖不徹底氧化而是被分解生成乳酸)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的代謝與凋亡等細(xì)胞生命活動(dòng)[12-13]。腫瘤細(xì)胞中PARP14影響Warburg效應(yīng)這一代謝特征已經(jīng)成為腫瘤診治新的依據(jù)和突破點(diǎn)。

PARP14的過表達(dá)是腫瘤產(chǎn)生的主要原因，PARP14介導(dǎo)的信號(hào)通路的過度激活最終導(dǎo)致原癌基因c-Myc的表達(dá)失控[5]，確切的說PARP14與腫瘤細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié)之間存在某種必要聯(lián)系，不難發(fā)現(xiàn)PARP家族的各個(gè)成員與細(xì)胞的聯(lián)系都有不同之處，比如PARP5是通過介導(dǎo)Wnt信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞的聯(lián)系起來的[14]。PARP14可以誘導(dǎo)丙酮酸激酶的亞基上的氨基酸殘基Thr365的磷酸化導(dǎo)致PKM2的激活，然后通過PAPR14-JNK1-PKM2通路抑制促凋亡激酶(JNK1)依賴的丙酮酸激酶M2(PKM2)的激活和磷酸化來刺激癌細(xì)胞的增殖、生存、化療敏感性和Warburg效應(yīng)[15]。PARP14還有調(diào)節(jié)磷酸葡萄糖異構(gòu)酶功能，即將磷酸葡萄糖異構(gòu)為磷酸果糖，在糖酵解和有氧氧化過程中起著重要的作用。在肝癌患者的癌細(xì)胞中，明顯觀察到PARP14的過表達(dá)，與正常健康細(xì)胞相比，肝癌細(xì)胞中PARP14的表達(dá)水平升高數(shù)倍[11]。當(dāng)PARP14蛋白的活性被抑制時(shí)，癌細(xì)胞的生長速度明顯減慢，而正常細(xì)胞的生長速度沒有受到影響[9]，這說明高選擇性的PARP14抑制劑靶向作用于癌細(xì)胞而不是正常細(xì)胞，而且抑制PARP14的活性可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)抗肝癌藥物的敏感性[4]，這種定向殺死癌癥細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞的治療方法是最理想的治療癌癥的方法。

PARP14在骨髓瘤漿細(xì)胞中高表達(dá)，并且與骨髓瘤細(xì)胞生存所必需的JNK密切相關(guān)，PARP14的促生存功能依賴于JNK1介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路的抑制，JNK1是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[15]。PARP14通過與JNK1結(jié)合從而抑制JNK1的功能促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的存活[16]，JNK2可以通過影響PARP14的表達(dá)來抑制JNK1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[17]。PARP14在骨髓瘤細(xì)胞中的過表達(dá)不僅有利于骨髓瘤細(xì)胞的增殖，還幫助腫瘤細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡。不僅如此，實(shí)驗(yàn)表明抑制PARP14還可增強(qiáng)MM細(xì)胞對(duì)抗骨髓瘤藥物的敏感性[17]。同樣，PARP14在人類原發(fā)性胰腺癌細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的情況，體外和體內(nèi)的功能性缺失實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲除PARP14可導(dǎo)致PC細(xì)胞的凋亡增強(qiáng)、增殖抑制和對(duì)吉西他濱的化學(xué)敏感性增強(qiáng)，其分子機(jī)制可能是PARP14通過激活NF-κB信號(hào)通路來刺激PC進(jìn)程[18]。

癌細(xì)胞內(nèi)PARP14的過表達(dá)可以使癌細(xì)胞增強(qiáng)對(duì)葡萄糖的利用，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞死亡的自然過程。研究表明，敲低PARP14可以導(dǎo)致癌細(xì)胞因饑餓而死亡。對(duì)癌癥存活和死亡患者的腫瘤組織進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)死亡的癌癥患者的PARP14蛋白的表達(dá)量明顯高于生存者[19]，我們可以通過觀察腫瘤組織中的PARP14表達(dá)水平而預(yù)測(cè)患者的疾病惡性程度和生存情況。抑制PARP14的表達(dá)將會(huì)是未來一種非常有希望的癌癥治療方法，該方法不像傳統(tǒng)的化療和放療會(huì)對(duì)健康組織有傷害，PARP14抑制劑只針對(duì)癌細(xì)胞[20]，這顯示了PARP14抑制劑在抗癌治療上的前景。綜合來說，PARP14在腫瘤細(xì)胞中的作用為腫瘤細(xì)胞的治療提供了一個(gè)很有效的治療方向，PARP14將會(huì)成為一個(gè)非常有潛力的抗腫瘤靶點(diǎn)。

4 PARP14作為潛在的抗炎和抗病毒的靶點(diǎn)

PARP14可以促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，從而影響炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等生理狀態(tài)，許多炎癥性疾病例如嗜酸性食管炎、過敏性皮炎、哮喘相關(guān)的氣道高反應(yīng)性表型和食物過敏等，均表現(xiàn)出STAT6的過度激活和Th2細(xì)胞因子的升高[4]，而PARP14能夠促進(jìn)STAT6的激活。研究表明，轉(zhuǎn)基因小鼠的模型中抑制PAPR14可以減輕肺局部炎癥反應(yīng)，恢復(fù)肺功能[21]。PARP14與嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子-3(CCL26)的表達(dá)呈正相關(guān)，激活PARP14時(shí)嗜酸性食管炎中觀察到嗜酸性粒細(xì)胞浸潤增加，抑制PARP14可以降低CCL26的表達(dá)[22]。PARP14在STAT6介導(dǎo)的Th2激活和Th2細(xì)胞因子釋放中起著關(guān)鍵作用。而在其他疾病如急性動(dòng)脈病變和慢性動(dòng)脈粥樣硬化中也可以觀察到類似的結(jié)果，研究表明PARP14缺失促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的激活和病變的發(fā)展，在造血系中的PARP14對(duì)動(dòng)脈疾病具有保護(hù)作用[23]。該發(fā)現(xiàn)為PARP14參與的巨噬細(xì)胞激活的新機(jī)制提供了見解。

研究表明，PARP14可能在對(duì)抗SARS-CoV-2病毒中發(fā)揮著激活免疫系統(tǒng)的功能，很多病毒中都具有ADP-核糖基水解酶活性的宏結(jié)構(gòu)域，包括SARS-CoV-2冠狀病毒[24]。研究發(fā)現(xiàn)用選擇性PARP14的催化結(jié)構(gòu)域抑制劑治療原熱帶冠狀病毒，觀察到整體干擾素總量的下降，這表明PARP14的抗病毒活性取決于其催化結(jié)構(gòu)域。最新研究表明，可用IFN-1作為病毒感染的候選治療，而PARP14對(duì)IFN-1的產(chǎn)生作用顯示了其在對(duì)抗SARS-CoV-2的免疫應(yīng)答中的重要性[25]，PARP14可能會(huì)成為對(duì)抗SARS-CoV-2的重要靶點(diǎn)。

5 PARP14抑制劑與降解劑

近幾年人們對(duì)PARP14的結(jié)構(gòu)和功能不斷進(jìn)行深入探索，并對(duì)PARP14的抑制劑展開了大量的研究。已知的大部分的PARP抑制劑都是煙酰胺類似物，作為競爭性抑制劑結(jié)合在催化結(jié)構(gòu)域的NAD+結(jié)合口袋中[37]。研究表明包括PARP14在內(nèi)的PARPs蛋白有很好的非選擇性抑制效果，并且發(fā)現(xiàn)它們與Tyr1633、Tyr1624、Tyr1640和Tyr1646殘基以及Ser1641和Gly1602的殘基之間存在的氫鍵作用力和疏水相互作用，從而降低其生物活性[26]。目前，在PDB中公布了57個(gè)PARP14不同結(jié)構(gòu)域與小分子抑制劑的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)(Tab 1)，結(jié)構(gòu)域包括Macro domain 1、Macro domain 2、Macro domain 3和Catalytic domain，部分配體和結(jié)構(gòu)域結(jié)合的復(fù)合物晶型中觀察到不僅一個(gè)分子，還有甘油、二甲基亞砜和氯離子[3]。但是目前這些小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)并沒有很好的用于成藥設(shè)計(jì)，主要目的是為了解析PARP14的晶型結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)出新的合成思路。研發(fā)出更有效的靶向PARP14小分子抑制劑是目前非常熱門的方向，比如GeA-69、RBN012759、咔唑108、H10(Fig 4)等一些小分子化合物在抑制劑的發(fā)展過程中占有重要地位。實(shí)驗(yàn)研究表明，RBN012759是一種有效的、選擇性的PARP14抑制劑，對(duì)人類和小鼠的IC50值分別為IC50<3 nmol·L-1和IC50<5 nmol·L-1，比對(duì)mono-PARPs的選擇性高300倍，比對(duì)poly-PARPs的選擇性高1 000倍，并且臨床試驗(yàn)表明RBN012759可以降低腫瘤前巨噬細(xì)胞的功能并引起腫瘤外植體的炎癥反應(yīng)[27]。GeA-69是一種選擇性的、高細(xì)胞滲透性的PARP14變構(gòu)抑制劑，靶向作用于宏結(jié)構(gòu)域2(MD2)，Kd值為2。1 μ mol·L-1，表現(xiàn)出對(duì)PARP14宏結(jié)構(gòu)域2的亞微摩爾抑制作用。咔唑108是以GeA-69為先導(dǎo)化合物擴(kuò)展出甲磺酰胺基序，表現(xiàn)出較GeA-69對(duì)PARP14宏域2更優(yōu)的亞微摩爾抑制[28]。H10是針對(duì)PARP14的選擇性抑制劑(IC50=490 nmol·L-1)，其對(duì)PARP14的選擇性是PARP1的24倍[29]。在抑制劑中，選擇性的PARP14抑制劑通常有良好的水溶性，這是一個(gè)非常有利于抑制劑研發(fā)的突破口。此外，PARP14的宏結(jié)構(gòu)域2和3已被證明對(duì)ADP-核糖結(jié)合力具有明顯的選擇性，表明這些結(jié)構(gòu)域可能是選擇性抑制的潛在結(jié)合位點(diǎn)?；谝陨闲畔ⅲ芯咳藛T可以設(shè)計(jì)骨架新穎、高選擇性的小分子抑制劑，靶向PARP14的催化結(jié)構(gòu)域或宏結(jié)構(gòu)域，以抑制其功能。此外，研究發(fā)現(xiàn)一些小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)修飾后不僅能夠抑制PARP14的功能，并且能夠促進(jìn)PARP14泛素化反應(yīng)使得其被降解，例如小分子RBN012811，是以高選擇性的小分子抑制劑RBN012042(PDB ID:7L9Y)為母核，并用連接體與沙利度胺連接的小分子(Fig 5)，RBN012811保留了RBN012042對(duì)PARP14的高選擇性，其選擇性大約是其他PARP的200倍，這直接影響著RBN012811在人體內(nèi)的作用靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)表明RBN012811對(duì)其他的PARP幾乎沒有降解作用[30]。像RBN012811這種對(duì)PARP14即有較強(qiáng)的抑制作用(IC50=10 nmol·L-1)并且能夠誘導(dǎo)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解掉PARP14的小分子被稱為雙功能的降解劑，雙功能降解劑的發(fā)現(xiàn)使得對(duì)PARP14抑制劑的探索的這項(xiàng)研究達(dá)到了一個(gè)更高的層次[30]。

（1）全面做好前期性的水利施工預(yù)備。從前期開展的各項(xiàng)施工預(yù)備角度來講，關(guān)鍵在于籌備當(dāng)前水利施工必需的各類物資、人力資源以及施工資金等，確保做好妥善的前期施工預(yù)備。與此同時(shí)，技術(shù)人員有必要給出相應(yīng)的水利設(shè)計(jì)圖紙，并且擬定可行性較強(qiáng)的水利施工規(guī)劃。針對(duì)各類必需的施工設(shè)備來講，應(yīng)當(dāng)做好妥善性的設(shè)備養(yǎng)護(hù)以及設(shè)備檢測(cè)。在此前提下，關(guān)于各類建材也要做好綜合性的收管工作以及采購審核工作，確保能夠錄入詳細(xì)性的產(chǎn)品資料與產(chǎn)品信息數(shù)據(jù)。

在唐傳奇中，常常涉及鬼怪神魔，而這些異時(shí)空的生物，在白天往往只是偶然現(xiàn)身于人們的生活，到了夜禁開始之后，街道上空無一人，白晝的花花世界此時(shí)便為這些“神鬼所占據(jù)。

6 展望

目前的研究表明，PARP14將成為多種疾病的治療中極具潛力的藥物靶點(diǎn)，其中癌癥、病毒感染等是目前研究的熱門方向。關(guān)于PARP14抑制劑研究進(jìn)展表明，盡管目前還沒有確鑿的證據(jù)表明高度選擇性的PARP14抑制劑對(duì)治療上述的疾病都有利，但是催化結(jié)構(gòu)域的序列同源性很低，以及宏結(jié)構(gòu)域的親和力不同，使得發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化獲得靶向PARP14具有高選擇性、高親和力的抑制劑成為可能。抑制并降解PARP14在治療上很有吸引力，但仍需要藥理學(xué)改進(jìn)的化合物或與其他療法的組合以發(fā)揮抗癌作用。PARP14抑制劑可能需與其他的調(diào)控細(xì)胞途徑的關(guān)鍵酶抑制劑合用來提高治療效果。因此，與其他PARP選擇性抑制劑聯(lián)用也是未來的重要探索方向，不僅如此，雙功能PARP14降解劑的發(fā)現(xiàn)給我們的研發(fā)提供了一個(gè)新的研究思路。開發(fā)更有效和更具特異性的PARP14降解劑不僅能夠使我們進(jìn)一步深入認(rèn)識(shí)PARP14的功能，更重要的是推動(dòng)腫瘤治療相關(guān)的臨床研究。

Fig 4 Chemical structure of small molecule inhibitors

Fig 5 Design of PARP14 depressant RBN012811

Tab 1 Ligand,crystal structure of PARP14 in PDB